專利名稱：甲酰胺化合物和它們作為需鈣蛋白酶抑制劑的用途的制作方法
甲酰胺化合物和它們作為需鈣蛋白酶抑制劑的用途本發(fā)明涉及新的甲酰胺化合物和它們用于制備藥物的用途。該甲酰胺化合物是需鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶)的抑制劑。本發(fā)明因此還涉及這些甲酰胺化合物治療與需鈣蛋白酶活性升高相關(guān)的病癥的用途。
背景技術(shù)：
需鈣蛋白酶是胞內(nèi)蛋白水解酶，其得自于半胱氨酸蛋白酶組，并且存在于許多細(xì)胞中。 需鈣蛋白酶是通過鈣濃度升高而活化的，在需鈣蛋白酶I或μ-需鈣蛋白酶(其是通過鈣離子的μ-摩爾濃度活化的)和需鈣蛋白酶II或m-需鈣蛋白酶(其是通過鈣離子的m-摩爾濃度活化的)之間具有區(qū)別。目前，還假定了其它需鈣蛋白酶同功酶(M.E. ^ez等人 Drug Discovery Today 2006，11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki 等人 Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995，376(9), pp. 523—9)。需鈣蛋白酶在各種生理學(xué)過程中起重要作用。這些過程包括各種調(diào)節(jié)蛋白的裂解，例如蛋白激酶C、細(xì)胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的蛋白質(zhì)降解，血小板活化中的蛋白，神經(jīng)肽代謝，有絲分裂中的蛋白，等等，它們列于下列中M. J. Barrett 等人 Life Sci. 1991，48, pp. 1659-69; K. Wang 等人 Trends in Pharmacol. Sci. 1994，15, pp. 412—419。已經(jīng)在各種疾病生理過程中測定到需鈣蛋白酶水平升高，例如心臟缺血(例如心肌梗塞)，腎、肺、肝或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如中風(fēng))，炎癥，肌原纖維營養(yǎng)不良，眼睛的白內(nèi)障，糖尿病，HIV病癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如腦外傷)，阿爾茨海默疾病，亨廷頓氏病，帕金森疾病，多發(fā)性硬化等等.(參見K. K. Wang，上面)和傳染病，例如瘧疾(IM Medana 等人Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007, 33，pp. 179-192)。人們假定在這些疾病與胞內(nèi)鈣水平的通常或持續(xù)升高之間有聯(lián)系。這導(dǎo)致鈣依賴性過程變得過活化，并且不再受到正常生理控制。需鈣蛋白酶的相應(yīng)的過活化還可以引發(fā)疾病生理過程。為此，假定需鈣蛋白酶的抑制劑可以對(duì)治療這些疾病有用處。這種假定被各種研究所證實(shí)。由此，Seung-Chyul Hong 等人 Mroke 1994，25(3), pp. 663-669 和 R. T. Bartus等人Neurological Res. 1995，17, pp. M9-258，已經(jīng)證明需鈣蛋白酶抑制劑在急性神經(jīng)變性損傷或缺血(例如腦中風(fēng)之后出現(xiàn)的)中具有神經(jīng)保護(hù)效果。K. E. Saatman 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996，93，pp. 3似8_3433 描述了下述實(shí)驗(yàn)性腦外傷，需鈣蛋白酶抑制劑還可以提高記憶性能缺陷和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)削弱的恢復(fù)。C. L. Edelstein 等人Natl. Acad. Sci. USA, 1995，92, pp. 7662-6，發(fā)現(xiàn)需鈣蛋白酶抑制劑對(duì)低氧損傷的腎具有保護(hù)作用。^shick，Ken Ischi 等人 Jap. Circ. J. 1995，59(1), pp. 40-48指出，在由于缺血或再灌注所產(chǎn)生的心臟損傷之后，需鈣蛋白酶抑制劑具有良好的效果。在 X. Li 等人，(Mol. Biochem. Parasitol. 2007，755丫7入口？洸-32)所示的瘧疾發(fā)病原理的小鼠模型中，需鈣蛋白酶抑制劑BDA-410延遲瘧疾感染的進(jìn)展。更近的研究已經(jīng)表明，在需鈣蛋白酶抑制蛋白轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，需鈣蛋白酶的天然抑制劑的表達(dá)可以在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中(由J. Peltier等人，(J. Am. Soc. Nephrol. 2006，17，pp. 3415-3423)證明)、在血管緊張素II-誘導(dǎo)的高血壓癥的心血管重新塑造中、在慢通道先天性無力綜合征的突觸傳遞削弱中(由J. S. Groshong等人，(J. Clin. Invest. 2007，117(10)，pp 2903-2912)證明)、在通過線粒體途徑的興奮毒素DNA斷裂中 (由 J. Takano 等人，(J. Biol. Chem. 2005，280 (16)，pp. 16175-16184)證明)和在營養(yǎng)不良肌肉的壞死過程中(由 M. J. Spencer 等人，(hum. Mol. Gen. , 2002, 11 (21), pp. 2645-2655)證明)顯著地減弱活化需鈣蛋白酶的疾病生理效果。最近幾年已經(jīng)證明，涉及阿爾茨海默氏病形成的許多重要蛋白的功能和代謝都是由需鈣蛋白酶調(diào)節(jié)的。