專利名稱：用于治療痤瘡和其它病癥的內(nèi)脂素治療藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療痤瘡和其它與皮膚的皮脂水平改變有關(guān)的病癥，如干性或油性皮膚的組合物和方法。
背景技術(shù)：
尋常性痤瘡在美國和其它國家是一種最常治療的皮膚病。尋常性痤瘡?fù)ǔＲ埠喎Q為“痤瘡”，盡管已知許多其它不同且臨床上形式各異的痤瘡。痤瘡影響著許多青少年和成年人。痤瘡的最早證據(jù)通常為，在個體皮膚的毛囊氣孔形成了皮脂栓。通常，皮脂栓非常小，肉眼無法看見。當(dāng)皮膚上角質(zhì)層的死亡角化細(xì)胞與皮脂結(jié)合并堵塞這些皮膚氣孔的開放時，就形成了皮脂栓。細(xì)菌，如痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes) (P. acnes)可隨后在含有皮脂栓的皮膚氣孔中增殖。同時，產(chǎn)生的細(xì)胞栓和皮脂結(jié)合到皮膚氣孔的壁上， 導(dǎo)致在氣孔中形成更大的栓，隨后擴大氣孔。這些擴大的栓被稱為粉刺，通常被稱為“黑頭” 或“白頭”。最終，這種擴張會導(dǎo)致氣孔壁的破裂并引起發(fā)炎反應(yīng)。一旦這種破裂發(fā)生，機體嘗試通過刺激從上皮中長出細(xì)胞鞘來修復(fù)皮膚并包裹住發(fā)炎反應(yīng)的部位。然而，產(chǎn)生的包裹作用經(jīng)常是不完全的，反而會引起已經(jīng)產(chǎn)生的病灶進(jìn)一步破裂。這樣，反過來會導(dǎo)致形成多通道神經(jīng)束(multicharmeled tract)以及發(fā)炎的丘疹和發(fā)炎的膿皰。這些發(fā)炎的丘疹和膿皰通常被稱為“粉刺”。痤瘡會產(chǎn)生疤痕，并被認(rèn)為是缺乏美感和不美觀。其結(jié)果就是痤瘡的其它影響通常是心理上的，如自尊心降低。令事情復(fù)雜化的是，痤瘡?fù)ǔ３霈F(xiàn)在青春期，那個時候許多人已經(jīng)容易產(chǎn)生社交焦慮。因此，倡導(dǎo)進(jìn)行早期積極治療以減輕痤瘡對人的身心影響。有四種治療痤瘡的主要策略。這四種治療策略針對痤瘡的一個或多個方面。一種策略是糾正痤瘡期間的濾泡角質(zhì)化變化模式。第二種策略是降低皮脂腺的活力和皮脂的產(chǎn)生。第三種策略是降低濾泡菌群的大小，尤其是降低痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量。第四種策略是抑制胞外發(fā)炎介質(zhì)(如細(xì)胞激素和炎性細(xì)胞)的產(chǎn)生或影響。重要地是，大多數(shù)這些治療策略因為效果有限或不良副作用而受到限制。已有多種組合物用于實現(xiàn)這些不同的痤瘡治療策略。異維甲酸和維生素A衍生物代表這樣一類組合物。異維甲酸通過減少基礎(chǔ)皮脂腺細(xì)胞的增殖、減少達(dá)90%的皮脂生產(chǎn)并抑制皮脂腺細(xì)胞的分化來降低皮脂腺大小。異維甲酸可以適于局部施用或口服施用的藥物劑型提供。異維甲酸的口服施用徹底改革了嚴(yán)重痤瘡的治療。這是因為異維甲酸是第一種可改變?yōu)V泡角質(zhì)化、改變皮脂產(chǎn)生、減少濾泡菌群和產(chǎn)生抗炎效果的藥物。不幸的是，異維甲酸是一種已知的致畸物，可引起先天缺陷。還有許多其它嚴(yán)重的副作用與異維甲酸的治療有關(guān)。這些副作用包括精神障礙，如抑郁癥和精神病，以及顱內(nèi)高壓、急性胰腺炎、血脂水平升高、聽覺障礙、肝中毒和炎性腸道疾病。過氧化苯甲酰以及相關(guān)的化合物代表第二類用于痤瘡治療的組合物。過氧化苯甲酰是一種最常用的治療局部痤瘡的藥劑。過氧化苯甲酰具有較強的抗菌特性、較弱的抗炎特性和抗粉刺特性。用于痤瘡治療的過氧化苯甲酰以劑型，如用于局部施用的乳膏、凝膠劑、泡沫劑、肥皂或洗滌劑的形式提供。這些制劑通常含有2. 5 10%的過氧化苯甲酰。然而，許多副作用也與過氧化苯甲酰的治療有關(guān)，包括接觸性過敏反應(yīng)如皮膚的灼燒、瘙癢、 脫皮和腫脹?？剐坌约に睾拖嚓P(guān)的化合物代表第三類用于痤瘡治療策略的組合物。雄性激素為甾族性激素，如與雄性性征發(fā)育有關(guān)的睪酮。用于治療痤瘡的抗雄性激素的實例有醋酸伊諾特隆、螺內(nèi)酯、醋酸環(huán)丙孕酮、氟他胺和5-α還原酶抑制劑，如非那雄胺。雌性留族性激素雌激素是另一種抗雄性激素的實例。抗雄性激素在體內(nèi)結(jié)合雄性激素受體并抑制它們的生物學(xué)活性或產(chǎn)生與那些雄性激素相反的生物效應(yīng)(如雌激素)。用抗雄性激素治療抑制皮脂的生產(chǎn)有助于控制痤瘡。然而，通過口服或其它途徑進(jìn)行抗雄性激素治療通常僅限于女性患者。這是因為男性患者接受抗雄性激素會產(chǎn)生女性第二性征，如乳房增大，并失去男性第二性征。這種男性第二性征的失去包括肌肉耗失、男性器官活性和性欲降低?？傊@意味著痤瘡抗雄性激素治療存在嚴(yán)重的局限性和副作用?？股睾推渌刮⑸锘衔锎淼谒念愑糜陴畀徶委煹慕M合物。用于痤瘡治療的抗生素實例包括可口服或局部施用的克林霉素和紅霉素，用于減少皮膚表面和毛孔內(nèi)部細(xì)菌數(shù)量?？股乜蓽p少痤瘡丙酸桿菌和其它細(xì)菌的數(shù)量，從而減少皮膚表面可能堵塞毛孔的脂肪酸的產(chǎn)生，如痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生的丙酸。這意味著抗生素既具有抗粉刺作用(如預(yù)防“黑頭”和“白頭”的形成)，還能有助于控制因毛孔壁破裂及與此有關(guān)的局部細(xì)菌感染引起的炎癥的發(fā)生。然而，使用抗生素治療痤瘡的主要限制因素是抗生素抗性細(xì)菌菌株數(shù)量的增加，包括目前正在傳播中的抗生素抗性痤瘡丙酸桿菌菌株。如上所述，皮脂生產(chǎn)(sebum production)在痤瘡的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵的作用。 已知皮脂生產(chǎn)促進(jìn)粉刺的形成，并且皮脂生產(chǎn)的增加是引起痤瘡發(fā)生的早期事件中的一種。皮脂是相對非極性脂類(如油、蠟和脂肪)的混合物，其主要是在皮脂腺中合成的。皮脂腺為皮膚外表面提供一種防水、疏水包衣。因此，皮脂通常有助于潤滑和保護(hù)皮膚。皮脂由皮脂腺分泌。在皮膚中皮脂腺與毛囊相連。每個人皮膚中皮脂腺的數(shù)量在一生中是大致維持恒定的，而這些皮脂腺的大小易于隨年齡而增加。人類皮脂腺是全分泌組織，大體存在于除手掌和腳底外的所有皮膚區(qū)域。全分泌物如皮脂，是腺體中分泌細(xì)胞裂解的結(jié)果。全分泌物最初在腺體內(nèi)的分泌細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生。接著，這些分泌細(xì)胞破裂釋放(分泌)這些細(xì)胞的內(nèi)容物到腺體的內(nèi)腔 (lumen)或內(nèi)部空間。在皮脂腺中，已知負(fù)責(zé)釋放皮脂的細(xì)胞為皮脂腺細(xì)胞。皮脂腺中的皮脂腺細(xì)胞填充有脂類和其它皮脂組分。填充了這些皮脂組分的皮脂腺細(xì)胞最終失去了完整性并破裂。 這引起了皮脂腺分泌皮脂。填充有皮脂的皮脂腺細(xì)胞具有典型的的泡狀細(xì)胞形態(tài)。對許多人而言，皮脂分泌的增加始于約9歲的時候，并持續(xù)增加到17歲，這個時候皮脂分泌通常達(dá)到了成年人的水平。這一皮脂生產(chǎn)增加的階段正是多數(shù)痤瘡發(fā)生的時候。 然而，如上所述，許多用于治療痤瘡和控制皮脂生產(chǎn)的策略具有不良副作用或其它明顯的局限。在其它病癥，如皮脂溢出(皮脂分泌和釋放的異常增加)以及干性皮膚和皸裂皮膚病癥中，皮脂生產(chǎn)也發(fā)揮著重要的作用。
