專利名稱：6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣的口服固體劑型以及檢測所述固體劑上的包衣的有效性的方法。
背景技術(shù)：
艾斯佐匹克隆(eszopiclone)，也稱為(S)-佐匹克隆((S) -zopiclone)或者 ⑶-(6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ 甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡 )((S)-(6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl) carbonyloxy] -7-oxo_6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4_b]pyrazine)),以游離堿的形式合成并作為魯尼斯塔(LUNESTA )進(jìn)行銷售。它被用來治療不同類型的睡眠問題，諸如難以入睡，在夜間難以保持睡眠，以及早晨起床太早。大多數(shù)失眠的人有不止一種這樣的問題。 參見，例如 WO 93/10787 ；Brun, J. P.，Pharm. Biochem. Behav. 29 :831-832 (1988)。至少在以下美國專利中公開了化合物艾斯佐匹克隆以及不同的治療方法:7’ 125，874 ；6, 864，257 ； 6，444，673 ；6，319，926 ；以及 5，786，357。外消旋的佐匹克隆，rac-(6-(5-氯_2_吡啶基)_5_[(4_甲基哌嗪基)羰氧基]-7-氧代_6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，同樣是以游離堿的形式合成的，已經(jīng)在歐洲銷售了很多年用以治療不同類型的睡眠問題。游離堿形式的活性成分艾斯佐匹克隆具有非常強(qiáng)烈的苦味。人類味覺的研究表明，即使是濃度非常低的溶液，例如，0.01mg/ml，人類的舌頭也可以察覺到苦味。因此，當(dāng)患者吞下LUNESTA 片與水時，由于極端的苦味，片劑表面上痕量的活性成分，或任何包衣缺陷導(dǎo)致活性成分直接暴露在片劑的表面，或者片劑在人口腔中瞬時溶解，都會被察覺到。已經(jīng)提出了許多形式的分析方法和儀器來測量或鑒別片劑表面的活性成分。例如，拉曼成像光譜用于檢測六種阿普唑侖(alprazolam)片劑的平表面上阿普唑侖的活性成分(Sasic, Slobodan. Analytical R&D, Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK. Pharmaceutical Research Q007)，24 (1)，58-65)。此外，已經(jīng)提出了許多分析方法來評價片劑的薄膜包衣性能。例如，結(jié)合光譜-圖像數(shù)據(jù)集的主成分分析的新的X-射線光電子光譜(XPQ技術(shù)用來研究在包衣過程中，所用霧化空氣的壓力對薄膜-片劑界面厚度的影響(Barbash, Dmytro ；Fulghum, Julia E. ；Yang, Jing ；Felton, Linda. Physical Electronics USA, Inc., Chanhassen, MN, USA, Drug Development and Industrial Pharmacy (2009), 35 (4), 480-486.)。但這些技術(shù)都不能在很短的時間范圍內(nèi)
4精確的檢測極少量的物質(zhì)。人類味覺小組的研究，例如“舔和滾”的測試方法(一種涉及直接從服用了 LUNESTA 片劑的患者中收集人類唾液的方法)不僅費時，而且需要龐大而昂貴的臨床研究。此外，傳統(tǒng)的溶解法不能在溶解的初始階段獲取片劑的溶出曲線，這是因為采樣需要五分鐘或更長的時間間隔。另一方面，傳統(tǒng)的如UV纖維光學(xué)和/或LC-UV方法，快速但靈敏性不足以在ng/mL水平上精確地定量痕量的活性藥物成分。因此，亟需開發(fā)一種可以克服現(xiàn)有技術(shù)中已知方法或技術(shù)的弊端的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物以固體劑用于口服，并含有包有水溶性聚合物包衣的治療有效量的6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪或⑶-6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪，或它們的鹽，所述聚合物包衣為所述組合物重量的約2%到約10%。另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物能夠掩蓋(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪)或 ⑶-(6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ 甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，或它們的鹽的味道。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括以片劑的形式提供0. 5到5mg的(6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ 甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6， 7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)或(S)-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，或它們的鹽；以及使用含有纖維素衍生物的水分散液對該片劑進(jìn)行噴霧包衣，以提供為該組合物重量的約2%到約10% 的包衣。