專利名稱：使用夫西地酸鈉制備且加入生物聚合物的醫(yī)用夫西地酸乳膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及初次和二次細菌性皮膚感染和包括燒傷的創(chuàng)傷。特別地，本發(fā)明涉及加入夫西地酸和殼聚糖形式的生物聚合物的乳膏、其制備方法和使用其治療這些感染和創(chuàng)傷的方法。而且，所述乳膏中的夫西地酸使用夫西地酸鈉作為起始活性藥物組分(API)原位產(chǎn)生。
背景技術(shù)：
包括局部和全身的多種治療適用于由革蘭氏陽性生物體如金黃色葡萄球菌 (Sta phylococcus aureus)、鏈球菌(Str印tococcus spp)等引起的初次和二次細菌性皮膚感染。局部和全身細菌性感染治療組合物通常應(yīng)用至少一種活性藥物組分(API)以及基質(zhì)組分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌藥，如夫西地酸等。在當前可用的夫西地酸乳膏中，細粉末形式的夫西地酸用作API的來源。小粒徑通過提供大的比表面積和滲透增加其與皮膚的接觸，且在施用至皮膚時提供平滑感。然而， 小尺寸夫西地酸顆粒的嚴重缺點是其顯示出的巨大表面積在乳膏的制備、處理和加工期間與分子氧接觸并反應(yīng)。這嚴重影響其化學穩(wěn)定性且導致最終乳膏制劑中API (夫西地酸) 的效力迅速降低。因氧化引起的降解是當前夫西地酸乳膏不穩(wěn)定性的主要原因。表1顯示了當分析在7. 7 %和11 %范圍內(nèi)的氧和室溫至450C下暴露3個月時，API樣品(夫西地酸) 中的降解。已知作為原料API的夫西地酸暴露于氧的時間越長，穩(wěn)定制劑中夫西地酸的限制越大。然而，對于一段時間內(nèi)夫西地酸的穩(wěn)定性沒有公開的數(shù)據(jù)。作為夫西地酸的另一種選擇，已知夫西地酸鈉被用于制備用于局部施用的皮膚藥物(dermaceutical medicaments)。然而，它們是軟膏而非乳膏的形式。軟膏相比于乳膏的缺點是公知的，且對于局部施用通常優(yōu)選使用乳膏而非軟膏。夫西地酸作為API的一些方面是已知的·其是不耐熱的·其可用于乳膏制劑·其可通過將夫西地酸鈉溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀來從夫西地酸鈉獲得。然而，夫西地酸沉淀物難以加工為乳膏形式，第一個原因是其粗糙和不均勻的粒徑，第二個原因是從濕餅重新獲得夫西地酸涉及干燥和進一步處理，這使得夫西地酸因暴露于氧而被破壞。夫西地酸乳膏中API的穩(wěn)定性因夫西地酸的不耐熱性質(zhì)而不可靠包含夫西地酸藥物抗氧化的穩(wěn)定化包括在制備和儲存期間遵守大量嚴格的預(yù)防步驟。這些步驟包括·將藥物容器中的氧替換為惰性氣體如氮氣、二氧化碳、氦氣等，·避免使藥物接觸催化氧化的重金屬離子，
·在加工前，將API在其保存限期內(nèi)在低溫下儲存。實踐中，這是指在如API制備以及儲存期間更嚴格的控制(通常在其保存期限內(nèi)將其儲存在2°C至8°C的密封容器中)。因此，需要提供一種制備夫西地酸乳膏的方法，其中特別是在乳膏制備時，夫西地酸將比常規(guī)乳膏中夫西地酸的穩(wěn)定性更高，且在其保存期限內(nèi)以可接受的水平保持其穩(wěn)定性。隨后，讓我們了解皮膚疾病的類型和它們的治療方法。皮膚疾病大體上按它們源自細菌形式或真菌來分類。抗真菌或抗細菌組合物通常用作洗液、乳膏或軟膏。而且，在一些情況中，難以確定是否皮膚病癥是因為細菌因素或真菌。 一種治療皮膚疾病的方法是通過試錯法消滅。抗細菌或抗真菌組合物輪流施用， 監(jiān)測反應(yīng)并改進治療。此方法的主要缺點是在治療期間，每天需要進行多次治療。這很不方便，且對多數(shù)人，特別是欠發(fā)達國家的人也不經(jīng)濟。有很多治療方法可用于治療由細菌或真菌引起的皮膚疾病。通常，這類組合物使用甾族化合物、抗菌藥或抗真菌藥(或這些的固定劑量組合)且關(guān)注這些藥物活性組分。如這類制劑的組合物用于增強它們的物理/化學/生物釋放圖譜。因炎癥和細菌侵襲引起的許多皮膚疾病導致瘙癢和隨后的擦傷，這些原因可進一步導致嚴重和并發(fā)的二次感染。常規(guī)上可用的治療不關(guān)注皮膚治愈或再生；通常這兩個方面留給自然治愈。涉及損害性皮膚病癥(傷口、創(chuàng)傷、感染、炎癥、擦傷等)的術(shù)語“治愈”不僅涉及預(yù)防、控制、消除如細菌或真菌等病因，而且涉及將皮膚恢復為其感染前的狀態(tài)。當前皮膚治療的方法可大體上分為兩個階段a.治愈；和b.將皮膚恢復為疾病前的狀態(tài)。治愈部分包括最大程度消除引起疾病的根源。這可以是通過抗細菌或抗真菌藥的適當治療來消除細菌或真菌引起的感染，或通過甾族化合物治療降低炎癥。雖然正在使用這種治療，但皮膚正在受損的狀況導致易受很嚴重性質(zhì)的二次感染。在擦傷或創(chuàng)傷皮膚的情況中，血液快速凝固很重要，因為其減少二次感染的幾率。