內(nèi)脂素是一種由成熟的脂肪細(xì)胞分泌的脂肪素。內(nèi)脂素還被稱為前B細(xì)胞克隆增強因子(PBEF)、Nampt和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。內(nèi)脂素最初報道認(rèn)為其是從內(nèi)臟脂肪中分泌的，后來的報道認(rèn)為其是由下皮組織的皮下脂肪細(xì)胞分泌的。皮下組織是位于皮膚下面的含脂肪的組織。皮下組織還含有血管和毛囊的基部(底部)部分。內(nèi)脂素還可由細(xì)胞， 如中性粒細(xì)胞和組織中的細(xì)胞，如肝臟、心臟和肌肉細(xì)胞表達(dá)。內(nèi)脂素被認(rèn)為是內(nèi)臟脂肪衍生的激素，并且據(jù)日本研究小組的報道，無論是體外 (試管中)在培養(yǎng)的細(xì)胞中和體內(nèi)(活體內(nèi))，其都是通過降低小鼠中的血糖水平來模擬胰島素的生物活性。然而，這個日本研究小組隨后從《科學(xué)》雜志中撤下了他們報道這些發(fā)現(xiàn)的整篇論文。內(nèi)脂素的生理作用還不清楚，因為血漿的內(nèi)脂素濃度比血漿的胰島素濃度低40 100倍。內(nèi)脂素還被報道具有酶活性并催化煙酰胺和5-磷酸核糖-1-焦磷酸酯縮合生成煙酰胺單核苷酸。重要的是，煙酰胺單核苷酸的合成是輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)生物合成中的一步。這意味著人們對內(nèi)脂素的生物活性和其在生理過程中的作用，如在痤瘡的發(fā)病機制和其它與皮脂生產(chǎn)相關(guān)的病癥中的作用了解得還不夠。重要的是，內(nèi)脂素可能在痤瘡的發(fā)病機制和其它與皮脂生產(chǎn)相關(guān)的病癥，如干性或油性皮膚中起作用。因此，人們需要調(diào)節(jié)內(nèi)脂素活性以幫助治療痤瘡和其它與皮脂生產(chǎn)相關(guān)病癥的改進(jìn)的組合物和方法。發(fā)明_既述本發(fā)明一方面提供一種藥物組合物，其含有內(nèi)脂素活性劑和藥用載體。該藥用載體可包括稀釋劑和佐劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，傳送肽可與或不與藥用載體聯(lián)用，但與內(nèi)脂素活性劑組合使用。本發(fā)明的另一方面提供一種治療患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥的方法，其包括給皮脂生產(chǎn)過剩病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥。本發(fā)明的另一方面提供一種治療患者尋常性痤瘡的方法，其包括給尋常性痤瘡患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此治療尋常性痤瘡。本發(fā)明的另一個方面提供一種治療患者皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的方法，其包括給皮脂生產(chǎn)缺陷病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑或含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物；以此治療皮脂生產(chǎn)缺陷病癥。本發(fā)明的另一個方面提供一種增加患者皮脂生產(chǎn)的方法，其包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑或含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物；以此增加患者的皮脂生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個方面提供一種減少患者皮脂生產(chǎn)的方法，其包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此減少患者的皮脂生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個方面提供含有選自下述核酸序列的SiRNA在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用:SEQ ID NO :19、SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :22、 SEQ ID NO :23、SEQ ID NO :24、SEQ ID NO :25、SEQ ID NO :26、SEQ ID NO :9、SEQ ID NO 10、SEQ ID NO 13,SEQ ID NO14,SEQ ID NO17,and SEQ ID N0:18。本發(fā)明的另一個方面提供含有選自下述核酸序列的SiRNA在制備治療選自痤瘡、 脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生病癥的藥物中的應(yīng)用SEQ ID NO :19,SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO :23、SEQ ID NO :24、SEQ ID NO :25、 SEQ ID NO :26、SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :10、SEQ ID NO :13、SEQ ID NO :14、SEQ ID NO 17 和 SEQ ID NO :18。本發(fā)明的另一個方面提供Π(-866在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面提供Π(-866在制備治療選自皮脂痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面提供ΑΡ0866在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面提供ΑΡ0866在制備治療選自痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、 皮脂腺囊腫和皮脂腺增生病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面提供含有選自下述核酸序列的SiRNA在制備治療尋常性痤瘡的藥物中的應(yīng)用:SEQ ID NO :19、SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO 23,SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 25、SEQ ID NO 26、SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :10、SEQ ID NO :13,SEQ ID NO 14,SEQ ID N0:17 禾口 SEQ ID NO :18。本發(fā)明的另一個方面提供含有至少一種選自下述的氨基酸序列的內(nèi)脂素激動劑在制備治療皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的藥物中的應(yīng)用SEQ ID NO :2, SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8ο本發(fā)明的另一個方面提供含有至少一種選自下述氨基酸序列的內(nèi)脂素激動劑在制備治療與皸裂、皮炎、牛皮癬、糖尿病、腎衰竭、腎移植、血液透析、維生素A缺乏癥和口角炎中的至少一種有關(guān)的干燥癥的藥物中的應(yīng)用SEQ ID NO :2, SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8ο本發(fā)明另一個方面提供一種適合于治療患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物組合物，其中治療方法包括給皮脂生產(chǎn)過剩病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥。本發(fā)明另一個方面提供一種適合于治療患者尋常性痤瘡的藥物組合物，其中治療方法包括給尋常性痤瘡患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此治療尋常性痤瘡。本發(fā)明另一個方面提供一種適合于治療患者皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的藥物組合物，其中治療方法包括給皮脂生產(chǎn)缺陷病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑；以此治療皮脂生產(chǎn)缺陷病癥。本發(fā)明另一個方面提供一種適合于增加患者皮脂生產(chǎn)的藥物組合物，其中增加皮脂生產(chǎn)的方法包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑；以此增加患者的皮脂生產(chǎn)。本發(fā)明另一個方面提供一種適合于減少患者皮脂生產(chǎn)的藥物組合物，其中減少皮脂生產(chǎn)的方法包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此減少患者的皮脂生產(chǎn)。