另一方面，本發(fā)明提供了一種檢測包衣的固體口服劑型中外露核芯物質(zhì)的存在的方法，該劑型包括核芯以及包衣。該方法包括如下步驟(a)提供體外溶出介質(zhì)；(b)將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸；以及(c)使用液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)，檢測在將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸60秒之內(nèi)，溶解在該溶出介質(zhì)中的該核芯物質(zhì)的量。使用該方法可以用于檢測在包衣的固體口服劑型表面的痕量的核芯物質(zhì)，用以判斷薄膜包衣的缺陷，或預(yù)測薄膜包衣片讓人不悅的味道。本發(fā)明的目的還在于提供一種治療、預(yù)防或改良患者的睡眠紊亂的方法，該方法包括將上文所述的組合物給予有需要的患者。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種治療、預(yù)防或減輕患者的焦慮的方法，該方法包括將上文所述的組合物給予有需要的患者。另一方面，本發(fā)明提供了上文所述的組合物在制備治療、預(yù)防或減輕睡眠紊亂的藥物中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明提供了上文所述的組合物在制備治療、預(yù)防或減輕焦慮的藥物中的應(yīng)用。


圖1、圖1顯示了在不同溶出介質(zhì)中3mgLunesta (艾斯佐匹克隆游離堿)片劑的常規(guī)溶出曲線。圖2、圖2顯示了在不同溶出介質(zhì)中:3mg艾斯佐匹克隆馬來酸鹽片劑的常規(guī)溶出曲線。圖3、圖3顯示了 3mg商購的具有標(biāo)準(zhǔn)包衣(Opadry II，增重 4.5%)的 Lunesta 片劑的瞬時溶解曲線。圖4、圖4顯示了 3mg具有Opadry TM包衣(增重 3. 3%)的艾斯佐匹克隆片劑的瞬時溶解曲線。圖5、圖5顯示了 ;3mg具有Opadry TM包衣(增重 8% )的艾斯佐匹克隆片劑的瞬時溶解曲線。圖6、圖6顯示了 3mg具有標(biāo)準(zhǔn)包衣(Opadry II)和Opadry TM包衣(增重約 3. 3%、6%和8% )的艾斯佐匹克隆片劑的瞬時溶解曲線的平均結(jié)果，η為9-10個片劑。
具體實施例方式一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物以固體劑用于口服，并含有包有水溶性聚合物包衣的治療有效量的(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代_6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)或(S) - (6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪)， 或它們的鹽，所述聚合物包衣為組合物重量的約2%到約10%。在一些實施方式中，該包衣的含有量介于該組合物重量的約3%到約8%之間，或者優(yōu)選的，含有量介于該組合物重量的約4%到約7%之間，或者更加優(yōu)選的，含有量介于該組合物重量的約4%到約6%之間。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了上文所述的藥物組合物，其中，該包衣含有至少一種纖維素衍生物。該纖維素衍生物可以選自由纖維素醚和纖維素酯組成的組。在一些實施方式中，該包衣含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或它們的混合物中的至少一種。在本發(fā)明的一些實施方式中，該包衣含有Opadry tm(Colorcon，West Point, I^a.)。在其它實施方式中，本發(fā)明提供的是，該包衣含有至少一種味道改造劑(taste modifying agent)。其它的包衣實例包括 Opadry II 與 Opadry Clear (Colorcon，West Point, PA)的聯(lián)用。在一種優(yōu)選的實施方式中，所述固體劑是片劑。在一些實施方式中，該組合物能夠掩蓋(6-(5-氯-2-卩比啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代_6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)或(S) - (6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪)， 或它們的鹽的味道至少約10秒，優(yōu)選至少約20秒，更加優(yōu)選至少約30秒。在一些實施方式中，本發(fā)明的組合物能夠掩蓋艾斯佐匹克隆的味道約20秒，或約30秒或約45秒。在本發(fā)明的某些方面，該包衣含有至少一種纖維素醚、乳化劑和增塑劑。增塑劑可添加到包衣配方中以調(diào)節(jié)物理性能。例如增塑劑可用于調(diào)節(jié)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 使其更加便于使用。Tg是指無定形聚合物(或部分結(jié)晶聚合物的無定形區(qū)域)從硬以及比較脆的狀態(tài)向粘性或彈性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的溫度。增塑劑的功能是降低聚合物的Tg，使得在環(huán)境溫度條件下的膜更加柔軟，更加可彎曲以及往往更強(qiáng)，從而能夠更好地抵抗機(jī)械應(yīng)力。增塑劑的非限定性實例包括分子量為200至8000的聚乙二醇，甘油，丙二醇，三乙酸甘油酯， 乙?