專利名稱：四氫萘-2-醇衍生物的制作方法
四氫萘-2-醇衍生物本發(fā)明涉及新的四氫萘-2-醇衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和它們在治療中的應(yīng)用，特別是它們在制備預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生和前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。雌激素受體(ER)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其屬于細(xì)胞核激素受體超家族。雌激素在男性和女性的很多生理學(xué)過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在人體中，已知兩種不同的 ER亞型ERa和ERi3，各自具有不同的組織分布和不同的生物學(xué)作用。ERa在子宮內(nèi)膜、乳腺癌細(xì)胞、卵巢基底細(xì)胞和下丘腦中存在較多。文獻(xiàn)已經(jīng)記載了在腎、腦、骨、心臟、肺、腸粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睪丸和上皮細(xì)胞中ERi3蛋白的表達(dá)。因此，亞型選擇性配體在這些組織和器官中可能具有吸引力的治療效用(綜述參見J. W. UlIrich和C. P. Miller, Expert Opin. Ther. Patents, 16(2006)559—572)。良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非癌性增大，是老年男性常見的一種疾病。該疾病的特征在于前列腺組織逐漸增大，導(dǎo)致鄰近的尿道阻塞并導(dǎo)致尿流障礙。BPH與阻塞性和刺激性排泄癥狀有關(guān)，最突出的癥狀是膀胱出口阻塞。阻塞性癥狀包括用力過度、排尿猶豫、尿流力和口徑減小、尿流斷斷續(xù)續(xù)、不完全排空感以及尿末滴浙。刺激性癥狀包括尿頻、尿急和夜尿癥。人們認(rèn)為，前列腺增大的發(fā)生與很多因素有關(guān)，但前列腺中存在雄激素是一個必要條件。此外，雌激素也在前列腺的增生中發(fā)揮重要作用。J.Cheng等人在 FEBS Lett. 566(2004) 169-172中提出，ER β -選擇性激動劑可以通過抑制細(xì)胞增殖來用于治療良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌。老年i3ERKO(ERi3去除)小鼠產(chǎn)生前列腺增生 (0. Imamov等人，PNAS 101 (2004) 9375-9380)，在用雌二醇治療后，這些β ERKO小鼠發(fā)生前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)損害(前列腺癌的前體)。另一方面，α ERKO(ERα去除)小鼠不會發(fā)生前列腺增生，以及在雌二醇治療后的PIN損害(G. P. Risbridger等人，J. Molecular Endocrinology 39^007) 183-188)。這個發(fā)現(xiàn)證明了 ER^在前列腺中的保護(hù)作用。去除芳香酶(ARKO)的小鼠發(fā)生了顯著的前列腺增生。近來，據(jù)顯示，用 ER^-選擇性激動劑治療ARKO小鼠減少了前列腺中的增生性損害(參見S. J. Ellem和 G. P. Risbridger, Nature Rev. Cancer, 7 (2007) 621-627)。作者們也提出了 ER β -選擇性激動劑在前列腺癌中可能的保護(hù)作用。的確，用雌二醇治療ARKO小鼠增加了 PIN損害，而用 ER β -選擇性激動劑治療則不會導(dǎo)致PIN損害。前列腺癌的前體損害是高度的ΡΙΝ，這是前列腺的周圍區(qū)域中的一種增生形式。因此，ERi3-選擇性激動劑也可以用于治療具有高度 PIN的患者，以預(yù)防或延遲前列腺癌的發(fā)生。此外，另一項研究表明，在臨床前前列腺癌模型中ER3的存在可以預(yù)防前列腺癌(I. M. Coleman等人，Neoplasia 8(2006)862-878) 人們也已經(jīng)描述，ER^在前列腺癌轉(zhuǎn)移灶，特別是骨中表達(dá)，提示ERi3在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的保護(hù)作用(I. Leav 等人，Am. J Pathol. 159 (2001) 79-92)。前列腺癌是在男性中所診斷的最常見癌癥。前列腺癌開始于前列腺的外周區(qū)域。在上皮組織中發(fā)生癌發(fā)生的過程，并在上皮細(xì)胞的遺傳損傷后開始。性留體，特別是 17β-雌二醇/睪酮(Ε2/Τ)的比例，在前列腺癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。前列腺癌發(fā)生的過程會隨著較長的潛伏期而發(fā)生。在年輕男性中已經(jīng)觀察到了前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)，它是前列腺癌的前體。PIN發(fā)展成為高度PIN可能需要另外的10 年。此后，可能需要數(shù)年來產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性癌癥。高度PIN主要發(fā)生于前列腺的外周區(qū)域，70% 的前列腺癌出現(xiàn)于此區(qū)域。較長的潛伏期為預(yù)防侵入性轉(zhuǎn)移性癌癥(骨癌是一種常見的前列腺癌轉(zhuǎn)移)的發(fā)展提供了重要的機(jī)會。