專利名稱：用于治療i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖癥的sglt-2抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其適于治療或預(yù)防一種或多種尤其選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖異常(impaired fasting blood glucose)及高血糖癥的病癥。此外，本發(fā)明涉及在有需要的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的的方法-預(yù)防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙；-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ；-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抗性和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿??；-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙；-降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和 /或身體脂肪；-預(yù)防或治療胰腺β細(xì)胞退化、和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能、和/ 或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抗性；-預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；-預(yù)防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥；-治療或預(yù)防腎結(jié)石；-治療低鈉血癥；這些方法的特征在于給予包含如下文所定義的SGLT2抑制劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑在制備用于上下文所述方法中的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于上下文所述方法中的藥物中的用途。
現(xiàn)有技術(shù)II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命顯著縮短。 因?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍有關(guān)。
在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進(jìn)行多次葡萄糖測量。英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強(qiáng)化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(HbAlc差異為約 0.9%)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時(shí)間顯著惡化，這歸因于β細(xì)胞功能退化所致。重要地，強(qiáng)化治療不與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少相關(guān)。 因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因?yàn)楝F(xiàn)有抗高血糖療法的長期功效、 耐受性及給藥便利性的限制。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、 或心血管并發(fā)癥)的主要原因。因此，存在對具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關(guān)的良好功效同時(shí)顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中公開為SGLT2抑制劑，例如公開于 W 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、W02006/034489, WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、W02007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548, WO 2007/093610、W02007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導(dǎo)劑及作為治療糖尿病的藥物。在其它機(jī)理中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病靶點(diǎn)。穿過腎上皮細(xì)胞再吸收過濾的葡萄糖將經(jīng)位于小管的刷狀緣膜 (brush-border membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)沿鈉梯度進(jìn)行。存在至少三種表達(dá)模式以及物理化學(xué)特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達(dá)于腎臟中，而SGLTl還表現(xiàn)于如腸、結(jié)腸、骨骼及心肌的其他組織中。已發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖感應(yīng)器而不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其它相關(guān)但尚未表征的基因還可能進(jìn)一步促進(jìn)腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于IOmM時(shí)飽和，從而導(dǎo)致糖尿(“糖尿病”)。此閾濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)的實(shí)驗(yàn)中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液再吸收至血液中，從而導(dǎo)致血糖濃度降低且導(dǎo)致糖尿。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防代謝障礙(尤其II型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供改善血糖控制不充分的患者的血糖控制的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝綜合征進(jìn)展成π型糖尿病的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加的藥物組合物及方法。本發(fā)明的另一目的在于提供具有高效的治療代謝障礙的藥物組合物，這些代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)和/或高血糖癥，該藥物組合物具有良好至極佳的藥理學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)和/或物理化學(xué)特性。由上下文的描述及實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了本發(fā)明的其它目的。發(fā)明_既述在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)包含本文定義的SGLT2抑制劑的藥物組合物可有利地用于預(yù)防患者的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙，尤其改善患者的血糖控制。此開辟了治療及預(yù)防II型糖尿病、超重、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥及相近疾病狀態(tài)的新的治療可能性。因此，在第一方面中，本發(fā)明提供在有需要的患者中預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的方法1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征及妊娠期糖尿病，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物對于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝綜合征相關(guān)的疾病或病癥還可具有有價(jià)值的疾病改善特性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病的方法，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。通過使用本發(fā)明的藥物組合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖水平增加有關(guān)或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、 心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。尤其可治療糖尿病性腎病的一個(gè)或多個(gè)方面(例如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、 減緩其進(jìn)展、或延遲或預(yù)防其發(fā)作。術(shù)語“組織缺血”尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合異常及糖尿病性潰瘍。術(shù)語“微血管及大血管疾病，，及“微血管及大血管并發(fā)癥”在本申請中可互換使用。