；瘑胃术?，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，乙酰檸檬酸三乙酯，乙酰檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯以及礦物油。在包衣的制作中，乳化劑或乳化試劑可以用于促進(jìn)實際的乳化， 并且確保乳液在產(chǎn)品的保質(zhì)期內(nèi)的穩(wěn)定性。例如，天然存在的物質(zhì)及其半合成的衍生物，如多糖，以及甘油酯，纖維素醚，山梨醇酯和聚山梨酯，可用作乳化劑?？捎糜诒景l(fā)明的乳化劑的非限定性實例包括聚山梨酯，聚乙烯00)山梨醇酐單油酸酯，吐溫80以及十二烷基硫酸鈉。包衣組合物中可以存在最多約2%重量的一種或多種乳化劑，優(yōu)選的是占包衣組合物重量的約0. 到約0.5%。在包衣中，可以含有已有的用于生產(chǎn)用于包衣片劑的包衣分散液的任何色素。例如FD&C和D&C lakes，鈦白粉，碳酸鎂，滑石粉，熱解硅石(pyrogenic silica)，氧化鐵，槽法炭黑(channel black)和不溶性染料。還有如核黃素，胭脂紅40，姜黃素和胭脂樹的天然色素。在一些實施方式中，本發(fā)明提供的是，該包衣含有分別為重量比重量的約5-25%的二氧化鈦，約25-70%的羥基丙基甲基纖維素，約0-10%的聚乙二醇以及約0-2%的聚山梨酯。在其它實施方式中，本發(fā)明提供的是，該包衣含有分別為重量比重量的約10-20%的二氧化鈦，約50-70%的羥基丙基甲基纖維素，約0-5%的聚乙二醇以及約0-1%的聚山梨酯。在一個優(yōu)選的實施方式中，該包衣為即時釋放包衣。在其它實施方式中，可以使用腸溶包衣以及改變釋放速率的包衣。例如，這樣的包衣包括羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，醋酸纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，乙基纖維素，明膠，制藥釉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸共聚物，甲基纖維素，聚乙二醇，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)，蟲膠，蔗糖，二氧化鈦，蠟，或玉米醇溶蛋白。該包衣材料可進(jìn)一步包括抗粘合劑，例如滑石粉；增塑劑(取決于包衣材料的類型)，例如聚乙二醇，蓖麻油，二乙酰單甘酯，癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，甘油，丙二醇，三乙酸甘油酯，檸檬酸三乙酯；遮光劑，例如二氧化鈦；和/或著色劑和/或色素。該包衣可以包括一種或多種適合調(diào)節(jié)釋放或保護(hù)制劑的材料。在一種實施方式中，所提供的包衣，例如當(dāng)暴露于腸胃液中時，釋放可以是PH-依賴性或pH-非依賴性的。在一些實施方式中，多種活性劑可以制成單一制劑形式。例如，PH-依賴性的包衣使得在胃腸 (GI)道(例如胃或小腸)的期望區(qū)域釋放第一活性劑、第二活性劑或二者都釋放，由此提供了能夠為病人提供至少約十二個小時，優(yōu)選是二十四小時的治療效益的吸收曲線。當(dāng)期望包衣為PH-非依賴性時，包衣旨在達(dá)到最優(yōu)的釋放，而無關(guān)于環(huán)境液體，例如胃腸道的pH值變化。制劑組合物也有可能在胃腸道的某一期望的區(qū)域，例如在胃中先釋放部分劑量，然后在胃腸道的另外一個期望的區(qū)域，例如小腸中釋放剩下的劑量。在某些實施方式中，第一治療劑在胃腸道的某一區(qū)域釋放，而第二治療劑在胃腸道的另一區(qū)域釋放。在某些實施例中， 第一和第二治療劑在胃腸道的相同位置以幾乎相等的量釋放。除了上述成分之外，包衣還可以含有適量的其它材料，例如制劑領(lǐng)域常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，著色劑，味道改造劑和助流劑。在本發(fā)明的另一方面，包衣含有至少一種味道改造劑。此處所用的術(shù)語“味道改造劑”是指能夠遮蔽和/或改變活性成分味道的試劑。例如，味道改造劑包括一種或多種甜味劑，調(diào)味劑和/或清涼劑。甜味劑可以是糖、糖的替代品或它們的混合物。有用的甜味劑包括但不限于，糖，如蔗糖，葡萄糖(玉米糖漿)，葡萄糖，轉(zhuǎn)化糖，果糖，以及它們的混合物； 糖精及其各種鹽，例如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)己基氨基磺酸(cyclamic acid)及其各種鹽，例如鈉鹽；二肽甜味劑，例如阿斯巴甜，阿力甜，紐甜；三氯蔗糖，天然甜味劑，例如二氫查爾酮化合物；甘草甜素(glycyrrhizin)；甜菊(甜菊糖)；糖醇，例如山梨糖醇，山梨醇糖漿，甘露醇，木糖醇等等；合成甜味劑，例如安賽蜜-κ及其鈉鹽和鈣鹽等等，氫化淀粉水解物(萊卡生(Iycasin))；基于蛋白質(zhì)的甜味劑，例如塔林(thaumaoccous danielli)和/或任何其他本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的甜味劑，以及它們的混合物?？梢允褂玫恼{(diào)味劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如天然和人工調(diào)味劑。這些調(diào)味料可以選自合成的調(diào)味油和調(diào)味芳烴，和/或油，油性樹脂和植物，樹葉，花卉，水果等的提取物，以及它們的組合。代表性的調(diào)味油包括留蘭香油，肉桂油，薄荷油，冬青，桉樹丁香油，月桂油，百里香油，雪松葉油，肉豆蔻油，鼠尾草油以及苦杏仁油。也可以用人造的， 天然或合成的調(diào)味料，例如香草，巧克力，咖啡，可可和包括檸檬，橘子，葡萄，酸橙，葡萄柚的柑橘類植物油，和包括蘋果，梨，草莓，覆盆子，櫻桃，李子，菠蘿，杏等水果的香精，例如麝香草酚，桉油精，樟腦，水楊酸甲酯，甲醛，生姜之類的調(diào)味劑，例如檸檬酸，蘋果酸之類的酸味劑。