通過乳膏、洗液、軟膏給藥的這種治療關(guān)注活性藥物組分的作用。乳膏基質(zhì)或軟膏基質(zhì)僅被視作將API送至病灶處的載體。然而，使皮膚復原為其疾病前的狀態(tài)這方面幾乎完全留給自然進行。因此，現(xiàn)有皮膚治療方法的一個重要缺點是它們因血液凝固和創(chuàng)傷愈合過程慢而具有二次感染的風險。而且，從現(xiàn)有技術(shù)的研究看，現(xiàn)有處方皮膚產(chǎn)品缺少用于皮膚疾病的局部治療的一些方面。這反映在忽略了乳膏基質(zhì)或軟膏基質(zhì)的任何潛在治療優(yōu)點。特別地，可獲得的現(xiàn)有技術(shù)均未提示-局部皮膚制劑可提供超過主要API活性的皮膚治愈或再生，使得主要API的治療結(jié)果增強。-生物活性聚合物(也稱為生物聚合物)的加入是復雜的過程，其中如果在藥物設(shè)計階段未充分考慮正確的生物聚合物或天然相互作用的制劑賦形劑或工藝參數(shù)，并優(yōu)化以增強和補充治療結(jié)果，制劑的穩(wěn)定性會受損。-在單個劑型皮膚藥物乳膏中保持API的功能穩(wěn)定性同時乳膏基質(zhì)中功能性生物活性賦形劑聚合物的加入涉及解決針對乳膏基質(zhì)物理穩(wěn)定性的問題。
一些現(xiàn)有專利著眼于說明以上要點。夫西地酸以乳膏形式使用。PCT申請WO 2009063493公開了局部抗生素和局部留族化合物組合治療與二次細菌感染有關(guān)的炎性皮膚病。特別地，其涉及包含夫西地酸和皮質(zhì)類留醇如糖酸莫米松的局部藥物組合物，以用于治療感染性濕疹如二次感染的皮炎，包括二次感染的接觸性皮炎、牛皮癬、變應(yīng)性接觸性皮炎和皮膚二次細菌感染的特應(yīng)性皮炎。特別地，其要求保護涉及包含夫西地酸和皮質(zhì)類甾醇如糖酸莫米松的組合的局部藥物組合物，以用于在皮炎的情況下，特別是具有受到二次細菌感染風險的特應(yīng)性皮炎患者中預(yù)防感染。此申請要求保護發(fā)明的創(chuàng)造性基于一個結(jié)論，即現(xiàn)有技術(shù)沒有公開包括夫西地酸和皮質(zhì)類留醇，特別是莫米松和鹵貝他索的組合物。WO 2009063493的發(fā)明人顯然意外地發(fā)現(xiàn)了夫西地酸的抗生素作用和皮質(zhì)類留醇如莫米松的抗炎效果在減少金黃色葡萄球菌以及改進患者的皮膚炎性感染癥狀和跡象中均起重要作用。WO 2009063493的發(fā)明人顯然意外地發(fā)現(xiàn)了夫西地酸的抗生素作用和皮質(zhì)類留醇如鹵貝他索的抗炎效果在預(yù)防患非感染性皮膚病患者的二次細菌感染以及治療感染性留族化合物反應(yīng)性皮炎如二次感染的皮炎， 包括二次感染的接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和皮膚二次細菌感染的其它皮質(zhì)類留醇反應(yīng)性皮炎(CRD)中均起重要作用。WO 2009063493中公開的發(fā)明涉及局部抗生素和局部甾族化合物的組合治療，以用于治療與二次細菌感染有關(guān)的炎性皮膚病。特別地，本發(fā)明涉及包含夫西地酸和皮質(zhì)類甾醇如糖酸莫米松的組合的局部藥物組合物，以用于治療感染性濕疹如二次感染的皮炎， 包括二次感染的接觸性皮炎、牛皮癬、變應(yīng)性接觸性皮炎和皮膚二次細菌感染的特應(yīng)性皮炎。特別地，本發(fā)明還涉及包含夫西地酸和皮質(zhì)類留醇如糖酸莫米松的組合的局部藥物組合物，以用于在皮炎的情況下，特別是具有受到二次細菌感染風險的特應(yīng)性皮炎患者中預(yù)防感染。

從以上實施例和其它類似渠道可明顯看出，現(xiàn)有技術(shù)未教導或啟示-乳膏基質(zhì)作為乳膏功能性成分而非僅作為主要API載體的應(yīng)用，-已知的生物聚合物作為功能性賦形劑連同抗菌藥夫西地酸鈉的應(yīng)用，_提供優(yōu)異的治愈效果，如微膜形成、血液凝固、支持表皮生長、微生物靜電固定同時起作用，而非在常規(guī)單一藥物治療中一個在另一個后起作用，-改進乳膏的整體醫(yī)藥性質(zhì)，補充乳膏基質(zhì)中所用的API。因此，需要以乳膏基質(zhì)提供的單次劑量的API局部治療，其中乳膏基質(zhì)提供與主要API提供的治療價值互補的治療價值，且起到超過且高出僅作為載體或遞送裝置的目的。本發(fā)明的目的和優(yōu)點因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種使用包含殼聚糖的功能性乳膏基質(zhì)制備藥用乳膏的方法，所述藥用乳膏包含夫西地酸作為活性API，但所述夫西地酸比使用其它方法制備的夫西地酸在其保存限期內(nèi)具有更高的API穩(wěn)定性，所述功能性乳膏基質(zhì)將提供抗細菌感染的有效治療且有助于皮膚再生。本發(fā)明的另一個目的是提供有效治療創(chuàng)傷包括燒傷的藥用乳膏。本發(fā)明的其它目的是提供用于局部皮膚治療的處方藥劑-可提供超過夫西地酸鈉活性的皮膚治愈或再生，使得主要API的治療結(jié)果增強。