但是，由于這種較長的潛伏期，一些人可能一直沒有治療前列腺癌并最終死于其他病因。藥物治療的目標(biāo)是抑制雄激素依賴性腫瘤的生長， 并預(yù)防它們發(fā)展到激素非依賴性轉(zhuǎn)移階段。雄激素去除治療顯示出了會在激素-應(yīng)答性前列腺腫瘤(III級和轉(zhuǎn)移性腫瘤)的患者中產(chǎn)生最有益的效果。但是，激素治療常會導(dǎo)致在治療約3-5年后產(chǎn)生激素耐受性前列腺腫瘤。因此，盡管有很多治療可以用于BPH和前列腺癌，但仍然需要替代的化合物和治療。也有人暗示了 ERβ -選擇性配體對其他治療性適應(yīng)癥中的應(yīng)用。已經(jīng)描述了 ERβ 在調(diào)節(jié)熱潮紅中的特異性活性(Ε. Ε. Opas等人，Maturitas, 53 (2006) 210-216 ；D. Grady等人，Menopause, 16 (2009) 458-465)。已經(jīng)描述了 ER β的特異性抗焦慮行為性效應(yīng)(A. A. Walf和C. A. Frye, Neuropsychopharmacology, 30 (2005) 1598-1609)。此外，觀察到了 ER β 對抑郁行為的潛在有益效果(A. A. Walf 等人，Pharmacol. Biochem. Behav.，78 (2004) 523-529)。在乳腺癌細(xì)胞系T47D中誘導(dǎo)ERi3顯示了通過抑制血管發(fā)生來抑制腫瘤生長 (J. Hartman 等人，Cancer Res. ,66(2006) 11207-11213) 用ERi3感染ER-陰性甲狀腺髓樣癌TT細(xì)胞抑制了這些細(xì)胞生長。此外， 在感染ER β的細(xì)胞中檢測到凋亡(M. A. Cho等人，Journal of Endocrinology, 195(2007)255-263)。由于ERi3去除的小鼠顯示比它們野生型對應(yīng)物更少的黃體，人們也描述了 ERi3 在卵泡生長中的作用(H. A. Harris, Mol. Endocrinol. , 21 (2007) 1-13) 在卵巢癌中，發(fā)現(xiàn)了 ERi3表達(dá)的缺失和惡性轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系。與II-IV階段的疾病相比，ERi3表達(dá)在I階段的疾病中顯著更高。人們發(fā)現(xiàn)，較高的ERi3表達(dá)與較長的無疾病生存期以及總生存期之間顯著相關(guān)(K. K. L.Chan等人，Obstet. Gynecol., 111(2008) 144-151)。此外，在卵巢癌細(xì)胞系中引入ERi3減少了增殖和侵入，增加了細(xì)胞凋亡(G. Lazennec, Cancer Lett. ,231 (2006),151-157)。已經(jīng)顯示，在HLA-B27小鼠中用ER β -選擇性配體治療慢性腸炎，并在佐劑誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中有效減少關(guān)節(jié)腫脹(H. A. Harris等人，Endocrinology, 144(2003)4241-4249)，因此在炎性腸病和/或關(guān)節(jié)炎中具有治療潛力。在慢性炎癥的另一個模型中也已經(jīng)證明了 ER β -選擇性配體的這種抗炎效果。ERii-選擇性化合物在實驗誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位模型中減少了子宮內(nèi)膜的損害 (H. A. Harris 等人，Hum. R印rod.，20 (2005) 936-941)。0. Wada-Hiraike 等人 in Biochem. Soc. Trans. ,34(2006) 1114-1116)描述了 ER β 在結(jié)腸癌中的保護(hù)作用。選擇性雌激素受體β (ERi3)化合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的。W001/64665描述了色滿衍生物，相對于ERa，其顯示了是ERi3的選擇性激動劑。這些化合物被描述為可以用于與雌激素受體有關(guān)的醫(yī)學(xué)治療，例如用于避孕的那些，或者用于治療或預(yù)防良性前列腺肥大、心血管疾病、絕經(jīng)主訴、骨質(zhì)疏松癥、雌激素依賴性腫瘤控制或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁或阿爾茨海默病。它們特別適合用于治療骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、前列腺疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁或阿爾茨海默病，但是未提供對任意這些治療適應(yīng)癥的生物活性數(shù)據(jù)。EP 00200713. 6提及了具有與WO 01/64665中所述色滿衍生物類似的1_芐基-3-苯基-四酮(或四氫化萘)骨架的化合物，但是在其中實際上并未公開這些化合物的具體例子。WO 03/044006公開了取代的苯并吡喃作為選擇性雌激素受體β激動劑，據(jù)描述其可以用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、尿失禁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、胃腸(GI)道疾病和骨質(zhì)疏松癥。相對于ER α，所述苯并吡喃對ERi3的選擇性是很低的。沒有給出體內(nèi)數(shù)據(jù)。WO 2006/088716公開了取代的四氫萘作為選擇性雌激素受體β激動劑，據(jù)描述其可以用于治療良性前列腺肥大、肥胖、癡呆、高血壓、失禁、結(jié)腸癌、前列腺癌、不育癥、抑郁、白血病、炎性腸病和關(guān)節(jié)炎。沒有給出所述四氫萘相對于ERα的對于ERi3的選擇性數(shù)據(jù)，而且沒有給出體內(nèi)數(shù)據(jù)。本發(fā)明提供一系列的四氫萘-2-醇衍生物，更具體地是下式1的6-(4-羥基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醇衍生物，它們是選擇性ER β激動劑，并且尤其可以用于預(yù)防或治療LUTS、BPH和前列腺癌，