各種外界影響，例如，興奮性毒素、淀粉狀蛋白質(zhì)的氧化應(yīng)激反應(yīng)或其它作用，可以引起神經(jīng)細(xì)胞中的需鈣蛋白酶過活化，作為級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，導(dǎo)致CNS-特異性激酶cdk5的調(diào)節(jié)障礙和隨后所謂的tau蛋白的過磷酸化。然而，tau蛋白的實(shí)際任務(wù)包括穩(wěn)定微管并由此穩(wěn)定細(xì)胞骨架，磷酸化的tau不再能夠履行這種功能；細(xì)胞骨架崩潰、物質(zhì)的軸突運(yùn)輸受到削弱，并由此最終使神經(jīng)細(xì)胞變性(G. Patrick等人，Nature 1999，402, pp. 615-622; Ε. A. Monaco 等人，Curr. Alzheimer Res. 2004，1(1), pp. 33-38)。磷酸化 tau的積聚又可以導(dǎo)致所謂的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)的形成，其與眾所周知的淀粉狀蛋白斑塊一起代表阿爾茨海默氏病的病理特點(diǎn)。在其它(神經(jīng))褪化病癥中，例如，中風(fēng)之后、腦炎癥、震顫性麻痹，在常壓腦積水和Creutzfeldt-Jakob疾病中，還觀察到tau蛋白中的類似的變化(泛指Tau病變的重要特征)。已經(jīng)在轉(zhuǎn)基因小鼠中證明，需鈣蛋白酶涉及神經(jīng)變性過程借助于需鈣蛋白酶抑制蛋白(需鈣蛋白酶的特異性和天然抑制劑MHiguchi等人J. Biol. Chem. 2005, 280(15), pp. 15229-15237) 0在多發(fā)性硬化的小鼠模型中，可以借助于需鈣蛋白酶抑制劑來顯著地減少急性自身免疫腦脊髓炎的臨床征象(F. Molchtarian等人，J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146) 已經(jīng)進(jìn)一步證明，在一方面，需鈣蛋白酶抑制劑阻滯神經(jīng)元的Ab-誘導(dǎo)的退化(Park等人，J. Neurosci. 2005,25, pp. 5365-5375)，另外可以減少β-淀粉狀前體蛋白(β APP)的釋放(J. Higaki等人，Neuron， 1995，14，pp. 651-659)。由于這種背景，具有足夠CNS利用率的需鈣蛋白酶抑制劑一般性地代表治療常規(guī)神經(jīng)變性病癥的新的治療原理，并且尤其是還用于治療阿爾茨海默氏病。白細(xì)胞間介素-Ια的釋放同樣受到需鈣蛋白酶抑制劑的抑制(N. Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6), pp. 597-601)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，需鈣蛋白酶抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒素效果(E. Shiba等人，20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res. , Sendai Jp, 1994，25. -28. Sept. , Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994，381)。只是最近證明需鈣蛋白酶涉及HIV病癥。由此，已經(jīng)表明，HIV誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性是由需鈣蛋白酶介導(dǎo)的(0'Donnell 等人，J. Neurosci. 2006, 26(3), pp. 981-990)。還證明，需鈣蛋白酶涉及HIV病毒的復(fù)制(Teranishi等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003，303(3), pp. 940-946)。最近的研究表明，需鈣蛋白酶在所謂的傷害感受(疼痛感覺)中起作用。在疼痛的各種臨床前相關(guān)模型中，例如，在大鼠的熱誘導(dǎo)的痛覺過敏中(Kimz等人，Pain 2004， 110，pp. 409-418)，在紫杉酚誘導(dǎo)的神經(jīng)病中(Wang 等人，Brain 2004，127，pp. 671-679) 和在急性和慢性炎性過程中(Cuzzocrea 等人，American Journal of Pathololgy 2000， 157(6)，pp. 2065-2079)，需鈣蛋白酶抑制劑顯現(xiàn)了明顯有利的效果。最近還發(fā)現(xiàn)，需鈣蛋白酶涉及腎臟疾病的形成，例如慢性腎臟疾病，例如糖尿病性腎病。由此，Y. Shi等人在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，在腎缺血再灌注期間，天然需鈣蛋白酶抑制劑需鈣蛋白酶抑制蛋白下調(diào)(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp. 509-517)。此夕卜，A. Dnyanmote 等人，(Toxicology and Applied Pharmacology 2006,215, PP. 146-157)已經(jīng)證明，在急性腎衰竭的模型中，通過需鈣蛋白酶抑制蛋白的超表達(dá)來抑制需鈣蛋白酶可以降低DCVC-誘導(dǎo)的腎損傷的進(jìn)展。另外，Peltier等人已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中，需鈣蛋白酶活化和分泌可以促進(jìn)腎小球損傷(J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-；3423)。還已經(jīng)證明，需鈣蛋白酶抑制劑可以減輕由腎缺血-再灌注所引起的腎功能障礙和損傷，并由此可以用于提高腎針對(duì)與主動(dòng)脈血管手術(shù)或腎移植術(shù)相關(guān)的腎損傷的耐性(P. Chatterjee 等人 Biochem. Pharmacol. 2005，7, pp. 1121-1131)。