_包含生物活性聚合物(也稱為生物聚合物)，而不損害可能因未選擇正確生物聚合物而受損的制劑的穩(wěn)定性。-在乳膏基質(zhì)中加入功能性生物活性賦形劑聚合物，同時在單個劑型中保持API 的功能穩(wěn)定性。


圖1-包含殼聚糖以及不相容的賦形劑如卡波姆的乳膏的不均勻性質(zhì)，圖2-使用殼聚糖形成膜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，其用于治療細菌性皮膚感染和相關(guān)創(chuàng)傷以及其它皮膚創(chuàng)傷，包括由燒傷引起的那些皮膚創(chuàng)傷。乳膏還通過上皮化過程引起皮膚再生。所述乳膏包括a)殼聚糖形式的生物聚合物，b)活性藥物組分(API)，其是已從夫西地酸鈉原位產(chǎn)生的夫西地酸形式，c)乳膏基質(zhì)，其包含一次和二次乳化劑、蠟質(zhì)材料、共溶劑、酸、防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑和濕潤劑，d) 7jC。將活性組分即殼聚糖和夫西地酸加入到乳膏基質(zhì)，通過使人皮膚接觸上述組合物，以用于在人皮膚上治療具有過敏&瘙癢&創(chuàng)傷的細菌性皮膚感染。本發(fā)明還公開了制備含夫西地酸和殼聚糖的藥用乳膏的方法，所述夫西地酸從作為起始原料的夫西地酸鈉原位形成，其中夫西地酸鈉在使用惰性氣體，優(yōu)選氮氣產(chǎn)生的無氧環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮?。本發(fā)明方法制備的乳膏比含夫西地酸的常規(guī)乳膏具有更高的 API保存期限穩(wěn)定性和更細的API粒徑。本發(fā)明方法制備的乳膏在乳膏基質(zhì)中包含已從夫西地酸鈉原位形成的夫西地酸作為API，所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料以及水，優(yōu)選純凈水。本發(fā)明方法制備的乳膏進一步可選地包含選自包括緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、濕潤劑或它們的任意組合的組中的組分。
具體實施例方式我們之前討論了具有夫西地酸和夫西地酸鈉作為API的局部制劑的已知方面。從目前的知識可以得出-沒有包含使用夫西地酸鈉作為起始API制得的夫西地酸的乳膏。-作為API的夫西地酸鈉的穩(wěn)定性沒有公開的數(shù)據(jù)。-不認為夫西地酸鈉作為API本質(zhì)上比夫西地酸更穩(wěn)定。_包含殼聚糖和已從夫西地酸鈉原位產(chǎn)生的夫西地酸的乳膏不可商購。面對這種情況，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)夫西地酸鈉作為API比夫西地酸更穩(wěn)定，且夫西地酸比夫西地酸鈉分解更快。作為API的夫西地酸鈉的穩(wěn)定性沒有公開的數(shù)據(jù)。申請人對夫西地酸鈉進行實驗以評估其穩(wěn)定性。從表2可見在室溫至45°C范圍內(nèi)，夫西地酸鈉的降解率在2. 45%至6%之間。表1和2也顯示出夫西地酸和夫西地酸鈉作為原始API的穩(wěn)定性之間的比較。研究使用申請人開發(fā)的內(nèi)部HPLC方法進行，申請人相信其是真實的穩(wěn)定性顯示方法，這與英國藥典(BP)中提示的滴定方法相反。這是因為BP方法無法區(qū)分完整API和降解形式。夫西地酸的穩(wěn)定性分析表1 通過穩(wěn)定性顯示HPLC方法和滴定方法進行的3個月時長的夫西地酸(API) 分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于局部治療細菌感染和創(chuàng)傷愈合的醫(yī)用乳膏，所述乳膏包含夫西地酸和生物聚合物，優(yōu)選殼聚糖，其中所述夫西地酸在無氧環(huán)境下使用夫西地酸鈉原位制得，其中所述乳膏包含通過夫西地酸鈉原位轉(zhuǎn)變制得的夫西地酸以及包含在乳膏基質(zhì)中的生物聚合物， 所述乳膏基質(zhì)包含下列物質(zhì)中的至少一種一次和二次乳化劑；蠟質(zhì)材料；共溶劑；酸；和水。2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用乳膏，其中所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料以及水，優(yōu)選純凈水。3.如權(quán)利要求1所述的新型皮膚藥物乳膏，其中-所述夫西地酸以約0. (w/w)至約25% (w/w)，優(yōu)選約0. 5% (w/w)至約5% (w/ )，更優(yōu)選約2. 