通過給藥本發(fā)明的藥物組合物且由于SGLT2抑制劑的活性，過量水平的血糖不會(huì)轉(zhuǎn)化成不溶的儲存形式(如脂肪)，而是經(jīng)患者的尿排泄。在動(dòng)物模型中，可見脂肪減少占所觀察到的體重降低的大部分，而未觀察到身體水份或蛋白質(zhì)含量的顯著變化。因此，結(jié)果為體重不增加或甚至體重降低。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物中的SGLT2抑制劑的藥理學(xué)效應(yīng)與胰島素?zé)o關(guān)。因此，有可能在不對胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生額外損傷的情況下改善血糖控制。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，可延遲或預(yù)防β細(xì)胞退化及β細(xì)胞功能降低，例如胰腺β細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞的功能，且增加胰腺β細(xì)胞的數(shù)量及大小。其顯示可通過用本發(fā)明的藥物組合物處理，使高血糖癥擾亂的胰腺β細(xì)胞的分化狀態(tài)及增生正?；?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β 細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低、和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能、和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，可降低或抑制異位脂肪(ectopic fat)(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪(尤其肝臟的異位脂肪)的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法， 其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。由肝臟脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥尤其選自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝。由此，本發(fā)明的另一方面提供在有需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和 /或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抗性的方法，其特征在于向患者給予上下文定義的SGLT2抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病 (NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMQ、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中預(yù)防、延遲或減少NODAT和/或 PTMS相關(guān)并發(fā)癥(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法。本發(fā)明的藥物組合物能夠促進(jìn)患者血清總尿酸鹽含量的降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥(例如痛風(fēng)、 高血壓及腎衰竭)的方法?；颊呖蔀樘悄虿』颊呋蚍翘悄虿』颊摺＝o予藥物組合物增加葡萄糖的尿排泄。此滲透排泄及水釋放的增加及尿酸鹽含量的降低對腎結(jié)石的治療或預(yù)防是有益的。因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供在有需要的患者中治療或預(yù)防腎結(jié)石的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有需要的患者中治療的低鈉血癥、水潴留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法。通過給予本發(fā)明的藥物組合物，有可能通過對腎臟起作用逆轉(zhuǎn)水潴留及與這些疾病及病癥相關(guān)的電解質(zhì)不平衡，來逆轉(zhuǎn)低鈉血
10癥、水潴留及水中毒的作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供SGLT2抑制劑在用于制備在有需要的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的的藥物中的用途-預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征及妊娠期糖尿?。换?改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；或-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抗性和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病；或-預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、 組織缺血、糖尿病足、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌癥、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或-降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和 /或身體脂肪；或-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低，和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抗性；-預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩其進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；-預(yù)防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥；-治療或預(yù)防腎結(jié)石；-治療低鈉血癥；該用途的特征在于給予如上下文定義的SGLT2抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的藥物組合物在用于制備用于上下文所述的治療性及預(yù)防性方法的藥物中的用途。定義本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語“活性成份”是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑。在本文中， “活性成份”有時(shí)還稱為“活性物質(zhì)”。人類患者的術(shù)語“體重指數(shù)”或“ΒΜΙ”定義為以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方，如此BMI的單位為kg/m2。術(shù)語“超重”定義為個(gè)體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。術(shù)語“超重” 及“肥胖前期”可互換使用。術(shù)語“肥胖癥”定義為個(gè)體的BMI等于或大于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖癥可如下分類術(shù)語“I級肥胖癥”為BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；術(shù)語“II級肥胖癥”為BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術(shù)語“III級肥胖癥”為BMI等于或大于40kg/m2的病癥。術(shù)語“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于或等于0. 8的病癥。其定義胰島素抗性及前期糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語“腹部肥胖癥”一般定義為男性腰圍> 40英寸或102cm和女性腰圍> 35英寸或94cm的病癥。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍> 90cm (例如參見日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì)(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。術(shù)語“血糖正?！倍x為個(gè)體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小于100mg/dL(5. 6mmol/L)的情況?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般含義。