需鈣蛋白酶抑制劑的進(jìn)一步可能的應(yīng)用詳述在下列中Μ. Ε. Mez等人，Drug Discovery Today 2006，11 (19/20), pp. 917-923; N. 0. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006，12, pp. 615-638; K. K. Wang 等人，Drugs of the Future 1998，23{7), pp. 741-749 禾口 Trends in Pharmacol. Sci. 1994，15, pp. 412—419。迄今為止，對(duì)于所描述的需鈣蛋白酶抑制劑，在不可逆和可逆性抑制劑、與肽和非肽抑制劑之間是有總的區(qū)別的。不可逆抑制劑通常是烷基化物質(zhì)。它們具有缺點(diǎn)首先進(jìn)行非選擇性反應(yīng)和/或它們在身體內(nèi)是不穩(wěn)定的。由此，相應(yīng)的抑制劑常常顯現(xiàn)出不希望的副作用，例如毒性，其應(yīng)用因此顯著地受到限制。不可逆抑制劑包括，例如環(huán)氧化物，例如E64、α -鹵代酮和二硫化物。許多已知的可逆性需鈣蛋白酶抑制劑是肽醛，其尤其衍生自二或三肽，例如，Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。還描述了結(jié)構(gòu)上衍生自醛的衍生物和前體藥物，尤其是相應(yīng)的乙縮醛和半縮醛(例如羥基四氫呋喃，羥基
Ig唑烷，羥基嗎啉等等)，但還描述了亞胺或腙。然而，在生理?xiàng)l件下，肽醛和相關(guān)化合
物通常具有缺點(diǎn)由于它們的反應(yīng)性，它們常常不穩(wěn)定、快速地代謝和有非特異性反應(yīng)(這可以同樣導(dǎo)致有毒影響)的傾向(J. A. Fehrentz和B. Castro, Synthesis 1983，pp. 676-78)。近年來，已經(jīng)描述了在胺部分中具有β -酮官能團(tuán)并且抑制需鈣蛋白酶的許多非肽甲酰胺。由此，W0-98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。W0-99/17775描述了類似的化合物，其被喹啉羧酸酰胺化。W0-98/25883、 W0-98/25899和W0-99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被取代的苯甲酸酰胺化。W0-99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被攜帶四氫喹啉/ 異喹啉和2，3- 二氫吲哚/異吲哚殘基的芳香族羧酸酰胺化。類似的化合物，其中芳香族羧酸殘基帶有雜環(huán)烷基基團(tuán)或(雜)芳基(任選通過連接基連接)，描述在TO-99/M320、 W0-99/54310、W0-99/54304 和 W0-99/54305 中。同樣，WO 08/080969 描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的煙酰胺，吡啶環(huán)的2位通過氮原子與取代的吡唑連接。W0-99/54293描述了 4-氨基-3-氧代羧酸衍生物的苯甲酰胺。W0-03/080182描述了上述酰胺用于治療肺疾病的用途。在其中提及的非肽需鈣蛋白酶抑制劑也具有許多缺點(diǎn)，尤其是就相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶而言，例如各種組織蛋白酶，這種抑制劑的選擇性低或不存在選擇性，同樣可以導(dǎo)致不希望的副作用。本發(fā)明概述
本發(fā)明由此基于提供化合物的目標(biāo)，該化合物尤其是選擇性地、甚至在低血清濃度下抑制需鈣蛋白酶。該化合物尤其對(duì)于需鈣蛋白酶的抑制顯示高選擇性，即，完全不抑制其它半胱氨酸蛋白酶，例如組織蛋白酶，或只是在顯著高的濃度下抑制。此外，該化合物應(yīng)該具有足夠的胞液穩(wěn)定性，尤其是在人細(xì)胞中，例如人肝細(xì)胞，并因此改善藥物動(dòng)力學(xué)。該目標(biāo)和其它目標(biāo)是通過如下所述的通式I的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽實(shí)現(xiàn)的
權(quán)利要求
1.式I的甲酰胺化合物
2.權(quán)利要求1所要求的甲酰胺化合物，其中m是0。
3.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中在式I中的X是C(=0)-NRx2Rx3 基團(tuán)，其中Rx2是H，OH, CN, C1-C6-烷基，C1-C6-鹵代烷基，具有1、2或3個(gè)取代基Rxa的C「C6-燒基，C2-C6-烯基，C2-C6-塊基，C3-C7-環(huán)燒基，C3-C7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基，C3-C7-雜環(huán)燒基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，雜芳基，芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rxd，和Rx3是H，C「C6-烷基，C「C6-鹵代烷基或具有1、2或3個(gè)取代基Rxa的C1-C6-烷基，或 NRx2Rx3是下式的氮雜環(huán)
4.權(quán)利要求3所要求的甲酰胺化合物，其中X是C (0) -NH20
5.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中R1選自C3-C10-烷基，其是未取代的或可以部分或完全被鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla， 苯基-C1-C4-烷基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基和雜芳基可以是未取代的或攜帶1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)Rlc;。