附圖簡述

圖1所示為內(nèi)脂素表達(dá)限于皮脂腺。圖2所示為內(nèi)脂素在皮脂腺的皮脂積累細(xì)胞中表達(dá)。圖3所示為內(nèi)脂素增加了皮脂腺中泡狀皮脂腺細(xì)胞的數(shù)量。圖4所示為局部施用內(nèi)脂素誘導(dǎo)皮脂腺內(nèi)成熟和脂類積聚。圖5所示為局部施用內(nèi)脂素拮抗劑SiRNA抑制了皮脂腺內(nèi)皮脂的生產(chǎn)。圖6所示為局部施用內(nèi)脂素拮抗劑SiRNA抑制了皮脂腺內(nèi)皮脂的生產(chǎn)。發(fā)明詳述應(yīng)當(dāng)理解，下述的描述傾向于提供有關(guān)本發(fā)明具體有代表性的方面的細(xì)節(jié)。還應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求中所述精神和范圍下，很多種等同物可用于對本發(fā)明所述方法的具體元件進(jìn)行替換。此外，本申請中所引用的所有的出版物包括但不限于專利和專利申請，以引文形式并入本申請，猶如完全公開。本申請對范圍的定義傾向于包括所述范圍的上限和下限的數(shù)值、所有在范圍內(nèi)的離散值和范圍內(nèi)的任何離散子范圍。本申請中所使用的術(shù)語“內(nèi)脂素活性劑”包括但不限于通過任何機制直接或間接地正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)內(nèi)脂素蛋白的任何分子。該內(nèi)脂素活性劑的實例包括如本申請所述的內(nèi)脂素激動劑和內(nèi)脂素拮抗劑分子。本申請中所使用的術(shù)語“內(nèi)脂素激動劑”包括但不限于通過任何機制部分或完全增加內(nèi)脂素蛋白活性的分子。內(nèi)脂素激動劑可為能直接或間接地大幅增加或促進(jìn)內(nèi)脂素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。內(nèi)脂素激動劑還可為能直接或間接地大幅增加或促進(jìn)內(nèi)脂素蛋白的酶活性，如催化煙酰胺和5-磷酸核糖-1-焦磷酸酯縮合生成煙酰胺單核苷酸的分子。例如，內(nèi)脂素激動劑可增加含有如SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6或SEQ ID NO 7所示氨基酸序列的內(nèi)脂素蛋白，或由細(xì)胞產(chǎn)生的這些蛋白同系物的活性。特別地，當(dāng)患者 (皮膚)細(xì)胞或組織中存在的內(nèi)脂素蛋白分子相對于一些初始狀態(tài)增加了數(shù)量，內(nèi)脂素激動劑可增加患者(皮膚)細(xì)胞或組織的內(nèi)脂素的活性。因此，內(nèi)脂素激動劑可包括如SEQ ID NO 2,SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :6或SEQ ID NO :7所示氨基酸序列，或已經(jīng)遞送到到細(xì)胞或組織的這些序列的同系物。內(nèi)脂素激動劑還可通過其它的機制發(fā)揮作用，包括例如通過重組的基因活化，制備組成型活化或誘導(dǎo)性活化的基因組或編碼內(nèi)脂素激動劑的DNA(如基因敲入 (knock-in)、啟動子劫持(hijacking)或其它基因方法)。用于本發(fā)明方法的內(nèi)脂素激動劑，如化合物或分子，可包括例如小的有機分子、肽鏈(如蛋白)、抗體、抗體片段、多核苷酸或這些的組合。用于本發(fā)明方法的激動劑還可以是核酸分子?；蛘?，多核苷酸分子，如編碼內(nèi)脂素激動劑(如肽鏈)或具有內(nèi)脂素激動劑功能的雙鏈和單鏈質(zhì)粒DNA載體、人工染色體或線性核酸或其它載體可用于本發(fā)明方法中，用于給患者施用激動劑。本申請中所使用的術(shù)語“內(nèi)脂素拮抗劑”包括但不限于通過任何機制部分或完全抑制內(nèi)脂素蛋白活性的分子。內(nèi)脂素拮抗劑可為能直接或間接地大幅抵消、降低或抑制內(nèi)脂素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子。內(nèi)脂素拮抗劑還可為能直接或間接地大幅抵消、降低或抑制內(nèi)脂素蛋白的酶活性，如催化煙酰胺和5-磷酸核糖-1-焦磷酸酯縮合生成煙酰胺單核苷酸的分子。例如，內(nèi)脂素拮抗劑可部分或完全抑制由細(xì)胞產(chǎn)生的含有如SEQ ID NO 2,SEQ IDNO 4, SEQ ID NO :6或SEQ ID NO :7所示氨基酸序列的內(nèi)脂素蛋白或由細(xì)胞產(chǎn)生的這些蛋白同系物的活性。用于本發(fā)明方法的內(nèi)脂素拮抗劑，如化合物或分子，可包括例如小的有機分子、肽鏈(如蛋白)、抗體、抗體片段、多核苷酸或這些的組合。重要的是，內(nèi)脂素拮抗劑可通過如RNA干擾而抑制內(nèi)脂素蛋白的表達(dá)。內(nèi)脂素拮抗劑還可通過其它的機制發(fā)揮作用，包括例如通過重組而基因失活使得基因組DNA(如基因敲除、啟動子劫持或其它突變的方法)失活和使用反義RNA的基因轉(zhuǎn)錄失活。用于本發(fā)明方法的拮抗劑還可以是核酸分子。所述的核酸分子可干擾核酸分子如短干擾RNA，或作為內(nèi)脂素活性拮抗劑的反義分子?；蛘?，多核苷酸分子，如編碼拮抗劑(如肽鏈或RNA)或具有拮抗劑功能的雙鏈和單鏈質(zhì)粒DNA載體、人工染色體或線性核酸或其它載體可用于本發(fā)明方法中，用于給患者施用拮抗劑。內(nèi)脂素活性劑還可被稱為內(nèi)脂素調(diào)節(jié)劑。本申請中所使用的術(shù)語“傳送肽”包括但不限于，施用含活性劑和傳送肽的組合物后，將活性劑傳送至患者的組織或增加這種傳送的肽鏈。可通過比較當(dāng)含活性劑和傳送肽的組合物施用于患者組織時的其組織中活性劑的數(shù)量或生物效應(yīng)量，以及當(dāng)含活性劑卻不含傳送肽的組合物施用時活性劑的數(shù)量或生物效應(yīng)量，評價活性劑至患者組織中的傳送。 傳送肽可為例如陽離子、親脂性肽鏈。所述肽鏈可包含在特定PH條件下帶正電荷的側(cè)鏈基團(tuán)，或者被偶合到在特定條件下帶正電荷的化學(xué)基團(tuán)或組合物(如離子交換樹脂)。所述的肽鏈還可包含親脂性部分或疏水性化學(xué)基團(tuán)。所述的親脂性部分可共價結(jié)合到脂類基團(tuán)， 如脂肪、蠟和包括脂肪酸、甘油三酯、膽固醇、脂溶性維生素等的固醇類。所述的陽離子、親脂性肽鏈的一個實例為含有如SEQ ID NO :27所示氨基酸序列的氨基末端豆蔻?；碾?。 傳送肽還可以形成膠?；蚱渌Y(jié)構(gòu)從而傳送活性劑或增強活性劑傳送至患者組織。傳送肽還可以是載體，其可化學(xué)偶合到活性劑或與活性劑機械結(jié)合(如通過封裝)將活性劑傳送至患者組織。所述作為載體的傳送肽可包含細(xì)胞器靶向信號、被胞飲的分子等。本申請中所使用的術(shù)語“siRNA”包括但不限于介導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄本裂解的短干擾核酸序列。短干擾RNA(siRNA)可為雙鏈或短發(fā)夾類型。雙鏈siRNA可包含兩條單獨的、 反向平行的退火RNA鏈或含有RNA和DNA的退火核酸鏈(如5 ‘ -ttttuuuu-3 ‘退火到 5' -ttttuuuu-3‘或 5' -tttt-3'退火到 5' -uuuu-3‘)。