術(shù)語“高血糖癥”定義為個(gè)體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于IOOmg/ dL(5. 6mmol/L)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般含義。術(shù)語“低血糖癥”定義為個(gè)體血糖濃度低于正常范圍，尤其小于70mg/ dL(3. 89mmol/L)的病癥。術(shù)語“餐后高血糖癥”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病癥。術(shù)語“空腹血糖異?！被颉癷re”定義為個(gè)體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范圍內(nèi)，尤其大于110mg/dL且小于126mg/ dl(7. 00mmol/L)的病癥。“正?？崭蛊咸烟恰眰€(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，S卩小于 5. 6mmol/l ο術(shù)語“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(11. llmmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量 (即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時(shí)，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來量度?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴眰€(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。術(shù)語“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抗性且血糖正?；蜓遣徽€(gè)體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抗性且腰臀比< 1.0(男性)或< 0.8(女性)的正常瘦個(gè)體的病癥。術(shù)語“胰島素敏感”、“胰島素抗性改善”或“胰島素抗性降低”同義且可互換使用。術(shù)語“胰島素抗性”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對葡萄糖刺激的正常反應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(Ford ES等人，JAMA. (2002)287 :356-9) 0測定胰島素抗性的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25%，則認(rèn)為具有胰島素抗性(WHO定義)。比鉗夾試驗(yàn)簡易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，在固定時(shí)間間隔下測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抗性。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抗性與外周胰島素抗性。
此外，可通過評定“胰島素抗性的穩(wěn)態(tài)模型評定(HOMA-IR)，，得分(胰島素抗性的可靠指示)來定量胰島素抗性(即具胰島素抗性患者對療法的反應(yīng))、胰島素敏感性及高胰島素血癥(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。還參考了測定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985,28 :412-19)、測定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1) :A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來監(jiān)測血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計(jì)算穩(wěn)態(tài)評定模型(HOMA) HR得分對胰島素抗性的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992 ；9 921-8)HOMA-IR =[空腹血清胰島素(μ U/mL) ] X [空腹血漿葡萄糖(mmol/L) /22. 5]通常，在每日臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評定胰島素抗性。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抗性的存在具顯著相關(guān)性。具發(fā)展IGT或ire或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測到胰島素抗性，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。研究胰腺β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抗性的方法類似可例如通過測定β細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia 1985，28 :412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊
1):A459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/C-肽分泌，或通過采用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立迷你模型(Stumvoll等人， Eur J Clin Invest 2001,31 :380-81)來測量 β 細(xì)胞功能的改善。術(shù)語“前期糖尿病”為個(gè)體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴(kuò)展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍(》100mg/dL)內(nèi)(J.B.Meigs 等人，Diabetes 2003 ；52 :1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個(gè)體。美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)及美國國立糖尿病和消化與腎病石if究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發(fā)布的題為“The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes”的狀況報(bào)告中闡述鑒別前期糖尿病為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(Diabetes Care 2002 ；25 :742-749)。可能具有胰島素抗性的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體1)超重或肥胖、
2)高血壓、幻高脂血癥、4)一個(gè)或多個(gè)一級親屬診斷患有IGT或ire或II型糖尿病。可通過計(jì)算HOMA-IR得分確定這些個(gè)體的胰島素抗性。出于本發(fā)明的目的，胰島素抗性定義為個(gè)體的H0MA4R得分> 4. O或H0MA4R得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖及胰島素分析所定義的正常上限的臨床病癥。術(shù)語“II型糖尿病”定義為個(gè)體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/ dL(6. 94mmol/L)的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。若進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg 葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹10-12小時(shí)后向待測患者口服給予75g 葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時(shí)及2小時(shí)記錄血糖含量。在健康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至llOmg，攝取葡萄糖后1小時(shí)，將小于200mg/dL，且攝取后2小時(shí)，將小于140mg/dL。若攝取后2小時(shí)，值為140mg至 200mg,則此被視為異常葡萄糖耐量。術(shù)語“晚期II型糖尿病”包括繼發(fā)性藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且進(jìn)展成微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)的患者。術(shù)語“HbAlc”是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測定。在監(jiān)測糖尿病的治療時(shí)，HbAlc值尤其重要。