6.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中R2選自芳基，雜芳基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的或攜帶1、 2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)儼。
7.權(quán)利要求6所要求的甲酰胺化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或帶有1、2、3或 4個(gè)相同或不同的基團(tuán)Ra。
8.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中Y4是N。
9.權(quán)利要求8所要求的甲酰胺化合物，其中Y1、Y2和Y3是CRy，其中Ry可以相同或不同，并且如權(quán)利要求1中所定義。
10.權(quán)利要求8所要求的甲酰胺化合物，其中 Y1是N，而Y2和Y3是CRy，或Y2是N，而Y1和Y3是CRY,其中Ry可以相同或不同，并且如權(quán)利要求1中所定義。
11.權(quán)利要求1至7所要求的甲酰胺化合物，其中Y1U和Y4是CRy，其中Ry可以相同或不同，并且如權(quán)利要求1中所定義。
12.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中 R3a和R3b是羥基或與它們鍵合的碳原子一起是C=0。
13.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I-A，
14.權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I-B，
15.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I-C，
16.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I-a，
17.權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I_b，
18.權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其相當(dāng)于式I-c或I-d，
19.權(quán)利要求16至18的任一項(xiàng)所要求的式I_a、I_b、I-c和I_d的甲酰胺化合物，其中W是基團(tuán)W1。
20.權(quán)利要求16至18的任一項(xiàng)所要求的式I_a、I_b、I-c和I_d的甲酰胺化合物，其中W是基團(tuán)W2。
21.權(quán)利要求16至18的任一項(xiàng)所要求的式I_a、I_b、I-c和I_d的甲酰胺化合物，其中W-R2是基團(tuán)W3。
22.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中Q是S。
23.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其中Q是0或NH。
24.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其在攜帶基團(tuán)R1的碳原子處具有 S構(gòu)型。
25.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，其選自N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (5-苯基-IH-咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-[4- (4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基] 吡啶-3-甲酰胺，N-(4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]_1，3-噻唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- [4- (2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基] 吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- [4-(萘 _2_ 基)-1，3-噻唑-2-基] 吡啶-3-甲酰胺，N- (1-氨基-1，2- 二氧代庚-3-基)-2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)煙酰胺，N- (1-氨基-1，2- 二氧代庚-3-基)-2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基) 煙酰胺，N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (4-苯基噻唑_2_基)煙酰胺和N-(4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-(4-苯基嚷唑_2_基)煙酰胺， N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- [2- (4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基] 吡啶-3-甲酰胺，N-(4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]_1，3-噻唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (2-苯基-1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- [2- (2-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基] 