通常，雙鏈 siRNA 含有兩條彼此雜交的18 21個核苷酸的單核酸鏈，而且16 19個RNA核苷酸位于每條鏈的5' 末端，兩個“tt”DNA核苷酸位于每條鏈的3'末端。短發(fā)夾類型的siRNA可由能形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)或其它起siRNA作用的二級結(jié)構(gòu)的RNA單鏈或RNA:DNA雜合單鏈組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，siRNA可包含其它修飾，如核苷酸類似物、骨架修飾和其它仍可以使修飾的 siRNA核酸介導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄本裂解的修飾。本申請中所使用的術(shù)語“皮脂生產(chǎn)過剩病癥”包括但不限于，患者生產(chǎn)大量的皮脂而引起的病理性病癥或不良病癥。所述皮脂生產(chǎn)過剩病癥的實例包括但不限于痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生以及相關(guān)的病癥。至于痤瘡的相關(guān)病癥可包括例如尋常性痤瘡、人工痤瘡、溴痤瘡、惡病質(zhì)痤瘡、瞼緣痤瘡、化妝品痤瘡、囊腫性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、全身性痤瘡、商素痤瘡、肥厚性痤瘡、碘痤瘡、藥物性痤瘡、初生兒痤瘡、香膏劑痤瘡、紅斑性痤瘡、膿皰性痤瘡、酒糟鼻痤瘡、類固醇痤瘡、氯痤瘡，熱帶痤瘡、壞死性痤瘡和蕁麻疹痤瘡。本申請中所使用的術(shù)語“患者”包括但不限于屬于表明進(jìn)行皮脂生產(chǎn)過剩的病癥、 皮脂生產(chǎn)缺陷的病癥、皮脂生產(chǎn)增加或皮脂生產(chǎn)減低的治療的任何物種的動物。該患者的實例為人類，如人類患者。本申請中所使用的術(shù)語“施用”包括但不限于給患者的至少一個組織，如皮膚提供組合物。所述的組合物可體內(nèi)或體外施用于患者。將組合物體外施用于患者的組織時，組織的一部分如血液或骨髓被從患者身體中移除并與提供的組合物進(jìn)行接觸，然后將與該組合物接觸后的一部分組織返回到患者身體中。局部施用和皮下施用為體內(nèi)施用的形式。本申請中所使用的術(shù)語“治療有效量”包括但不限于在給定的患者個體中產(chǎn)生響應(yīng)從而改善或治療患者的皮脂生產(chǎn)過剩病癥、皮脂生產(chǎn)缺陷病癥、皮脂生產(chǎn)增加或皮脂生產(chǎn)減低癥狀中一個或多個的組合物的那些劑量。例如，組合物的治療有效量可以是改善或治療痤瘡如尋常型痤瘡癥狀的活性劑劑量，如內(nèi)脂素活性劑的劑量。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的臨床方法(如劑量響應(yīng)圖)可輕易確定適合個體患者的治療有效量或劑量。所述的劑量可包括例如每千克患者體重Ix 10_12g IOOg的內(nèi)脂素激動劑或內(nèi)脂素拮抗劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可通過組織學(xué)、H&E染色、角蛋白14染色或免疫化學(xué)或通過觀察膿腫形成和通過其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于實施的常規(guī)實驗確定組合物的有效量。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可通過僅觀察或測定治療前和治療適當(dāng)時間后被病癥影響區(qū)域的改變，確認(rèn)有效量的組合物已經(jīng)施用于患者。本發(fā)明的組合物可包含這些組合物的治療有效量的組分。在本發(fā)明的方法中，將治療有效量的活性劑(如內(nèi)脂素活性劑)或含有它的藥物組合物施用于需要其的患者?？赏ㄟ^以溶液、膏劑、凝膠劑、乳膏形式局部應(yīng)用或任何局部應(yīng)用(如皮下注射)施用該組合物。該活性劑可以是藥物組合物的形式，并可以通過藥物洗脫裝置，如紗布、膏藥、紗布塊、海綿施用。應(yīng)以必要的頻率和必要長的時間施用組合物，以治療如上所示的患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥、皮脂生產(chǎn)缺陷病癥，或使患者皮脂生產(chǎn)增加或皮脂生產(chǎn)減低，從而達(dá)到所期望的終點，如直到病癥如痤瘡徹底解決。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法即可輕易確定適合的療程。本申請中所使用的術(shù)語“皮脂生產(chǎn)缺陷病癥”包括但不限于患者生產(chǎn)少量的皮脂而引起的病理性病癥或不良病癥。所述的皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的實例包括與皸裂、皮炎、牛皮癬、糖尿病、腎衰竭、腎移植、血液透析、維生素A缺乏癥和口角炎有關(guān)的干燥癥(干性皮膚)。本申請中所使用的術(shù)語“藥物洗脫支架”包括但不限于能釋放生理活性分子的固定材料。藥物洗脫支架可包含不可溶、可溶、非生物可吸收或生物可吸收的固相材料。本申請中所使用的術(shù)語“同系物”包括但不限于與參考序列具有85% 100%序列一致性的蛋白序列。例如，SEQ ID NO :2所示的人內(nèi)脂素蛋白的同系物可包括氨基酸序列與SEQ ID NO :2具有90% 100%序列一致性的那些蛋白。兩個蛋白之間的一致性百分比可通過使用 AlignX module of Vector NTI v. 9. 0. 0 (Invitrogen Corp. , Carslbad, CA) 的默認(rèn)設(shè)置進(jìn)行雙序列比對確定。本申請中所使用的術(shù)語“肽鏈”包括但不限于含有通過肽鍵連接至少兩個氨基酸殘基形成鏈的分子。多于50個氨基酸的大肽鏈可被稱為“多肽”或“蛋白質(zhì)”。小于50個氨基酸的小肽鏈可被稱為“肽”。本申請中所使用的術(shù)語“藥用載體”包括但不限于一種或多種可兼容的固體或液體填料稀釋劑或適合施用于人類或其它動物的封裝物質(zhì)。合適的藥用載體的實例包括水、凡士林、石蠟油、礦物油、植物油、動物油、有機和無機蠟如微晶質(zhì)、石蠟和地蠟，天然聚合物如黃原膠、麥芽、滑石、明膠、蔗糖、纖維素、膠原、淀粉或阿拉伯膠，合成聚合物、醇類、多元醇、磷酸鹽緩沖液、可可油、乳化劑、洗滌劑如 TWEENs 等。載體可為基本上可在水中混合的水可混合載體組合物，如醇類。水可混合局部藥用載體可包括由上述一種或多種成分制備的那些載體，還可包括維持或延遲釋放載體， 包括含水、水可分散或水溶性組合物如脂質(zhì)體、微海綿、微球或微膠囊、基于水的軟膏、油包水或水包油乳劑、凝膠等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還會識別出其它的藥用載體。其它可相容的藥物活性劑和添加劑可包括在藥用載體中用于本發(fā)明的組合物。例如，本發(fā)明的組合物可含有用于治療痤瘡的藥物，如抗生素、異維甲酸、維生素A衍生物、過氧化苯甲酰和抗雄性激素。在藥用載體中還可包括局部麻醉劑，如N0V0CAINE 、利多卡因或其它。在藥用載體中還可包括佐劑。在藥用載體中也可包括添加劑，如苯甲醇和其它防腐劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會輕易識別出其它適合包含在本發(fā)明組合物中的藥用活性劑和添加劑。可重組表達(dá)內(nèi)脂素激動劑?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)將重組DNA轉(zhuǎn)化到宿主細(xì)胞中進(jìn)行重組表達(dá)。宿主細(xì)胞可以是原核、古細(xì)菌或真核細(xì)胞。可通過公知的技術(shù)分離和純化重組表達(dá)的多肽如重組內(nèi)脂素蛋白，包括如制備色譜和使用特異性地結(jié)合給定多肽的抗體或其它分子的親和純化。