也可使用，例如醛和酯調(diào)味料，包括乙酸肉桂酯，肉桂醛，檸檬醛，二乙縮醛，乙酸二氫葛縷酯(dihydrocarvyl acetate)，甲酸丁香酚酯，對甲基茴香醚等。也可以使用可以提供受熱感覺的試劑。它包括但不限于甜椒(capsicum)，辣椒素，胡椒堿，姜辣素，異硫氰酸酯，以及例如紅辣椒(chili ρ印per)，辣根，生姜，黑胡椒等等材料。通常，可以使用在 Chemicals Used in Food Processing， publication 1274 by the National Academy of kiences，第63-258頁中所記載的任何調(diào)味料或食品添加劑。這些調(diào)味料可以單獨也可混合使用。已知的清涼劑包括但不限于薄荷醇，取代的對-薄荷烷，例如，其羥甲基和羥乙基衍生物，琥珀酸薄荷酯(PHYSC00L)，乳酸薄荷酯(例如FRESC0LAT)，N，N- 二甲基薄荷基琥珀酰胺；取代的對-薄荷烷-3-氨甲酰，例如N-乙基-對-薄荷烷-3-氨甲酰(WSD，N，2，3-三甲基-2-異丙基-丁唑酰胺(WS-23)；無環(huán)氨甲酰，取代的環(huán)己酰胺，取代的環(huán)己烷氨甲酰，取代的脲和磺胺，取代薄荷烷醇(substituted menthanols)； 3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇(3-1-menthoxy propan-1，2-diol)，薄荷氧基丙烷二醇 (menthoxypropane diol),薄荷酮甘油縮酮(menthone glycerol ketals),對-薄荷燒-3, 8-二醇(p-menthane-3，8-diols)，2-巰基環(huán)癸酮，2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇(IS0PREG0L)； 異蒲勒醇(isopulegol)，蓽澄茄醇(cubebol)，英西林(incilin)，木糖醇、已知的具有清涼效果的其他化合物，以及它們的混合物。此處所使用的術(shù)語佐匹克隆，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基哌嗪基) 羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪和[8-(5-氯吡啶-2-基)-7-氧代-2，5，8-三氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基-1，3，5-三烯-9-基]4-甲基哌嗪基羧酸酉旨([8-(5-chloropyridin-2-yl)-7-0X0—2,5,8-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3, 5-trien-9-yl]4-methyl piperazine-l-carboxylate)是指下面結(jié)構(gòu)式所代表的化
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物以固體劑用于口服，并含有包有水溶性聚合物包衣的治療有效量的6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[ (4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6， 7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪或(S)-6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基) 羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，或它們的鹽，所述聚合物包衣為所述組合物重量的約2%到約10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，該包衣含有至少一種纖維素衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述纖維素衍生物選自由纖維素醚和纖維素酯組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述包衣含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或它們的混合物中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述包衣含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥乙基纖維素的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述包衣還含有味道改造劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的組合物，其中，所述固體劑是片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中，該組合物能夠?qū)?-(5-氯-2-吡啶基)-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7- 二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡嗪或( -6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]_7_氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，或它們的鹽的味道掩蓋約20秒鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中，該組合物能夠?qū)?