專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一類新化合物，含有其的藥物組合物，以及使用其治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴Э叵嚓P(guān)疾病或不適的方法，特別是與Flt3、PDGFR、PDGFR、c_KIT、VEGFRl、 VEGFR2、VEGFR3、c_RAF、AbI、Bcr-Ab 1、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFRl、FGFR3、 IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKD2、R0CK-II、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2ss、 SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB激酶的異常相關(guān)的疾病或不適。
背景技術(shù)：
蛋白激酶涵蓋了一大類蛋白質(zhì)，它們在多種多樣的細(xì)胞內(nèi)活動中和保證細(xì)胞內(nèi)功能控制方面發(fā)揮了核心作用。部分不完全的蛋白激酶的名錄包括酪氨酸受體激酶象如血
(platelet-derived growth factor receptor kinase, PDGF-R) > 神經(jīng)生長因子、trkB酪氨酸蛋白激酶基因，是腦衍化的向神經(jīng)因子與促神經(jīng)營養(yǎng)因子_3的受體，Met，和纖維母細(xì)胞生長因子受體、FGFR3 ；非受體酪氨酸激酶象Abl和thefusion激酶 BCR-Abl，Lck, Csk, Fes, Bmx 和 c_src ；和絲氨酸-蘇氨酸激酶如 b_RAF，c-RAF, sgk, MAP 激酶(如MKK4，MKK6等)和應(yīng)激活化蛋白激酶2a，應(yīng)激活化蛋白激酶2P和應(yīng)激活化蛋白激酶3。激酶活性異常在許多疾病包括良性和惡性腫瘤中以及在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不當(dāng)激活中被觀察到。本發(fā)明的新化合物可抑制一種或一種以上的蛋白激酶活性，因而可望用于治療與蛋白激酶相關(guān)的疾病。發(fā)明內(nèi)容概述本發(fā)明提供了一類新化合物、含有其的藥物組合物，以及使用其的治療或預(yù)防激酶活性異?；蚴Э叵嚓P(guān)的疾病或不適的方法。本發(fā)明首先提供了至少一種結(jié)構(gòu)式I、II或III的化合物，
權(quán)利要求
1.至少一種化合物結(jié)構(gòu)式I、II或III表示的化合物， 結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式II結(jié)構(gòu)式III或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其螯合物，或其非共價配合物，或其藥物前體，其中，X和Y選自N或CH，且它們中的至少一個是N，其中所述N可以適當(dāng)?shù)乇换蛘卟槐粴湓尤〈?；R2 選自 R7、OR7、NR7R8、S (0) ^R7、SO2NR7R8、NR7SO2R8、C (0) R7、C (0) OR7、C (0) NR7R8、NR7C (0) R8 或NR7C (0) OR8 ；所述q獨(dú)立地選自0、1或2 ；所述R7和R8獨(dú)立地選自(a)C1^6直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，其中所述烷基又進(jìn)一步被5 8元含有1 4個選自 0、N或S的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(b)Cp6直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，其中所述烷基又進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(C)C1,直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，且可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(Cl)C1,直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈又進(jìn)一步被 5 8元含有1 4個選自0、N和S的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；或(e) C1^10直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈又進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；R1和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、烷氧炔基、烷氧羰基、烷氧羰基烯基、烷氧羰基烷基、芳基烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氧烷基、烷氧羰基炔基、芳基氧炔基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基炔基、芳基磺?；┗Ⅳ然?、羧基烯基、羧基烷基、環(huán)烴基、羧基炔基、氰基、氰基烯基、氰基烷基、氰基炔基、環(huán)烴基烷氧炔基、商素、雜環(huán)芳基烯基、雜環(huán)芳基烯基、雜環(huán)芳基烷基、雜環(huán)芳基炔基、雜環(huán)芳基羰基、雜環(huán)芳基羰基烯基、雜環(huán)芳基羰基烷基、雜環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)環(huán)烴基烯基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基、雜環(huán)環(huán)烴基炔基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基羰基、雜環(huán)環(huán)烴基羰基、雜環(huán)環(huán)烴基羰基烯基、環(huán)烴基烯基、環(huán)烴基炔基、甲酰烯基、甲酰烷基、商代烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)環(huán)烴基羰基烷基、雜環(huán)環(huán)烴基氧烯基、羥基烯基、 羥基烷基、羥基炔基、NRaRb、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)炔基、(NRaRb)羰基、(NRaRb) 羰基烯基、(NRaRb)羰基烷基、(NRaRb)羰基炔基、硝基、硝基烯基、硝基烷基或硝基炔基；和Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、烯基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、芳基、烷基羰基、烷基甲磺烷基、烷基磺?；?、芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳基烷基、芳基羰基、芳基磺?；㈦s環(huán)芳基羰基、雜環(huán)芳基磺?；?、雜環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基羰基、雜環(huán)環(huán)烴基羰基、雜環(huán)環(huán)烴基磺酰基、羥基烷氧基烷基、羥基烷基、羧基烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、甲酰基烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基烷基、(NR。Rd)烷基羰基、(NR。Rd)羰基、(NR。Rd) 烷基或(NR。Rd)羰基烷基；其中，所述芳基，芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳基烷基、芳基羰基和芳基磺?；姆蓟糠?，環(huán)烴基，環(huán)烴基烷基的環(huán)烴基部分，雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基烷基和雜環(huán)芳基羰基的雜環(huán)芳基部分，雜環(huán)環(huán)烴基，和雜環(huán)環(huán)烴基烷基和雜環(huán)環(huán)烴基羰基的雜環(huán)環(huán)烴基部分又可以進(jìn)一步選擇性地被1、2、3、4或5個獨(dú)立選自烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、硝基、NR。Rd、 (NRcRd)烷基、(NR。Rd)烷基羰基、(NR。Rd)羰基、(NR。Rd)羰基烷基、_0_或螺雜環(huán)環(huán)烴基的基團(tuán)取代，其中所述芳基和芳基烷基的芳基部分可以選擇性地被1、2、3、4或5個獨(dú)立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、硝基或-ο-的基團(tuán)取代；和所述R。