可使用公用的方法，如α-氨基的t-BOC或FMOC保護(hù)以合成所述的蛋白質(zhì)。這兩種方法均涉及分步驟的合成，以此在從肽的羧基末端起始的每個步驟中加入單個氨基酸 (Coligan 等人，Current Protocols in Immunology,Wiley Interscience, 1991,Unit 9)。 本發(fā)明的肽和可通過公知的固相肽合成方法合成，其描述于Merrifield(85 J.Am. Chem. Soc. 2149(1962)), Stewart 禾口 Young 的 Solid Phase Peptides Synthesis, (Freeman,San Francisco, 1969，pp. 27-62)，并使用含0. 1-1. OmMol胺/g的(苯乙烯-二乙烯苯)共聚物。化學(xué)合成后，通過用液體HF-10%苯甲醚于0°C處理1/4 1小時，使所述肽脫保護(hù)并與聚合物分開。試劑蒸發(fā)后，用乙酸溶液從聚合物中萃取肽，將其凍干后獲得粗原料。 通常，可通過用5%乙酸作為溶劑在葡聚糖凝膠(S印hadeX)G-15上進(jìn)行凝膠過濾這樣的方法進(jìn)行純化。對層析柱的合適流分(fraction)進(jìn)行凍干獲得均相的(homogeneous)肽或肽衍生物，然后，可通過氨基酸分子、薄層層析、高效液相色譜、紫外吸收光譜、摩爾旋光度和基于溶解度的方法這些標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行表征。還可通過任何生物學(xué)方法合成肽，如在哺乳動物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、酵母和細(xì)菌以及無細(xì)胞系統(tǒng)如體外(試管中)轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)重組表達(dá)蛋白質(zhì)?？赏ㄟ^已被大家接受的方法對每個系統(tǒng)的蛋白表達(dá)進(jìn)行優(yōu)化?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)的方法對蛋白進(jìn)行純化(Frederich M. Ausubel 等人’ Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, 1989)。例如，可在細(xì)菌中以GST-融合蛋白的形式表達(dá)蛋白，并通過如(Erangionic and Neel, Analytical Biochemistry, 210 :179,1993)所述的谷胱甘肽瓊脂糖微球(Sigma)進(jìn)行純化?？蛇x地，可在哺乳動物中以分泌產(chǎn)物的形式表達(dá)蛋白，并從條件培養(yǎng)基中純化 (Cadena禾口 Gill ,Protein Expression and Purification 4 :177，1993)。根據(jù) Merrif ield 的方法制備的肽可使用自動肽合成器如Applied Biosystems 43IA-Ol Peptide Synthesizer (Mountain View, Calif.)進(jìn)行合成，或使用 Houghten，Proc· Natl. Acad. Sci.， USA 82:5131 (1985)中所述的肽合成方法指南進(jìn)行合成。還可通過共價修飾、液-相肽合成或任何其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉的方法進(jìn)行合成。可使用氨基酸或氨基酸類似物合成肽，必要時，可使用如叔丁氧羰基(t-B0C)或芴甲氧羰基(FMOC)對其活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。氨基酸或氨基酸類似物可市售獲得(Sigma Chemical Co. ；Advanced Chemtec)或通過本領(lǐng)域公知的方法合成。本申請中公開的肽的氨基酸可通過一個或多個如示例肽中所示的特定氨基酸的取代進(jìn)行修飾。氨基酸取代的改變可包括用一個堿性氨基酸取代另一個堿性氨基酸、一個疏水性氨基酸取代另一個疏水性氨基酸或其它保守的取代。氨基酸取代還可包括使用非天然的氨基酸，如鳥氨酸(Orn)或高精氨酸(homoArg)取代Arg。還可通過共價吸附其它分子或肽中的功能基團(tuán)反應(yīng)對肽進(jìn)行修飾。這種修飾的實例包括連接聚乙二醇分子、脂類、碳水化合物或其它分子。這種修飾的具體實例為豆蔻?；绨被┒说亩罐Ⅴ；?。肽的共價修飾方法是本領(lǐng)域公知的，而且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可識別許多這樣的方法。本申請中所使用的術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)”包括但不限25°C +/_2°C的溫度和1個大氣壓的壓強。本申請所述的并以單位體積計(如mol/L、M、單位/mi、μ g/ml等)或以相對于組合物總重的重量百分比計的溶液、懸浮液和其它制劑的濃度是在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下測定的。本領(lǐng)域中，術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)不用于指代單個技術(shù)認(rèn)可的溫度或壓強狀態(tài)，而是指代詳細(xì)指明溫度和壓強的參比狀態(tài)，其用于在參比標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)條件下描述含有特定組合物的溶液、懸浮液或其它制劑。溶液的體積可部分地隨溫度和壓強而變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確認(rèn)與本申請所公開的組合物等同的組合物可在其它的溫度和壓強下制備。適于本申請中公開的方法中施用的組合物可以是溶液、軟膏劑、乳劑、乳膏、凝膠劑、顆粒劑、膜劑和膏劑的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確認(rèn)適合將本申請的組合物施用于患者的其它劑型。本申請的一個方面提供了一種組合物，其含有內(nèi)脂素活性劑和藥用載體。在本申請組合物的一個實施方案中，其還含有傳送肽。在本申請組合物的另一個實施方案中，其中內(nèi)脂素活性劑為內(nèi)脂素激動劑。在本申請組合物的另一個實施方案中，其含有約0. 001 約10wt%的內(nèi)脂素激動劑。在本申請組合物的另一個實施方案中，其含有約的內(nèi)脂素激動劑、約 95wt%的水、約0. 2襯％的褐煤蠟、約0. 2wt%的蜂蠟、約0. 2襯％的山梨醇、約0. 2wt%的乳木果油、約Iwt %的琉璃苣油、約Iwt %的金盞花油、0. 2wt%的金縷梅提取物和約0. Iwt % 的蓖麻油。在本申請組合物的另一個實施方案中，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有至少一種選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO :2, SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 禾口 SEQ ID NO :8。在本申請組合物的另一個實施方案中，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有SEQ IDNO: 2所示的氨基酸序列。在本申請組合物的另一個實施方案中，其為乳膏。本申請的另一個方面提供一種組合物，其中，所述的內(nèi)脂素活性劑為內(nèi)脂素拮抗劑，并且傳送肽為具有如SEQ ID NO :27所示氨基酸序列的氨基末端豆蔻?；碾?。在本申請組合物的另一個實施方案中，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑為至少一種靶向編碼蛋白的核酸的siRNA，該蛋白含有選自下組的序列SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:4、SEQ ID NO 6 禾口 SEQ ID NO :8。