-(5-氯-2-吡啶基)-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7- 二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡嗪或( -6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]_7_氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，或它們的鹽的味道掩蓋約30秒鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中，所述包衣的含有量介于該組合物重量的約3%到約8%之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中，所述包衣的含有量介于該組合物重量的約4%到約7%之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述包衣的含有量介于該組合物重量的約 4%到約6%之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述包衣至少含有纖維素醚、乳化劑和增塑劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述包衣含有分別為重量比重量的約5-25% 的二氧化鈦，約25-70%的羥丙基甲基纖維素以及約0-10%的聚乙二醇。
15.一種治療患者的睡眠紊亂的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述的組合物給予有需要的患者，以使該組合物的給予治療睡眠紊亂。
16.一種治療患者的焦慮的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述的組合物給予有需要的患者，以使該組合物的給予治療焦慮。
17.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的組合物在治療、預(yù)防或減輕睡眠紊亂中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的組合物在治療、預(yù)防或減輕焦慮中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的組合物在制備治療、預(yù)防或減輕睡眠紊亂的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的組合物在制備治療、預(yù)防或減輕焦慮的藥物中的應(yīng)用。
21.一種制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，該方法包括(a)以片劑的形式提供0.5到5mg的6- (5-氯-2-吡啶基)_5_ [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪或⑶-6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪，或它們的鹽；(b)使用含有纖維素衍生物的水性分散液對所述片劑進(jìn)行噴霧包衣，以提供為所述組合物重量的約2%到約10%的包衣。
22.—種檢測包衣的固體口服劑型中外露核芯物質(zhì)的存在的方法，該劑型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步驟(a)提供體外溶出介質(zhì)；(b)將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸；以及(c)檢測在將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸的5分鐘內(nèi)，溶解在該溶出介質(zhì)中的該核芯物質(zhì)的濃度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的檢測包衣的固體口服劑型中外露核芯物質(zhì)的存在的方法， 該劑型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步驟(a)提供體外溶出介質(zhì)；(b)將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸；以及(c)檢測在將該包衣的固體口服劑型與該溶出介質(zhì)接觸的60秒內(nèi)，溶解在該溶出介質(zhì)中的該核芯物質(zhì)的濃度。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中，將包衣片劑與該溶出介質(zhì)在容器中接觸， 且通過LC-MS/MS檢測活性成分的濃度。
25.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，該方法進(jìn)一步包括至少一次步驟(a)到(c)的重復(fù)，以獲得時間和該核芯物質(zhì)濃度之間的關(guān)系。
全文摘要
本發(fā)明提供了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的包衣片劑。該片劑將所述藥物的感官苦味減少到了最低程度。還公開了一種分析亞微克數(shù)量的核芯物質(zhì)的瞬時溶解的方法。
文檔編號A61K31/4985GK102355892SQ201080009681
公開日2012年2月15日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者C·G·黃, K·薩蘭蒂斯, P·博納西亞, R·赫斯亞, T·米斯拉 申請人:桑諾維恩藥品公司