專利名稱：：顯示原型細胞保護活性并且還顯示抗癌活性的在細胞機制方面具有促凋亡和/或抗凋亡...的制作方法顯示原型細胞保護活性并且還顯示抗癌活性的在細胞機制方面具有促凋亡和/或抗凋亡特性的西格瑪(σ)受體本發(fā)明涉及具有原型抗癌和抗轉(zhuǎn)移特性的原型σ受體配體(單或二烷基氨烷基)-Y-丁內(nèi)酯(AL)、具有多種取代基苯基、二苯基、苯氧甲基、芴基或金剛烷基的其類似物氨基四氫呋喃(AE)、(1_金剛烷基)苯基烷基胺(AdBAA)、在其取代基上鹵化或甲氧基化的N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺(AdBOAA)和3-環(huán)戊基-金剛烷基-胺或烷基胺或烷基苯胺(AdCP)，以及其消旋物、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，并且還涉及由本發(fā)明人表征為σ配體的通用名藥奎納克林(QNC)、亞甲藍(MB)、阿司咪唑(AST)及其相關(guān)類似物，其中所述的原型抗癌和抗轉(zhuǎn)移特性通常與針對神經(jīng)性疼痛并且還針對臨床所用抗癌藥誘導的那些神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛活性有關(guān)。在較低的劑量，上述化合物和藥物顯示與細胞再生活性有關(guān)的原型細胞保護特性，其中所述的細胞再生活性因借助激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)與線粒體之間連接膜中的西格瑪受體拮抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ER應激)而形成。本發(fā)明以原始O-受體配體AL、AE、AdBAA,AdBOAA,AdCP以及具有新型和復雜機制的最近由本發(fā)明人表征為σ配體的通用名藥QNC、MB、AST并且還以它們的相關(guān)類似物將生物調(diào)節(jié)活性的概念具體化，所述的新型和復雜機制包括公開的正構(gòu)調(diào)節(jié)作用(orthostericmodulation)與別構(gòu)調(diào)節(jié)作用，但主要包括在以凋亡過程過度活化為特征的變性疾病的失調(diào)細胞中活化它們的0-1受體(分子伴侶)或在上述配體的高劑量上滅活癌細胞中的這些分子伴侶，其中所述配體消除癌細胞中凋亡過程的防御性抑制。體外和體內(nèi)實驗清楚地說明AL、AE、AdBAA、AdBOAA、AdCP并且還有QNC、MB及AST以亞納摩爾直至微摩爾水平親和力對σ-1、σ-2受體的主要相互作用，連同它們對G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)和鈉(Na)、鈣(Ca)、鉀(K)與氯(Cl)離子通道并且主要對決定變性疾病中細胞保護作用以及決定癌細胞凋亡的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和線粒體途徑的調(diào)節(jié)作用。因此，與本發(fā)明人的在先專利相反，上述發(fā)明將這些分子的推定應用從對癥使用轉(zhuǎn)移至治療性使用的領(lǐng)域，原因在于，尤其對以下權(quán)利要求的細胞保護和細胞再生特性而言，所述分子的活性涉及細胞內(nèi)靶和發(fā)病機理的途徑并且不涉及細胞膜表面受體的活性，而就對癥藥物而言通常如此。所述對癥藥物分別針對精神病、抑郁和阿爾茨海默病的神經(jīng)松弛藥、抗抑郁藥物和膽堿能藥物。另一方面，最近實驗在體內(nèi)展示了以上σ配體的原型譜(prototypicalprofile)，其中所述的原型譜使抗癌活性與拮抗疼痛或神經(jīng)性疼痛關(guān)聯(lián)并且還使源自采用臨床所用抗癌藥且尤其采用紫杉烷類(taxanes)、鉬劑和長春新堿的抗癌療法中的那些疼痛關(guān)聯(lián)。因此，本發(fā)明的這種原型活性，支持上述ο配體與臨床活性抗癌藥的協(xié)同使用——如最近在嚴重聯(lián)合免疫缺陷(SCLD)小鼠上以異種移植物實驗并且還在⑶-1和巴比希(Balb-C)小鼠以神經(jīng)性疼痛方案所示——通過上述σ配體同時拮抗由臨床所用抗癌藥誘導的疼痛作用和失能。最后，它們借助與上述配體所誘導的膜鞘脂立體化學再連接有關(guān)的ER-線粒體σ-1和ο-2受體調(diào)節(jié)細胞凋亡過程的能力支持上述化合物(更具體地是含有金剛烷基的那些化合物)的抗病毒活性，這在體外被實驗地證實。實施例A)具有生物調(diào)節(jié)特性并對細胞凋亡過程拮抗的Sigma(O)-I激動劑。-AE14四氫-N，N-二甲基-5，5-二苯基-3-呋喃甲胺AE14是具有納摩爾親和力(pKi=7.6)的σ-1受體選擇性配體，而對σ-2受體的親和力高于100倍[超過10微摩爾(10μΜ):pKi<5]得更低。