重要的是，所述的siRNA可靶向選自下組的核酸SEQ ID NO =USEQ ID NO :3、SEQ ID NO 5 禾口 SEQ ID NO :9。雙鏈類型的siRNA，包括短發(fā)夾siRNA，可用下述法則進(jìn)行構(gòu)建。通常，siRNA靶向的序列長度為21個核苷酸，并應(yīng)該避免起始密碼子和終止(停止)密碼子的50 100 個堿基對以內(nèi)的區(qū)域，避免內(nèi)含子區(qū)域，避免4個或多個堿基的拉伸(5' -aaaa-3 ‘、 5' -cccc-3'等)，避免GC含量在30% 60%之間的區(qū)域，避免重復(fù)序列，避免低復(fù)雜度序列，避免單核苷酸多態(tài)性位點。候選的siRNA靶向序列滿足這些標(biāo)準(zhǔn)就可以設(shè)計。應(yīng)當(dāng)對候選的siRNA進(jìn)行基于BLAST算法的同源性搜索，如基于BLAST算法的搜索來鑒定與其它基因序列無同源性或者僅有較低同源性的候選序列。這樣有助于避免脫靶效應(yīng)。應(yīng)該構(gòu)建每個候選siRNA的陰性對照RNA類型，其中候選siRNA的核酸序列是雜亂的。陰性對照RNA應(yīng)該具有與siRNA相同的長度和核苷酸組成，但與siRNA至少具有4 5個堿基的錯配。可以通過基于BLAST算法的搜索來確認(rèn)陰性對照RNA與其它基因無同源性。候選的 siRNA，如作為內(nèi)脂素拮抗劑的siRNA，可在條件受控的試驗中確認(rèn)為siRNA，如果可以在體內(nèi)(活體中)或體外(試管中)減少靶基因轉(zhuǎn)錄本的水平，或相對于陰性對照RNA減少了靶基因編碼的蛋白的水平。還可通過Dharmacon算法、Ambion算法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其它siRNA 設(shè)計算法構(gòu)建siRNA。所述的算法可輕易地通過因特網(wǎng)或市售的軟件包獲得。可選地，以往已經(jīng)鑒定的siRNA可用于本申請的方法中或包含于本發(fā)明的組合物中。在本申請組合物的另一個實施方案中，其含有至少一種選自下組的siRNA:第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:21禾口 SEQ ID NO: 22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:23和SEQ ID NO : 所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。在本申請組合物的另一個實施方案中，其含有至少一種選自下組的siRNA:第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 9和SEQ ID NO 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:13和SEQ ID N0:14所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID NO 18所示序列的雙鏈核酸。在本申請組合物的另一個實施方案中，其還含有水性載體和DMS0。所述的水性載體的實例包括蒸餾水、緩沖溶液如PBS和含水凝膠。本申請的另一個方面提供一種治療患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥的方法，其包括給皮脂生產(chǎn)過剩病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥。
在本申請方法的另一個實施方案中，其中，所述的皮脂生產(chǎn)過剩病癥選自下組痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生。在本申請方法的其它實施方案中，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種靶向編碼蛋白的核酸的siRNA，所述蛋白含有選自下組的序列SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:4、SEQ ID NO 6 禾口 SEQ ID NO :8。在本申請方法的其它實施方案中，其中，所述的siRNA為至少一種選自下組的 siRNA 第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有 SEQ ID N0:19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID NO :21禾口 SEQ ID NO :22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:23和SEQ ID NO :24所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。在本申請方法的其它實施方案中，其中，所述的SiRNA為至少一種選自下組的 siRNA 第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 9和SEQ ID NO 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID NO 13和SEQ ID NO 14所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID N0:18所示序列的雙鏈核酸。在本申請方法的其它實施方案中，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種選自 FK-866和AP0866的化合物。Π(-866為一種內(nèi)脂素拮抗劑，也被稱為K 22. 175或N-W-(1-苯甲?；?4-哌啶基)丁基]-3- (3-吡啶基)-2Ε-丙烯酰胺，是一種內(nèi)脂素高特異性的非競爭性抑制劑，其引起NAD+的逐漸消耗。Π(-866的分子式為C24H29N3O2，分子量為391. 5。FK-866可從Caymen Chemical, Ann Arbor, MI, USA獲得。FK-866的結(jié)構(gòu)如下所示，但FK-866分子還可包括這
一結(jié)構(gòu)的衍生物。AP0866為內(nèi)脂素拮抗劑，是內(nèi)脂素的抑制劑。AP0866可從"TopoTarget A/S， Copenhagen, Denmark獲得。AP0866的結(jié)構(gòu)如下所示，但AP0866分子還可包括這些結(jié)構(gòu)的
衍生物。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有內(nèi)脂素活性劑和藥用載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還含有傳送肽。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述的內(nèi)脂素活性劑為內(nèi)脂素激動劑。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其含有約0.001wt% 約IOwt %的內(nèi)脂素激動劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其含有約^^^的內(nèi)脂素激動劑^力日日襯^的水、 約0. 2襯％的褐煤蠟、約0. 2wt%的蜂蠟、約0. 2襯％的山梨醇、約0. 2wt%的乳木果油、約 lwt%的琉璃苣油、約的金盞花油、約0. 2wt%的金縷梅提取物和約0. 的蓖麻油。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有至少一種選擇下組的氨基酸序列SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有SEQID N0:2所示的氨基酸序列。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其為乳膏。