和Rd獨(dú)立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、羧基烷基、環(huán)烴基、商代烷基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)環(huán)烴基、雜環(huán)環(huán)烴基烷基、羥基烷氧基烷基、羥基烷基或(NR6Rf)烷基；其中，所述芳基、雜環(huán)芳基和雜環(huán)環(huán)烴基可選擇性地被1、2、3、4或5個獨(dú)立選自烯基、烷氧基、烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基或硝基的基團(tuán)取代；和所述Re和Rf獨(dú)立地選自氫或烷基；所述R4選自可選擇性地被1 3個獨(dú)立選自鹵素、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、C5_1Q 雜環(huán)芳基-Cch4烷基或C3_8雜環(huán)環(huán)烴基-Cch4烷基的基團(tuán)所取代的C6_1(l芳基；和所述R4的雜環(huán)芳基取代基或雜環(huán)環(huán)烴基取代基可選擇性地被CV6烷基或N-氧化物衍生物所取代；R5和R6獨(dú)立地選自氫或Cp6烷基；或者R5和R6,和與R5和R6連接的苯基環(huán)一起形成一個C6_1(1芳基或C5,雜環(huán)芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自R7、OR7、 NR7R8、SO2NR7R8、C (0) R7、C (0) OR7、C (0) NR7R8、NR7C (0) R8 或 NR7C (0) OR8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8中的至少一個獨(dú)立地選自(a)C1^5直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，其中所述烷基又進(jìn)一步被5 8元含有1 3個選自 0、N或S的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(b)C1^5直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，且所述烷基又進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(C)CV8直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，且可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；((I)C^8直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈進(jìn)一步被5 8 元含有1 3個選自0、N和S的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；或(eK"直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8中的至少一個獨(dú)立地選自(aKu直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，且可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；(WCp6直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈進(jìn)一步被5 8 元含有1 2個選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代；或(C)Cp6直鏈、支鏈或成環(huán)的含多個醚鍵的鏈，其中所述含多個醚鍵的鏈進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多個醚鍵的鏈可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8中至少一個獨(dú)立地選自C"直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，其中所述烷基又進(jìn)一步被5 8元含有1 2個選自O(shè)或N的雜原子的雜環(huán)環(huán)烴基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8中至少一個獨(dú)立地選自Cy直鏈、支鏈或成環(huán)的烷基，其中所述烷基又進(jìn)一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可選擇性地被一個鹵素或多個鹵素取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求6到8中任意一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中禮、R3、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素或低級烷基；和R4是被1 3個獨(dú)立選自鹵素、鹵代 CV6烷基、鹵代CV6烷氧基、C5_1(1雜環(huán)芳基-Cch4烷基或C3_8雜環(huán)環(huán)烴基-Cch4烷基的基團(tuán)取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6到8中任意一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和R6都是氫；和R4是可選擇性地被1 3個獨(dú)立選自鹵素、鹵代CV6烷基、鹵代 CV6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3中的至少一個獨(dú)立地選自氫、鹵素或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3中的至少一個獨(dú)立地選自氫、鹵素或Cp6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3中的至少一個獨(dú)立地選自氫或鹵素。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R3都是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是可選擇性地被1 2個獨(dú)立選自鹵素、鹵代Cy烷基、鹵代Cy烷氧基、C5_8雜環(huán)芳基-Cch4烷基或 C3_6雜環(huán)環(huán)烴基-Cch4烷基的基團(tuán)取代的C6,芳基；所述R4的雜環(huán)芳基取代基或雜環(huán)環(huán)烴基取代基可選擇性地被Cy烷基或N-氧化物衍生物取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中禮選自可選擇性地被1 3個獨(dú)立地選自鹵素、鹵代CV4烷基、鹵代Cy烷氧基、C5_8雜環(huán)芳基-Cch4烷基或C3_6雜環(huán)環(huán)烴基-Cch4烷基的基團(tuán)取代的C6_8芳基；和所述R4的雜環(huán)芳基取代基或雜環(huán)環(huán)烴基取代基可選擇性地被Cy烷基或N-氧化物衍生物取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中禮選自可選擇性地被1 2個獨(dú)立選自鹵素、鹵代Cy烷基、鹵代Cy烷氧基的基團(tuán)取代的C6_8芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是可選擇性地被1 3個獨(dú)立地選自鹵素、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基、C5,雜環(huán)芳基-Cch4烷基或C3_8雜環(huán)環(huán)烴基-Cch4烷基的基團(tuán)取代的苯基；和所述R4的雜環(huán)芳基取代基或雜環(huán)環(huán)烴基取代基可選擇性地被Cp6烷基或N-氧化物衍生物取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5和R6中的至少一個獨(dú)立地選自氫或Cy烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5和R6都是Μ,ο