上述分子譜(molecularprofile)是AE14對G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的調(diào)節(jié)作用及其藥理學特性抗遺忘作用(在低劑量(小鼠中從0.03mg/kg口服(po)給藥，針對東莨菪堿和地佐環(huán)平(MK-801)誘導的健忘癥或淀粉狀肽β25-35(Αβ25-35)的拮抗作用)的基礎(chǔ)。ΑΕ14的這種獨特的新特征是通過對抗性σ-1調(diào)節(jié)的容積調(diào)節(jié)型氯離子通道(VRCC)的抗凋亡性和通過對抗性作用于ER-線粒體σ-1受體的抗氧化應激性。最近的實驗擴展了以上公開的結(jié)果，并且以使用通過凋亡啟動ER應激和細胞毒活性的寡肽或鏈佐星的急性或慢性細胞應激(在小鼠上體外和體內(nèi)的)方案，通過觸發(fā)ER-線粒體中σ分子伴侶的活性展示了ΑΕ14和相關(guān)類似物的推定性細胞保護和細胞再生活性。在上述方案中，ΑΕ14拮抗ER應激，從而擴展其應用領(lǐng)域至直接原因針對線粒體并且因而針對全部細胞變性疾病的σ分子伴侶調(diào)節(jié)型報警途徑失調(diào)。-四氫-N，N-二甲基-2.2-二苯基-3-呋喃甲胺與ΑΕ14相似的藥理學譜對σ-1受體的親和力更小(pKi=6.3)并且對σ_2受體無親和力。因而，作為具有抗凋亡作用的選擇性ο-1激動劑，ΑΕ37最近在體外和體內(nèi)在小鼠上以慢性ER和細胞應激方案加以研究，并且顯示出高的抗凋亡特性和推定的細胞保護與細胞再生活性。-AE37Met四氫-N-甲基-2.2_二苯基_3_呋喃甲胺AE37Met是AE37的唯一代謝物，并且就上述特性而言比AE37略微更有效，但是它主要涉及細胞保護作用，尤其針對急性胞內(nèi)(ER-線粒體)應激并隨后針對局部缺血性綜合征(腦、心臟)的細胞保護作用，與其在小鼠上針對由戊四唑(pentylenetetrazole，PTZ)所致ER-線粒體缺氧和氧化應激的體外或體內(nèi)優(yōu)越保護作用有關(guān)，隨后是針對PTZ所誘導強直危象的保護作用。B)具有對抗性σ-2組分和針對細胞凋亡過程的對抗性作用的弱σ_1激動劑或σ_1拮抗劑。-以下分子是涉及本發(fā)明的化學家族的代表l)AdAL:二氫-4-(二甲基氨甲基)螺{呋喃-2(5Η)，2'-三環(huán)[3·3·1.I3,7]癸烷}-5_酮6-2)AdAE(二氫-4-(二甲基氨甲基)螺{呋喃-2(3Η)，2'-三環(huán)[3.3.1.I3,7]癸烷}3)AdPhAL:5-(三環(huán)[3.3.1.I3,7]癸基)_二氫_3_(二甲基氨甲基)_5_苯基呋喃-2_-酮_4)AdPhAE:5-(三環(huán)[3.3.1.I3,7]癸-1-基)-四氫-N，N-二甲基_5_苯基_3_呋喃甲胺_5)AL142Me:(α-(二甲基氨乙基)-γ,γ-二苯基-γ-丁內(nèi)酉旨)6)AdBPAy-(l-金剛烷基)苯基-N，N-二甲基丙胺7)AdBPPy-(l-金剛烷基)苯基-丙基哌啶8)AdBOPP[α-(金剛烷基-1)芐氧基-2]丙基哌啶9)AdBOEA(Me):N，N-二甲基-[α-(金剛烷基-1)芐氧基-2-乙基胺(N，NDIMETHYL-[α-(ADAMANTYL-l)BENZYDRYL0XY-2-ETHYLAMINE)10)-Ad(Me)CP:3-環(huán)戊基-N-甲基-1-三環(huán)[3.3.1.I3,7]癸烷甲胺11)奎納克林(QNC)12)亞甲藍(MB)13)阿司咪唑(AST)-(還見附錄中上述化學家族的未描述衍生物)全部分子均以拮抗作用(antagonisticaction)顯示針對σ-1受體的強化學親和力(亞納摩爾至微摩爾)(除作為弱激動劑的dAE和AdPhAE之外)并以對抗作用(agonisticaction)顯示針對σ-2受體的納摩爾至微摩爾親和力。因此，以上的全部分子和它們的衍生物是促凋亡的并且僅在極低的濃度或劑量是抗凋亡的。以上的全部分子均對癌細胞結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肉瘤和肝癌有毒，對于超過50的以上衍生物而言抗增殖和細胞毒濃度通常低于10微摩爾(μΜ)。首次公開了QNC和AST的突出體外細胞毒性和在小鼠異體移植中的相應體內(nèi)抗癌活性對全部以上癌細胞是3.0-5.0μM和QNC對其中達卡巴嗪無效的原發(fā)性(耐藥)黑素瘤的突出體內(nèi)活性，或MB對于原發(fā)性(耐藥)黑素瘤或白血病和肺癌而言體外低于1.0μM并且體內(nèi)證實在乳腺癌、結(jié)腸和膠質(zhì)細胞瘤中接近2.0μΜ，尤其在原發(fā)性黑素瘤中。全部這些分子因它們同時拮抗神經(jīng)源性疼痛并且更意外地拮抗神經(jīng)病理性疼痛及炎性疼痛的傾向而成為優(yōu)異和原型候選抗癌藥，如由適宜的實驗方案(熱板、福爾馬林、vonFrey纖維)、主要由更具體涉及神經(jīng)病理性疼痛的基于先前給藥紫杉醇、奧沙利鉬和鏈佐星的方案最近所展示，其中所述的神經(jīng)病理性疼痛源自慢性給藥抗癌藥、源自糖尿病或其他神經(jīng)元毒性刺激。以上分子的藥理學譜完全是原型性和原始的，從而產(chǎn)生以下可能性與臨床使用的抗癌藥治療性協(xié)同，針對大部分嚴重次生效果(即臨床所用抗癌藥誘導的神經(jīng)性疼痛和失能)的同時拮抗和保護作用。