00% (w/w)的量存在，且其中，用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸鈉的量在約0. 1% (w/w)至約25% (w/w)，優(yōu)選約0.5% (w/w)至約5% (w/w)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約2. 08% (w/w)，且-所述生物聚合物是殼聚糖形式，以約0. 01 % (w/w)至約1 % (w/w)，優(yōu)選約0. 01 % W/ w至約0. 5% w/w，最優(yōu)選約0. 25% w/w的量加入，-所述一次和二次乳化劑選自包括鯨蠟硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盤-80等的組且以約(w/w)至20% (w/w)的量加入；所述蠟質(zhì)材料選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等或它們?nèi)我饨M合的組且以約5% (w/w)至30% (w/w)的量加入；所述共溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400、肉豆蔻酸異丙酯等或它們?nèi)我饨M合的組且以約5% (w/w)至50% (w/w)的量加入；所述酸選自包括HC1、H2S04、HN03、乳酸等或它們?nèi)我饨M合的組且以約0.005% (w/w)至0.5% (w/w)的量加入；所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸等或它們?nèi)我饨M合的組且以約0.05% (w/w) M 0.5% (w/w)的量加入；所述水以 20% (w/w) M 75% (w/w)、優(yōu)選 30% (w/w) M 50% (w/ w)、更優(yōu)選35% (w/w)至45% (w/w)的量加入，優(yōu)選純凈水。4.如權(quán)利要求1和3所述的新型醫(yī)用乳膏，進一步包括緩沖劑，所述緩沖劑選自包括磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉等或它們的任意組合的組中，且以約0.001% (w/w)至1.00% (w/w) 的量加入。5.如權(quán)利要求1、3和4所述的新型醫(yī)用乳膏，進一步包括抗氧化劑，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等或它們的任意組合的組中且以約0.001% (w/w)至(w/w) 的量加入。6.如權(quán)利要求1和3至5所述的新型醫(yī)用乳膏，進一步包括螯合劑，所述螯合劑選自包括EDTA 二鈉鹽等或其任意組合的組中且以約0.05% (w/w)至(w/w)的量加入。 7.如權(quán)利要求1和3至6所述的新型醫(yī)用乳膏，進一步包括濕潤劑，所述濕潤劑選自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或其任意組合的組中且以約5% (w/w)至50% (w/w)的量加入。8.一種制備夫西地酸乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物組分，并在乳膏基質(zhì)中將所述夫西地酸鈉在無氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E。9.如權(quán)利要求8所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物組分，并在乳膏基質(zhì)中將所述夫西地酸鈉在無氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E包括以下步驟a.在水相容器中將20% (w/w)至75% (w/w)、優(yōu)選30% (w/w)至50% (w/w)、更優(yōu)選35% (w/w)至45% (w/w)的純凈水加熱至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐劑，所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且加入量為0. 05% (w/w)至0. 5% (w/ w)、優(yōu)選0.3% (w/w)、更優(yōu)選0.2% (w/w)，更優(yōu)選苯甲酸，c.使用攪拌器以10至50RPM混合此混合物，并保持混合物溫度在70°C至80°C，d.向油相容器中加入蠟質(zhì)材料并將所述蠟加熱至70°C至80°C以熔化，所述蠟質(zhì)材料選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且含量為5% (w/ w)至 20% (w/w)、優(yōu)選 15% (w/w)、更優(yōu)選 12. 