因?yàn)镠bAlc的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細(xì)胞的壽命，所以HbAlc在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值由糖尿病強(qiáng)化治療始終良好調(diào)節(jié)(即小于樣品的總血紅蛋白的6. 5%)的糖尿病患者顯著更好地受保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對糖尿病患者的HbAlc值達(dá)到的平均改善為約1. 0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以達(dá)到HbAlc <6.5%且優(yōu)選< 6%的所需目標(biāo)范圍。在本發(fā)明范圍中，術(shù)語“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示 HbAlc值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情況。“代謝綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抗性的綜合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。根據(jù) ATP III/NCEP 指導(dǎo)方針(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA Journal of the American Medical Association(2001)285 2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或多個(gè)以下風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍> 40英寸或102cm，和女性腰圍> 35英寸或 94cm;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍彡85cm且女性腰圍彡90cm；2.甘油三酯彡 150mg/dL3.男性 HDL-膽固醇 < 40mg/dL4.血壓彡 130/85mm Hg (SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)5.空腹血糖彡 100mg/dL已驗(yàn)證 NCEP 定義(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156 1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中及例如 Thomas L(編)“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法測定血液中的甘油三酯及HDL膽固醇。根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mm Hg且舒張壓(DBP)超過90mm Hg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifest diabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于 130mm Hg且舒張壓降至低于80_ Hg的程度。NODAT (移植后新發(fā)作的糖尿病)及PTMS (移植后的代謝綜合征)的定義密切遵循美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)關(guān)于II型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義及國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation, IDF)及美國心臟協(xié)會(huì)/美國國家心臟、月市及血液研究所(American Heart Association/National Heart,Lung,and Blood Institute)關(guān)于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因
14子的預(yù)測因子，包括移植時(shí)較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病及免疫抑制。術(shù)語“妊娠期糖尿病”(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發(fā)展且一般在生產(chǎn)后又立即停止的糖尿病形式。由在懷孕第M周至第觀周進(jìn)行的篩分測試診斷妊娠期糖尿病。其一般為簡單測試，其中在給予50g葡萄糖溶液之后1小時(shí)，測量血糖含量。若此1小時(shí)含量高于140mg/dl，則疑患妊娠期糖尿病。可由標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量試驗(yàn)(例如使用75g葡萄糖)最終確認(rèn)。術(shù)語“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國醫(yī)學(xué)會(huì)(American Medical Association)認(rèn)為 3. 6mg/dL ( ^ 214ymol/L) M 8. 3mg/dL ( ^ 494ymol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。 例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時(shí)，尿液中飽和含量的尿酸可導(dǎo)致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包括心血管疾病及高血壓)相關(guān)。術(shù)語“低鈉血癥”表示缺乏鈉或不缺乏鈉的水正平衡的病癥，當(dāng)血漿鈉降至 135mml/L含量以下時(shí)，視為低鈉血癥。低鈉血癥為可在過度消耗水的個(gè)體中獨(dú)立出現(xiàn)的病癥；然而，低鈉血癥更通常為導(dǎo)致水排泄減少的藥物治療并發(fā)癥或其它基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病癥的并發(fā)癥。低鈉血癥可導(dǎo)致因過量水潴留而發(fā)生的水中毒，當(dāng)胞外液體的正常張力(tonicity) 降至安全限度以下時(shí)發(fā)生。水中毒為大腦功能的潛在致命干擾。水中毒的典型癥狀包括惡心、嘔吐、頭痛及不適。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“SGLT2抑制劑”是指對鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體2 (SGLT2)，尤其人類SGLT2顯示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC5tl測量的對hSGLT2的抑制作用優(yōu)選低于ΙΟΟΟηΜ，甚至更優(yōu)選低于 ΙΟΟηΜ，最優(yōu)選低于50nM?？捎晌墨I(xiàn)中已知的方法測定對hSGLT2的抑制作用，尤其如申請 WO 2005/0擬877或WO 2007/093610 (第23/ 頁)(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。術(shù)語“SGLT2抑制劑”還包含任何其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物，包括各個(gè)結(jié)晶形式。術(shù)語“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的狀況或停止或減緩疾病進(jìn)展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物及方法可用作例如一段時(shí)間的治療性處理以及長期療法。術(shù)語“預(yù)防性處理”及“預(yù)防”可互換使用，且包含處理處于發(fā)展上文所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，從而降低該風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語“片劑”包含無包衣的片劑及具有一層或多層包衣的片劑。此外，術(shù)語“片齊U” 包含具有1、2、3層或甚至更多層的片劑及壓制包衣片劑，其中上述各類型的片劑可無包衣或具有一層或多層包衣。術(shù)語“片劑”還包含微片劑(mini)、熔融片(melt)、咀嚼片、泡騰片及口腔崩解片。術(shù)語“藥典”是指標(biāo)準(zhǔn)藥典，例如“USP 31-NF 26 through Second
15Supplement，， (United States Pharmacopeial Convention)或"European Pharmacopoeia 6. 3，，(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)。