吡啶-3-甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-[2-(萘 _2_ 基)-1，3-噻唑-4-基] 吡啶-3-甲酰胺，N- (1-氨基-1，2- 二氧代庚-3-基)-2- (2-苯基噻唑-4-基)煙酰胺，N- (1-氨基-1，2- 二氧代庚-3-基)-2- (2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺，N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺，N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (2-苯基噻唑_4_基)煙酰胺，N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (2-苯基噻唑_4_基)煙酰胺，N-(4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-(2-苯基_唑_4_基)煙酰胺， N- (4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2- (1H-苯并咪唑_2_基)吡啶-3-甲酰胺，N-(4-氨基-3，4- 二氧代-1-苯基丁 -2-基)-2-(1, 3-苯并噻唑_2_基)吡啶-3-甲酰胺，N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d] _唑_2_基)吡啶-3-甲酰胺，和其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽。
26.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽， 用作藥物。
27.一種藥物，其包含權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的至少一種甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)合適的鹽。
28.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽，用于治療與需鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的病癥、損傷或癥狀。
29.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽，用于治療病癥、損傷或癥狀，選自神經(jīng)變性病癥或損傷，以涉及長期腦給養(yǎng)缺陷、缺血或創(chuàng)傷的結(jié)果形式出現(xiàn)的神經(jīng)變性病癥，阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，亨丁頓舞蹈癥，多發(fā)性硬化和伴行的對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，癲癇，疼痛，傳染病，例如瘧疾， 慢通道先天性無力綜合征，通過線粒體途徑造成的興奮毒素DNA斷裂，心臟缺血之后對(duì)心臟的損害，骨骼肌損傷，肌原纖維營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良肌肉中的壞死過程，由平滑肌細(xì)胞增生引起的損傷，冠狀動(dòng)脈痙攣，腦血管痙攣，黃斑變性，眼睛的白內(nèi)障，血管成形術(shù)之后的血管再狹窄，與白細(xì)胞間介素-I、TNF或Αβ水平升高有關(guān)的病癥或損傷。
30.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物，用于治療病癥、損傷或癥狀，選自腎缺血和腎疾病之后對(duì)腎的損害，例如腎小球腎炎或糖尿病性腎病。
31.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽，用于腫瘤和其轉(zhuǎn)移病變的化療。
32.權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽，用于治療HIV患者。
33.治療和/或預(yù)防性治療需要治療的哺乳動(dòng)物的方法，該方法給予有效量的權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)所要求的至少一種化合物，用于治療權(quán)利要求沈、30、31或32中任一項(xiàng)所列出的病癥、癥狀或損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的甲酰胺化合物和它們作為藥物的用途。該甲酰胺化合物是需鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶)的抑制劑。本發(fā)明因此還涉及這些甲酰胺化合物用于治療與需鈣蛋白酶活性升高相關(guān)的病癥的用途，和涉及通過給予有效量的至少一種這些甲酰胺化合物來治療和/或預(yù)防性治療的方法。該甲酰胺化合物是通式I的化合物∶其中W-R2選自式并且R1、R2、R3a、R3b、Y1、Y2、Y3、Y4、X、Q、m、k、Rw和Rw*具有權(quán)利要求中提到的含義，其互變異構(gòu)體和其藥學(xué)合適的鹽。這些化合物當(dāng)中，優(yōu)選其中Y1、Y2、Y3和Y4是CRy或變量Y1至Y4中的一或兩個(gè)是氮原子、其余變量是CRy的那些化合物，其中基團(tuán)Ry可以相同或不同，并且具有權(quán)利要求中提到的含義。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102333766SQ201080008286
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者克林 A., 默勒 A., W. 哈欽斯 C., 馬克 H., 揚(yáng)托斯 K., 霍恩貝爾格 W. 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司, 雅培股份有限兩合公司