專利名稱：用于食管反流和腸易激綜合征的預(yù)防與治療的包含生姜親脂性提取物和朝鮮薊提取物的 ...的制作方法
用于食管反流和腸易激綜合征的預(yù)防與治療的包含生姜親脂性提取物和朝鮮薊提取物的組合物發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于食管反流和腸易激綜合征的預(yù)防和治療、并減輕餐后嗜睡的包含生姜的親脂性提取物和朝鮮薊提取物組合的組合物。
現(xiàn)有技術(shù)胃腸道癌癥是癌癥的第二大最常見的形式，并且當(dāng)該地區(qū)受影響時是第二大最高的死亡原因。食管癌與胃癌在工業(yè)化國家不是非常常見，但是其致死性極強。對這兩種腫瘤已識別出許多成因，例如精神藥物濫用，常與以下情況結(jié)合吸煙、 富有硝酸鹽的飲食、和/或破壞胃和食管粘膜屏障的產(chǎn)品或習(xí)慣。在考察了來自不同大洲的人群中以下飲食習(xí)慣和一些痕量元素缺乏情況(普拉默-文森和百德新-凱利綜合征) 后，已嘗試通過改善飲食習(xí)慣與生活方式以及使用藥物或膳食產(chǎn)品，預(yù)防由于所述成因?qū)е碌奈赴┖褪彻馨┑陌l(fā)病。盡管已消除了許多所述成因，因為罹患胃-食管反流病的人數(shù)增加，整體發(fā)病率升高，常與飲食和/或食管裂孔疝有關(guān)，這是食管腫瘤的主要病因之一。 腺癌的臨床表現(xiàn)是食管遠端的發(fā)育不良的柱狀上皮，幾乎總是存在慢性反流和胃上皮化生 (巴洛綜合征)，這在肥胖個體中常見，并在多于50%的病例中變?yōu)閻盒?。因此降低這一障礙的發(fā)病率是非常重要的。研究方向常定位于能夠減少反流的藥物，特別是改善胃排空的藥物。具體地，研究者正嘗試開發(fā)易耐受的天然促動力劑，因為潛在藥物以預(yù)防為基礎(chǔ)將必需長期服用許多年，或根據(jù)消化道的需要間斷服用。但是，近來一直用于改善胃排空的許多藥物存在影響CNS的嚴(yán)重副作用，或有致癌作用，并因此已經(jīng)或?qū)⒁獜氖袌龀坊?。?食管反流目前用例如質(zhì)子泵抑制劑(雷尼替丁、拉唑類或簡單的制酸劑)、酶類、各種消化系統(tǒng)藥物、和促動力藥例如多潘立酮的藥物雞尾酒進行治療。但是，質(zhì)子泵抑制劑的長期使用常導(dǎo)致大的消化系統(tǒng)問題。研究方向現(xiàn)在常定位于新的治療方法。腸易激綜合征影響了工業(yè)化國家達9%的人群。這是一種受心理影響的障礙，并用抗抑郁藥、抗炎藥、益生菌和其他藥物治療，這取決于其嚴(yán)重性與持續(xù)時間。腸易激綜合征主要受應(yīng)激、飲食不足、和各種來源的炎癥狀態(tài)而加劇。同樣受胃的狀態(tài)影響。食管反流的存在常使腸易激綜合征相關(guān)的病癥惡化。發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包含通過超臨界條件下二氧化碳萃取的生姜的親脂性提取物和朝鮮薊的提取物的組合，發(fā)揮了令人驚異的促動力和抗消化不良活性，加速胃排空，消除了胃腸脹氣并改善了消化功能。根據(jù)本發(fā)明的組合因此用于食管反流和腸易激綜合征的預(yù)防與治療。本發(fā)明因此涉及包含以下的組合物a)生姜的親脂性提取物，和
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b)朝鮮薊提取物用于增加胃排空，用于食管反流、胃排空和腸易激綜合征的預(yù)防和治療。此外，增加胃排空的能力顯著減輕了餐后嗜睡，并因此消除了與此相關(guān)的問題。更具體地，根據(jù)本發(fā)明，生姜的親脂性提取物將在超臨界條件下用二氧化碳從植物根和根莖提取進行制備，粉末是在提取設(shè)備中在230至沈0巴，優(yōu)選在235巴的壓力下， 和40至60°C、優(yōu)選50°C的溫度下，從根提取1至10小時之間、優(yōu)選七小時的時間；將所述提取物收集在冷凝器中，并在溶于正庚烷或庚烷的惰性氣體中脫水，并在不超過40°C的溫度下真空濃縮。所述提取物包含約30%的姜辣素，并可直接用于根據(jù)本發(fā)明的制劑中。