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5和R6，和與 R5和R6連接的苯基環(huán)一起形成喹啉基或萘酚基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，其中所述化合物選自 1-(4-(6-(^(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(^(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(Ν-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1Η-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1Η-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4- (6- (N- ((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-IH-吲唑-4-基)苯基)_3_ (3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(^(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(^(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(Ν-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1Η-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺?；?-1Η-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(Ν-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺?；?-1Η-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基) 苯基)脲；1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基) 苯基)脲；1-(4-(6-(2-(四氫吡咯-1-基)乙氧基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4- (6- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-IH-吲唑-4-基)苯基)_3_ (3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙基 氨基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基) 苯基)脲；1-(4-(6-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基氨基)-IH-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4- (6- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙基氨基)-IH-吲唑-4-基)苯基)_3_ (3-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (3- (N- (2-(四氫吡咯基)乙基)氨基磺酰基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (3- (N- (1- (2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌啶-1-基)丁基)-IH-吡咯并[2， 3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-IH-吡咯并[2， 3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (3- (4-(四氫吡咯-1-基)丁基)-IH-吡咯并 [2, 3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)丁基)-IH-吡咯并 [2, 3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-IH-吡咯并 [2, 3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；l-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(Ν-(2-(吡啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4_氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺?；?-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (1- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)-IH-吡咯并[3， 2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (1- (3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-IH-吡咯并[3， 2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (1- (3-(四氫吡咯-1-基)丙氧基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；或1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-IH-吡咯并 [3, 2-c]吡啶-3-基)苯基)脲。
23.一種藥物組合物，含有有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1到22中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
24.一種藥物組合物，含有有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1到22中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料，以及至少一種其它化合物。
25.應(yīng)用至少一種權(quán)利要求23或24所述的藥物組合物，用于制備治療與選自Flt3、 PDGFR、c-KIT、RET、Tie2、VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、Abl、Abl_T315I、FGFRl 和 / 或 FGFR3的激酶活性相關(guān)疾病的病理狀態(tài)和/或疾病狀態(tài)的藥物。
26.應(yīng)用至少一種權(quán)利要求23或24所述的藥物組合物，用于制備治療與選自 Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKD2、 PKA、SAPK2a、ROCK-II, Ros, RskU SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA 和 / 或 TrkB 的激酶活性相關(guān)疾病的病理狀態(tài)和/或疾病狀態(tài)的藥物。
27.—種抑制激酶活性用于預(yù)防、抑制或改善病理狀態(tài)和/或疾病狀態(tài)的疾病治療方法，包括施用有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1到22中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述激酶選自Flt3、PDGFR、c_KIT、RET、Tie2、 VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3、c_RAF、Abl、Abl_T315I、FGFRl 或 FGFR3。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述激酶選自Aurora-A、AXI、BMX、CHK2、CSRC、 Fes、IKKa, IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKD2、PKA, SAPK2a、ROCK-II, Ros、 Rskl、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA 和 / 或 TrkB0
30.應(yīng)用至少一種權(quán)利要求1到22中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 用于制備治療與選自 Flt3、PDGFR、c_KIT、RET、Tie2、VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3、c_RAF、Abl, Abl-T315I、FGFRl和/或FGFR3的激酶活性相關(guān)疾病的病理狀態(tài)和/或疾病狀態(tài)的藥物。
31.應(yīng)用至少一種權(quán)利要求1到22中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 用于制備治療與選自 Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、 MST2、p70S6K、PKD2、PKA, SAPK2a、ROCK-II, Ros, Rskl、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、 TrkA和/或TrkB的激酶活性相關(guān)疾病的病理狀態(tài)和/或疾病狀態(tài)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類新化合物、含有其的藥物組合物，以及采用其治療或預(yù)防與激酶活性異常或失控相關(guān)疾病或不適的方法，特別包括與Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB激酶活性異常相關(guān)的疾病或不適。
文檔編號A61K31/416GK102216300SQ201080003084
公開日2011年10月12日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者博里斯·克里伯安斯基, 康心汕, 李海軍, 王印祥, 王燕萍, 理查德·M·費(fèi)恩, 胡云雁, 馬存波, 龍偉 申請人:浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司