圖1顯示化合物(I. 9)的晶型(I. 9X)的X射線粉末衍射圖。圖2顯示化合物(1.9)的晶型(I.9X)的熱分析及經(jīng)DSC熔點(diǎn)的確定。圖3A及;3B顯示向ZDF大鼠給予本發(fā)明化合物的血糖含量及血糖AUC結(jié)果。圖4A顯示向Wistar大鼠給予本發(fā)明化合物的體重分析結(jié)果。圖4B顯示向Wistar大鼠給予本發(fā)明化合物的身體脂肪含量分析結(jié)果。發(fā)明詳述本發(fā)明的方面(尤其藥物組合物、方法及用途)是指上下文定義的SGLT2抑制劑。SGLT2抑制劑優(yōu)選選自式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羥基且R3表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；或上述一種 SGLT2抑制劑的前藥。式⑴化合物及其合成方法描述于例如以下專利申請中W02005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208, W02006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610、WO 2008/020011、W02008/055870。在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，優(yōu)選以下的取代基定義。R1優(yōu)選表示氯或氰基，尤其氯。R2優(yōu)選表示H。R3優(yōu)選表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、00-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3甚至更優(yōu)選表示環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或( -四氫呋喃-3-基氧基。R3最優(yōu)選表示乙炔基、00-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。優(yōu)選的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(I. 1)至(I. 11)
權(quán)利要求
1.在有需要的患者中預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的方法1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、 餐后高血糖癥、超重、肥胖癥、代謝綜合征、妊娠期糖尿病、移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT) 及其相關(guān)并發(fā)癥，以及移植后的代謝綜合征(PTMQ及其相關(guān)并發(fā)癥，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
2.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/ 或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
3.在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抗性和/或代謝綜合征進(jìn)展成II型糖尿病的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
4.在有需要的患者中預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙的進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌癥、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2 抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
5.在有需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
6.在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低、和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能、和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法， 其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I) 的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
7.在有需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
8.在有需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和 /或胰島素抗性的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該 SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
9.在有需要的患者中治療及預(yù)防高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥、腎結(jié)石及低鈉血癥的方法，其特征在于向該患者給予包含SGLT2抑制劑的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
10. SGLT2抑制劑在用于制備為有需要的患者達(dá)成以下目的的藥物中的用途，其中該 SGLT2抑制劑為式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求10的用途，其中該患者為經(jīng)診斷患有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥及腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體。
12.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求10的用途，其中該患者為顯示一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL； (C)HbAlC值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于8. 0%。
13.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求10的用途，其中該患者為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL,(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者< 50mg/dL，(d)收縮壓彡130mmHg且舒張壓彡85mm Hg，(e)空腹血糖含量彡100mg/dL。
14.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的用途，其中該SGLT2抑制劑選自化合物(1.1)至(1.11)(I. 1) 6- (4-乙基芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈， (I. 2) 2- (4-乙基芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈， (I. 3) 1-氰基-2- (4-乙基芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯， (I. 4) 2- (4-乙基芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈， (I. 5) 2- (4-乙基-芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈， (I. 6) 2- (4-環(huán)丙基-芐基)-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈， (I. 7) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- (4-乙炔基-芐基)-苯， (I. 8) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，(I. 9) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，(I. 10) 1-甲基-2- W-(㈨-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，及(I. 11) 1-甲基-2- W- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
15.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法或權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用SGT-2抑制劑治療或預(yù)防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖癥的病癥。此外，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療代謝障礙及相關(guān)病癥的方法。
文檔編號A61P3/04GK102316875SQ201080007662
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者L.J.西曼, L.托馬斯, M.馬克, P.?？藸柭? R.格里姆普勒, U.布羅伊德爾 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司