5% (w/w)，e.向所述油相容器中加入一次乳化劑和可選地二次乳化劑，并優(yōu)選使用攪拌器以10 至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物溫度在70°C至80°C，所述一次乳化劑優(yōu)選是非離子表面活性劑的形式，含量為1% (w/w)至15% (w/w)，優(yōu)選15% (w/w)，更優(yōu)選12. 5% (w/w)，且選自包括鯨蠟硬脂醇、聚西托醇-1000任一種或它們的組合的組，優(yōu)選鯨蠟硬脂醇，所述二次乳化劑選自包括聚山梨酸酯-80、司盤-80等的組，優(yōu)選聚山梨酸酯-80，且含量為1至5% w/w、更優(yōu)選2% w/w,f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，將水相和油相容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至混合容器，并優(yōu)選使用攪拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，g.優(yōu)選通過循環(huán)來自優(yōu)選8°C至15°C下混合容器套中冷卻塔的冷水，將所述乳液冷卻至 45°C，h.在API容器中，加入共溶劑，使所述API容器的內(nèi)容物經(jīng)歷惰性氣體吹洗，將所述夫西地酸鈉加入到混合物中，并將所述夫西地酸鈉溶解在混合物中，所述共溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丙二醇，且含量為5% (w/ w)至40 % (w/w)，優(yōu)選30 % (w/w)，更優(yōu)選25 % (w/w)，所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，所述夫西地酸鈉的加入量在0. 1% (w/w)至約25% (w/w)之間，優(yōu)選約0.5% (w/w)至約5% (w/w), ^ 優(yōu)選 2. 08% (w/w),i.通過使用酸將步驟h的API容器中混合物的pH調(diào)節(jié)至小于2，所述酸選自如包括 HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合等酸的組，優(yōu)選硝酸，且含量為約0. 005% (w/w) MO. 5% (w/w)、優(yōu)選 0.3% (w/w)、更優(yōu)選 0. 25% (w/w),j.將步驟i的API-容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟g的混合容器，同時以10至50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物， 所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，k.在單獨的容器中，加入酸和純凈水以形成混合物并溶解所述生物聚合物殼聚糖，所述酸選自如包括HCl、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選乳酸，且含量為約0. 005% (w/w)至0. 5% (w/w)、優(yōu)選0. 3% (w/w)、更優(yōu)選0. 1% (w/w)，所述純凈水為約 0. 1% (w/w)至10% (w/w)、優(yōu)選8% (w/w)、更優(yōu)選5% (w/w)，所述生物聚合物殼聚糖的量為約0. 01%至約w/w，優(yōu)選約0. 01% w/w至約0. 5% w/w，最優(yōu)選約0. 25% w/w,1.將步驟k的生物聚合物混合物的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟g的混合容器，同時以10至 50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，m.通過將來自8°C至15°C下冷卻塔的冷水循環(huán)進入混合容器套，將步驟j中的混合容器的內(nèi)容物冷卻至30°C至37°C，η.關(guān)閉攪拌器和均化器，并將步驟m的混合容器的混合物移至存儲容器。10.如權(quán)利要求9所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中將濕潤劑進一步加入到權(quán)利要求9步驟a的所述混合容器中，所述濕潤劑選自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一種或它們?nèi)我饨M合的組中，含量為約5% (w/w)至40% (w/w)、優(yōu)選30% (w/w)、更優(yōu)選25% (w/W) 。11.