所述朝鮮薊提取物將通過傳統(tǒng)方法，例如通過從植物的地上部分用醇或水-醇溶劑提取，并任選在樹脂上分級分離進行制備。以不同方式處理的姜(生姜Zingiber officinale)的根和根莖，特別在亞洲和中東用作調(diào)味品和用在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，用于治療消化不良、脹氣、腹瀉、咳嗽，以及較低程度地用于保護粘膜、對抗炎癥、治療尿失禁等等。生姜的親脂性提取物中存在的活性成分主要包括姜辣素(一般以10%至15%范圍的濃度存在)，其具有抗消化不良、防惡心和防嘔吐活性，并用于治療暈動病、噯氣、消化不良、腹痛、嘔吐、消化不良和胃腸痛。但是，最近的臨床試驗已證實，通過傳統(tǒng)方法制備的生姜的親脂性提取物由于熟知的姜辣素化學(xué)不穩(wěn)定性表現(xiàn)為低活性，由于缺少令人信服的證據(jù)美國藥典因此建議對歸因于該植物的性質(zhì)進行全面審查。傳統(tǒng)方法制備的生姜的親脂性提取物中包含的姜辣素迅速破壞，得到了缺乏療效的一系列化合物，例如生姜酚和其他氧化產(chǎn)物。這些相互矛盾的數(shù)據(jù)部分由于通常使用的提取物中的活性成分的不穩(wěn)定性。但是，用于本發(fā)明中的提取物是親脂性提取物，在充分定義的超臨界條件下用二氧化碳穩(wěn)定和制備。生姜提取物加速了胃排空，通過平衡了前者的副作用消除了餐后惡心并完成治療作用。朝鮮薊(Cynara scolymus)提取物已知其促膽汁分泌作用、利膽作用與抗消化不良作用，但通?；加心c易激綜合征患者不能使用，因為它們因促膽汁分泌作用使便秘與腹瀉交替發(fā)生的情況惡化；它們還減慢了胃排空和消化功能。根據(jù)本發(fā)明可被有利地使用的朝鮮薊提取物以預(yù)定比例具有三類物質(zhì)的內(nèi)容物 咖啡?？鼘幩?、木犀草素衍生的黃酮類和菜薊苦素?？Х弱？鼘幩岚l(fā)揮促膽汁分泌作用與護肝作用，黃酮類具有涉及膽固醇合成的降血脂作用，木犀草素由于與核因子NFkB和 TNF-α的相互作用具有抗炎作用。朝鮮薊提取物優(yōu)選包含不低于20%的咖啡酰奎寧酸，不低于5%的黃酮類，和不低于5%的菜薊苦素。在臨床領(lǐng)域，已令人驚異地發(fā)現(xiàn)這兩種提取物的組合出人意料地降低了胃-食管反流和小腸參數(shù)，其是通過加速胃排空、消除腸胃脹氣并改善消化功能的間接連帶原因。在患有腸易激綜合征伴有疼痛和消化不良并對益生菌與抗抑郁藥組合耐受的患者中，在施用了根據(jù)本發(fā)明的組合物后癥狀迅速消失，生活質(zhì)量有了明確改善。這一活性不能歸因于單獨服用的兩種成分的任何一種。事實上正如已經(jīng)陳述的，朝鮮薊提取物的促膽汁分泌、利膽和抗消化不良作用通常不能用于腸易激綜合征患者中，因為利膽作用使便秘與腹瀉的交替發(fā)作的情況惡化，并
4降低了胃排空速率和消化功能。本組合令人驚異地改善了胃排空和消化功能，具有抗消化不良活性，并用于胃-食管反流與腸易激綜合征的預(yù)防與治療，因此理論上本組合預(yù)防食管腫瘤的發(fā)病。根據(jù)優(yōu)選的方面，根據(jù)本發(fā)明的組合物將包含的兩種組分在以下重量區(qū)間內(nèi)a)生姜的親脂性提取物1至25mg ；和b)朝鮮薊提取物50至200mg。根據(jù)特別優(yōu)選的方面，所述組合物將包含兩種成分，以重量計為以下用量a)生姜的親脂性提取物12. 5mg ；和b)朝鮮薊的提取物100mg。根據(jù)優(yōu)選的方面，生姜的親脂性提取物和朝鮮薊提取物將被制備在富含ω 3/ω 6 多不飽和脂肪酸的植物油例如月見草油中。根據(jù)另一方面，根據(jù)本發(fā)明的組合物可與具有有用或補充活性的其他物質(zhì)一同施用。已證實在人體中有活性的劑量是1至25mg生姜親脂性提取物和50至200mg的朝鮮薊提取物，更具體地，每個劑量IOOmg朝鮮薊提取物與12. 