9.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述的內(nèi)脂素活性劑為內(nèi)脂素拮抗劑，且傳送肽為具有如SEQ ID NO :27所示氨基酸序列的氨基末端豆蔻?；碾摹?br> 10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑為至少一種靶向編碼含有選自下述序列的蛋白的核酸的siRNA :SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :6和SEQ ID NO :8。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其含有至少一種選自下組的Si RNA :第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO: 19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:21禾口 SEQ ID NO: 22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID NO 23和SEQ ID NO 24所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其含有至少一種選自下組的siRNA:第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 9和SEQ ID NO 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:13和SEQ ID N0:14所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID NO 18所示序列的雙鏈核酸。
13.如權(quán)利要求9 12任一項所述的藥物組合物，其還含有水性載體和DMS0。
14.一種治療患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥的方法，其包括給皮脂生產(chǎn)過剩疾病患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述的皮脂生產(chǎn)過剩病癥選自下組痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種靶向編碼含有選自下述序列的蛋白的核酸的siRNA =SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6和SEQ ID NO :8。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述的siRNA為選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:21禾口 SEQ ID N0:22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:23和SEQ ID NO : 所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述的siRNA選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO :9和SEQ ID NO: 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:13和SEQ ID N0:14所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID NO 18所示序列的雙鏈核酸。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種選自Π(-866 和ΑΡ0866的化合物。
20.一種治療患者尋常性痤瘡的方法，其包括給尋常性痤瘡患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此治療尋常性痤瘡。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑包括至少一種靶向編碼含有選自下述序列的蛋白的核酸的siRNA =SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6和SEQ ID NO :8。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述的siRNA為選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO 19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:21禾口 SEQ ID NO: 22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID NO 23和SEQ ID NO 24所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述的siRNA為選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO :9和SEQ ID NO: 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:13和SEQ ID N0:14所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID NO :18所示序列的雙鏈核酸。
24.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物為權(quán)利要求9 12任一項所述的藥物組合物。
25.一種治療患者皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的方法，其包括給皮脂生產(chǎn)缺陷疾病患者施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑或含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物；以此治療皮脂生產(chǎn)缺陷疾病。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述的皮脂生產(chǎn)缺陷病癥為與選自皸裂、皮炎、 牛皮癬、糖尿病、腎衰竭、腎移植、血液透析、維生素A缺乏癥和口角炎中的至少一種有關(guān)的干燥癥。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有至少一種選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑組合物含有SEQID NO :2所示的氨基酸序列。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物為權(quán)利要求3 8任一項所述的藥物組合物。
30.一種增加患者皮脂生產(chǎn)的方法，其包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑或含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物；以此增加患者的皮脂生產(chǎn)。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述內(nèi)脂素激動劑采用局部施用或皮內(nèi)施用。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有至少一種選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素激動劑含有SEQID N0:2所示的氨基酸序列。