權(quán)利要求
1.根據(jù)式1的四氫萘-2-醇衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的四氫萘-2-醇衍生物，特征在于Rl是(C1-C4)烷基，任選被一個或多個鹵素取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式1的四氫萘-2-醇衍生物
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式1的四氫萘-2-醇衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式1的四氫萘-2-醇衍生物
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式2的四氫萘-2-醇衍生物
7.根據(jù)權(quán)利要求6的四氫萘-2-醇衍生物，選自下列根據(jù)式2的化合物其中Rl是甲基，R2是氟，R3-R13是H ；Rl是乙基，R2是氟，R3-R13是H ；Rl是甲基，R2和R6是氟，R3-R5 和R7-R13是H ;R1是甲基，R2是CN，R3-R13是H ;R1是乙基，R2和R12是氟，R3-R11和R13 是H，和Rl是乙基，R4是氟，R2-R3和R5-R13是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的四氫萘-2-醇衍生物，其中Rl是甲基，R2是氟，R3-R13是H。
9.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的四氫萘-2-醇衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的四氫萘-2-醇衍生物，用于治療。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的四氫萘-2-醇衍生物在制備預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、 良性前列腺增生、前列腺癌、熱潮紅、焦慮、抑郁、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌、卵巢癌、炎性腸病、 關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位和結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，用于制備預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位和結(jié)腸癌的藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，用于制備預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生和前列腺癌的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的四氫萘-2-醇衍生物在預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生、前列腺癌、熱潮紅、焦慮、抑郁、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌、卵巢癌、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位和結(jié)腸癌中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的四氫萘-2-醇衍生物在預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生和前列腺癌中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的四氫萘-2-醇衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和它們在治療中的應(yīng)用，特別是它們在制備預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、良性前列腺增生、前列腺癌、熱潮紅、焦慮、抑郁、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌、卵巢癌、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位和結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/055GK102272081SQ201080004282
公開日2011年12月7日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者G·H·維尼曼, H·T·斯托克, N·M·提爾惠斯 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司