5mg生姜提取物，每頓隨主餐服用或針對待治療的障礙進行調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的組合物將按照傳統(tǒng)方法，例如如“Remington，s Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co.美國紐約中描述的方法進行調(diào)制。具體地，根據(jù)本發(fā)明的組合物將按照預(yù)期用于口服施用的親脂性成分的傳統(tǒng)制劑技術(shù)制成，主要為對設(shè)計在胃中迅速分散的油類的舌下片或軟膠囊或纖維素膠囊。親脂性劑型使用富含ω-3脂肪酸的油類，其促進活性成分的迅速吸收，以分散活性成分?？诜苿┑膶嵗瞧瑒?、糖丸、軟明膠膠囊和硬明膠膠囊與纖維素膠囊。下文的實施例進一步說明本發(fā)明。實施例1-朝鮮薊的提取干燥、切碎的朝鮮薊葉IOOOg裝料至裝有加熱套的滲濾提取器，并用4L 70%的 KOH在70°C下提取5次。合并過濾的滲濾液并真空濃縮至約15%的干燥殘留物。將葉子在室溫冷卻，然后離心。將上清液裝至此前混懸于水中的裝有1. 5L AMBERLITE XAD 7HP樹脂的柱(羅門哈斯)。用1. 5L水清洗柱，然后用3. 75L的90% KOH洗脫。濃縮水-醇洗脫液至軟，然后在50°C真空干燥M小時得到82. 4g純化的朝鮮薊葉提取物。HPLC測定總的咖啡?？鼘幩?1. 76%，總黃酮14. 31%，菜薊苦素17.51%。實施例2-軟明膠膠囊單位組成
朝鮮薊提取物150 mg
生姜脂溶性提取物12· 5 mg甘油單硬脂酸酯大豆卵磷脂月見草油適量
實施例3-硬明膠膠囊單位組成
朝鮮薊提取物生姜脂溶性提取物微晶纖維素乳糖
二氧化硅硬脂酸鎂
Ooo
3 1 O 7
mg mg mg
O 5 O O O O 7 12 3 1 1
mg mg mg mg mg mg
權(quán)利要求
1.組合物，其包含a)通過超臨界條件下二氧化碳萃取的生姜的親脂性提取物，和b)朝鮮薊提取物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，包含在以下重量范圍內(nèi)的兩種成分a)生姜的親脂性提取物1至25mg；和b)朝鮮薊提取物50至200mg。
3.如權(quán)利要求1和2所述的組合物，包含以下重量的兩種成分a)生姜的親脂性提取物12.5mg ；和b)朝鮮薊的提取物100mg。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的組合物，其中所述的朝鮮薊提取物通過從植物的地上部分用醇或水-醇溶劑提取、在樹脂上分級分離獲得。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的組合物，其中所述的朝鮮薊提取物含有不低于20%的咖啡?？鼘幩?、不低于5%的黃酮類、和不低于5%的菜薊苦素。
6 根據(jù)上述權(quán)利要求的組合物，其用于口服施用。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其為適合含有油性物質(zhì)的軟明膠膠囊或纖維素膠囊的形式。
8.a)通過超臨界條件下二氧化碳萃取獲得的生姜親脂性提取物，和b)朝鮮薊提取物用于制備預(yù)防和治療食管反流和腸易激綜合征的組合物的用途。
9.a)通過超臨界條件下二氧化碳萃取獲得的生姜親脂性提取物，和 b)朝鮮薊提取物用于制備減輕餐后嗜睡的組合物的用途。
10.a)通過超臨界條件下二氧化碳萃取獲得的生姜親脂性提取物，和 b)朝鮮薊提取物用于制備具有促動力和抗消化不良活性的組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含生姜的親脂性提取物和朝鮮薊提取物組合的組合物，其用于食管反流和腸易激綜合征的預(yù)防和治療，減輕餐后嗜睡，并具有促動力和抗消化不良的活性。
文檔編號A61K36/9068GK102281886SQ201080004814
公開日2011年12月14日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日
發(fā)明者E·邦巴爾代利 申請人:因德納有限公司