34.如權(quán)利要求30所述方法，其中，所述的含有內(nèi)脂素激動劑的藥物組合物為權(quán)利要求3 8任一項所述的藥物組合物。
35.一種減少患者皮脂生產(chǎn)的方法，其包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑或含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物；以此減少患者的皮脂生產(chǎn)。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述內(nèi)脂素拮抗劑采用局部施用或皮內(nèi)施用
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種靶向編碼含有選自下述序列的蛋白的核酸的siRNA =SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :6和SEQ ID NO :8。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述的siRNA為選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA、第三siRNA和第四siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO: 19和SEQ ID NO :20所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:21禾口 SEQ ID NO: 22所示序列的雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID NO 23和SEQ ID NO : 所示序列的雙鏈核酸，第四siRNA為含有SEQ ID NO 25和SEQ ID NO 26所示序列的雙鏈核酸。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述的siRNA為選自下組中的至少一種第一 siRNA、第二 siRNA和第三siRNA ；其中，所述的第一 siRNA為含有SEQ ID NO :9和SEQ ID NO: 10所示序列的雙鏈核酸，第二 siRNA為含有SEQ ID N0:13和SEQ ID N0:14所示序列雙鏈核酸，第三siRNA為含有SEQ ID N0:17和SEQ ID NO 18所示序列的雙鏈核酸。
40.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述的內(nèi)脂素拮抗劑含有至少一種選自Π(-866 和ΑΡ0866的化合物。
41.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述的含有內(nèi)脂素拮抗劑的藥物組合物為權(quán)利要求9 12任一項所述的藥物組合物。
42.含有選自下述核酸序列的siRNA在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用 SEQ ID NO 19, SEQ ID NO 20、SEQ ID N0:21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO 23, SEQ ID N0: 24、SEQ ID NO :25、SEQ ID NO :26、SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :10、SEQ ID NO :13、SEQ ID N0:14、SEQ ID NO :17 禾口 SEQ ID N0:18。
43.含有選自下述核酸序列的siRNA在制備治療選自痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生的病癥的藥物中的應(yīng)用=SEQ ID NO 19,SEQ ID NO 20、SEQ ID N0 21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO :23、SEQ ID NO :24、SEQ ID NO :25、SEQ ID NO :26、SEQ ID NO 9, SEQ ID NO 10, SEQ ID NO 13, SEQ ID N0:14、SEQ ID NO :17 禾口 SEQ ID N0:18。
44.FK-866在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用。
45.Π(-866在制備治療選自皮脂痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生的病癥的藥物中的應(yīng)用。
46.ΑΡ0866在制備治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物中的應(yīng)用。
47.ΑΡ0866在制備治療選自痤瘡、脂溢出癥、脂溢性皮炎、皮脂腺囊腫和皮脂腺增生的病癥的藥物中的應(yīng)用。
48.含有選自下述核酸序列的siRNA在制備治療尋常性痤瘡的藥物中的應(yīng)用SEQID NO :19、SEQ ID NO :20、SEQ ID NO :21、SEQ ID NO :22、SEQ ID NO :23、SEQ ID NO :24、SEQ ID NO 25,SEQ ID NO 26、SEQ ID NO :9、SEQ ID NO :10、SEQ ID NO 13,SEQ ID NO 14,SEQ ID NO 17 和 SEQ ID NO :18。
49.含有至少一種選自下述氨基酸序列的內(nèi)脂素激動劑在制備治療皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的藥物中的應(yīng)用SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8。
50.含有至少一種選自下述氨基酸序列的內(nèi)脂素激動劑在制備治療與選自皸裂、皮炎、 牛皮癬、糖尿病、腎衰竭、腎移植、血液透析、維生素A缺乏癥和口角炎中的至少一種有關(guān)的干燥癥的藥物中的應(yīng)用SEQ ID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO :8。
51.一種適于治療患者皮脂生產(chǎn)過剩病癥的藥物組合物，其中治療方法包括給皮脂生產(chǎn)過剩病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此治療皮脂生產(chǎn)過剩病癥。
52.一種適于治療患者尋常性痤瘡的藥物組合物，其中治療方法包括給尋常性痤瘡患者施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此治療尋常性痤瘡。
53.一種適于治療患者皮脂生產(chǎn)缺陷病癥的藥物組合物，其中治療方法包括給皮脂生產(chǎn)缺陷病癥患者施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑；以此治療皮脂生產(chǎn)缺陷病癥。
54.一種適于增加患者皮脂生產(chǎn)的藥物組合物，其中增加皮脂生產(chǎn)的方法包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素激動劑；以此增加患者的皮脂生產(chǎn)。
55.一種適合于減少患者皮脂生產(chǎn)的藥物組合物，其中減少皮脂生產(chǎn)的方法包括給患者皮膚施用治療有效量的內(nèi)脂素拮抗劑；以此減少患者的皮脂生產(chǎn)。
全文摘要
本申請涉及治療痤瘡和其它病癥的組合物和方法。尤其是，所述組合物和方法用于治療皮脂有關(guān)的病癥。
文檔編號A61K38/00GK102325789SQ201080008874
公開日2012年1月18日 申請日期2010年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月24日
發(fā)明者他瑪·特南鮑姆, 羅拉·布賴曼-維克斯曼, 雷威托·曼迪爾-萊文 申請人:希爾洛有限公司