l)PouliN.，F(xiàn)ytasG.，F(xiàn)oscolosG.，KolocourisN.，MarakosP.，禾口VamvakidesA.金剛烷基苯丙胺和丙胺合成和藥理學研究(SynthSseetetudepharmacologiquedesadaman-tylbenzenepropanaminesetpropenamines.)法國藥齊Ll學年鑒(AnnalesPharmaceutiquesFrangaises)，1995，53，第4期，第163—169頁2)FytasG.，MarakosP.，KolocourisN.，F(xiàn)oscolosG.，PouliN.，VamvakidesA.，IkedaS.，DeClercqE.3_環(huán)戊基金剛烷胺和金剛烷甲胺.抗病毒活性評價及結(jié)論性石if究(3-cyclopenty1-1-adamantaminesandadamantanemetiianamines.Antiviralactivityevaluationandconvulsionstudies).ΜΜΨ1(Farmaco)1994,49,10641-647頁3)VamvakidesAlexandre四氫-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺、其對映異構(gòu)體和它們的藥學上可接受的酸加成鹽(Tetrahydro-N，N-dmethyl-2,2-diphenyl-3-ruranememanamine,itsenantiomersandtheirpharmaceuticalIyacceptableacidadditionsalts).W097/30983和專利1002616(GR)附錄權(quán)利要求1.具有原型細胞保護與抗癌特性的西格瑪(O)受體配體(單或二烷基氨烷基)-Y-丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物。2.以下述事實為特征的全部藥物組合物，它們含有如權(quán)利要求1中所述的化學化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。3.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備具有與鎮(zhèn)痛特性有關(guān)的抗癌、抗轉(zhuǎn)移和抗病毒活性的藥物。4.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基)-Y-丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備具有針對神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛活性的藥物。5.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備與臨床所用抗癌藥協(xié)同作用并且拮抗由所述抗癌藥誘導的神經(jīng)性疼痛的藥物。6.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備在極低劑量下具有針對細胞變性疾病發(fā)病的細胞保護活性的藥物。7.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備在極低劑量下具有細胞保護與細胞再生活性的藥物。8.西格瑪(ο)受體配體(單或二烷基氨烷基丁內(nèi)酯及它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽，并且還有奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及相關(guān)類似物，用于制備具有針對炎性及神經(jīng)性疼痛發(fā)病的保護活性的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及新的和原始的西格瑪受體配體(單或二烷基氨烷基)-γ-丁內(nèi)酯、它們的類似物氨基四氫呋喃、(1-金剛烷基)苯烷基胺、N，N-二烷基α-[(金剛烷基-1)芐氧基-2]烷基胺和3-環(huán)戊基金剛烷基-胺或-烷基胺或-烷基苯胺、它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、它們的藥學上可接受的鹽以及奎納克林、亞甲藍、阿司咪唑及它們的相關(guān)類似物，所述配體具有細胞生物化學機制方面的促凋亡和/或抗凋亡特性、具有與拮抗神經(jīng)性疼痛有關(guān)的原型抗癌、抗轉(zhuǎn)移和抗病毒活性以及在極低劑量下具有針對細胞變性疾病的細胞保護與細胞再生活性。文檔編號A61K31/5415GK102325529SQ201080009029公開日2012年1月18日申請日期2010年2月17日優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日發(fā)明者亞歷山大·瓦姆瓦基德斯申請人:亞歷山大·瓦姆瓦基德斯