如權(quán)利要求9和10中任一項所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進一步將螯合劑加入到權(quán)利要求10步驟a中，所述螯合劑選自包括EDTA 二鈉鹽等或其任意組合的組中， 含量為約 0. 01% (w/w)至 1% (w/w)、優(yōu)選 0. 5% (w/w)、更優(yōu)選 0. 1% (w/w)。12.如權(quán)利要求9、10和11中任一項所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進一步將緩沖劑加入到權(quán)利要求10步驟a中，所述緩沖劑選自包括磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉等或它們?nèi)我饨M合的組中，含量為約0.001% (w/w)至1.00% (w/w)、優(yōu)選0.05% (w/w)、更優(yōu)選0. 5% (w/w)O13.如權(quán)利要求9至12中任一項所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進一步將抗氧化劑加入到權(quán)利要求10步驟h中，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等或它們?nèi)我饨M合的組中，含量為約0.001% (w/w)至5% (w/w)、優(yōu)選0. (w/w)、更優(yōu)選0.01% (w/w)O14.如權(quán)利要求8所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物組分，并將乳膏基質(zhì)中的所述夫西地酸鈉在無氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E包括以下步驟a.在水相容器中將20%(w/w)至75% (w/w)、優(yōu)選30% (w/w)至50% (w/w)、更優(yōu)選 35% (w/w)至45% (w/w)的純凈水加熱至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐劑，所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且含量為0.05% (w/w)至0.5% (w/ w)、優(yōu)選0.3% (w/w)、更優(yōu)選0.2% (w/w)，更優(yōu)選苯甲酸，c.向步驟b的所述水相容器中以0.01 % (w/w)至1 % (w/w)、優(yōu)選0. 5% (w/w)、更優(yōu)選0.1% (w/w)的量加入選自包括EDTA 二鈉鹽等任一種或其任意組合的組中的螯合劑，d.向步驟c的所述水相容器中以0.001% (w/w) M 1.00% (w/w)、優(yōu)選0. 05% (w/w)、 更優(yōu)選0.5% (w/w)的量加入選自包括磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉等的組中的緩沖劑，e.使用攪拌器以10至50RPM混合步驟d的混合物，并保持所述混合物溫度在70°C至 80 °C,f.以5%(w/w)至20% (w/w)、優(yōu)選15% (w/w)、更優(yōu)選12. 5% (w/w)的量，將選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等或它們?nèi)我饨M合的組中的蠟質(zhì)材料加入到油相容器中， 并通過加熱至70°C至80°C來熔化所述蠟，g.向步驟f的所述油相容器中加入一次乳化劑和可選的二次乳化劑，并優(yōu)選使用攪拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持所述混合物溫度在70°C +/_5°C，所述一次乳化劑優(yōu)選是非離子表面活性劑的形式，含量為(w/w)至15% (w/w)，優(yōu)選15% (w/w)，更優(yōu)選12. 5% (w/w)，且選自包括鯨蠟硬脂醇、聚西托醇-1000或它們的組合的組，優(yōu)選鯨蠟硬脂醇，所述二次乳化劑選自包括聚山梨酸酯-80、司盤-80等的組，優(yōu)選聚山梨酸酯-80，且含量優(yōu)選為1至5% w/w、更優(yōu)選2% w/w,h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，將所述水相和油相容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至混合容器，并優(yōu)選使用攪拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，i.優(yōu)選通過循環(huán)來自優(yōu)選8°C至15°C下混合容器套中冷卻塔的冷水，將所述乳液冷卻至 45°C，j.在API容器中，加入共溶劑，所述共溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丙二醇，且含量為5% (w/w)至40% (w/w)，優(yōu)選30% (w/w)，更優(yōu)選25 % (w/w)，并通過連續(xù)攪拌將抗氧化劑溶解在所述丙二醇中，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丁羥甲苯，且含量為 0. 001% (w/w) M 5% (w/w)、優(yōu)選 0.1% (w/w)、更優(yōu)選 0.01% (w/w),k.使所述API容器的內(nèi)容物經(jīng)歷惰性氣體吹洗，所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，以0.1% (w/ w)至約25% (w/w)，優(yōu)選約0.5% (w/w)至約5% (w/w)，更優(yōu)選2. 08% (w/w)的量加入所述夫西地酸鈉，并將所述夫西地酸鈉溶解在所述混合物中，1.通過使用酸將步驟k的API容器中混合物的pH調(diào)節(jié)至小于2，所述酸選自如包括 HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合等酸的組，優(yōu)選硝酸，且含量為約0. 005% (w/w) MO. 5% (w/w)、優(yōu)選 0.3% (w/w)、更優(yōu)選 0. 25% (w/w),m.將步驟1的API-容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟i的混合容器，同時以10至50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物， 所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，η.在單獨的容器中，加入酸和純凈水以形成混合物并溶解所述生物聚合物殼聚糖，所述酸選自包括如HCl、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選乳酸，且量為約 0. 005% (w/w)至0. 5% (w/w)、優(yōu)選0. 3% (w/w)、更優(yōu)選0. 1 % (w/w)，所述純凈水量為約 0. 1% (w/w)至10% (w/w)、優(yōu)選8% (w/w)、更優(yōu)選5% (w/w)，所述生物聚合物殼聚糖的量為約0. 01%至約w/w，優(yōu)選約0. 01% w/w至約0. 5% w/w，最優(yōu)選約0. 25% w/w,ο.將步驟η的生物聚合物混合物的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟i的混合容器，同時以10至 50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性氣體優(yōu)選氮氣，P.通過將來自8°C至15°C下冷卻塔的冷水循環(huán)進入混合容器套，將步驟ο的混合容器的內(nèi)容物冷卻至30°C至37°C，q.關(guān)閉攪拌器和均化器，并將步驟η的所述混合容器的混合物移至存儲容器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，其用于治療細菌性皮膚感染和相關(guān)創(chuàng)傷以及其它皮膚創(chuàng)傷，包括由燒傷引起的那些皮膚創(chuàng)傷。所述乳膏也通過上皮化過程引起皮膚再生。所述乳膏包括a)殼聚糖形式的生物聚合物，b)夫西地酸酸形式的活性藥物組分(API)，c)乳膏基質(zhì)，和d)水。本發(fā)明還公開了制備醫(yī)用乳膏的方法，其中夫西地酸通過將作為起始原料的夫西地酸鈉在使用惰性氣體，優(yōu)選氮氣產(chǎn)生的無氧環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮醽碓恍纬?。本發(fā)明方法制備的乳膏比含夫西地酸的常規(guī)乳膏具有更高的API保存期限穩(wěn)定性和更細的API粒徑，且在針對人皮膚上具有過敏和瘙癢和創(chuàng)傷的皮膚感染的應(yīng)用上比當前可用的其它乳膏更優(yōu)異。
文檔編號A61K47/36GK102159191SQ201080002688
公開日2011年8月17日 申請日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者尼拉坎丹·納拉亞南·許利耶爾, 庫普薩米·森蒂庫馬爾, 蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪, 馬達范·斯里尼瓦桑 申請人:蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