專利名稱：取代的吡咯衍生物、含這些衍生物的藥用組合物以及用其治療帕金森氏病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)所示的、對(duì)帕金森氏病有效的取代的吡咯衍生物，包含有效量的所述衍生物的藥用組合物，以及通過(guò)給哺乳動(dòng)物施用所述藥用組合物治療帕金森氏病的方法。
背景技術(shù)：
帕金森氏病是難治的漸進(jìn)性病癥，是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退變性疾病，既是社會(huì)問(wèn)題也是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，因?yàn)槠浒l(fā)病率隨老年人口增多而持續(xù)升高。目前已知全球約4萬(wàn)人罹患該疾病，應(yīng)當(dāng)明白的是，僅美國(guó)的新病例數(shù)量每年就要增加約5萬(wàn)。老年人群體更普遍的發(fā)病率是千分之一。已知與該病癥關(guān)系最密切的因素有年齡、環(huán)境，如來(lái)自農(nóng)用化學(xué)品的神經(jīng)毒素積累等，已知活性氧、遺傳因子(約5% -10% )對(duì)發(fā)病率有影響。然而，發(fā)病的確切原因不明。至于遺傳因子，已知基因突變?nèi)绂?突觸核蛋白、帕金森蛋白、PINK-I、UCH-Ll、DJ-I 等與發(fā)病率有關(guān)。解剖學(xué)研究表明，帕金森氏病與腦基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的多巴胺能黑質(zhì)神經(jīng)元的大面積退化有關(guān)。當(dāng)黑質(zhì)神經(jīng)元產(chǎn)生的多巴胺有大約60% -80%受損時(shí)，它就不可能再輔助錐體外束系統(tǒng)，從而導(dǎo)致帕金森氏癥狀。因?yàn)榕两鹕喜〉拇_切原因尚未確定，所以常用緩解癥狀的治療方法，而不是從根本上治愈。目前正在使用或開(kāi)發(fā)的治療劑如下。已開(kāi)發(fā)和使用的主導(dǎo)藥物包括多巴胺前體和多巴胺受體激動(dòng)劑，前者如作為多巴胺補(bǔ)充劑的左旋多巴，后者如非諾貝特。此外， COMT抑制劑和MAO-B (單胺氧化酶B)抑制劑也在使用，前者通過(guò)抑制多巴胺代謝維持多巴胺在腦中的濃度。作為多巴胺以外的神經(jīng)傳遞素促進(jìn)藥，人們已開(kāi)發(fā)和使用了抗毒蕈堿和 NMDA拮抗劑，并持續(xù)努力使用或開(kāi)發(fā)神經(jīng)元保護(hù)劑、抗氧化劑、神經(jīng)元凋亡抑制劑以及腦功能激動(dòng)劑，作為治療劑。對(duì)于藥物治療已不再有用的臨終患者，采用手術(shù)治療，如深部腦刺激。作為MAO-B抑制劑，司立吉蘭(Selegiline)(芐甲炔胺)已用作治療帕金森氏癥的藥物，并被視為黃金標(biāo)準(zhǔn)。但是，由于對(duì)肝臟有毒性，并且產(chǎn)生甲基苯丙胺代謝物，其應(yīng)用具有許多限制。Azilect (雷沙吉蘭(Rasagiline))在商業(yè)上于2005年首次引入歐洲，2006 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)作為新型MAO-B抑制劑，從而成為用于帕金森氏病的治療劑， 它克服了司立吉蘭的缺陷。若臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明Azilect具有其他現(xiàn)行治療劑所缺乏的神經(jīng)元保護(hù)作用，則該藥作為新型治療劑的價(jià)值將大大提高。不過(guò)，因?yàn)樗玖⒓m和雷沙吉蘭是不可逆的MAO-B抑制劑，它們會(huì)抑制MAO-B的活性，直到體內(nèi)產(chǎn)生新的ΜΑ0-Β，這就增大了產(chǎn)生不可預(yù)見(jiàn)的副作用的可能性。為了彌補(bǔ)這些不足，如果另外有一種新藥能夠以可逆方式產(chǎn)生大效力酶抑制活性，則可預(yù)計(jì)它在安全性和功效上將優(yōu)于常規(guī)不可逆抑制劑。盡管已開(kāi)發(fā)了一種名為沙芬酰胺(Safinamide)的可逆MAO-B抑制劑并投入臨床測(cè)試(第三期)，但尚未開(kāi)發(fā)出非常好的可逆MAO-B抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題因此，本發(fā)明一方面提供了對(duì)帕金森氏病具有效力的組合物及其藥學(xué)上可接受的
Τττ . ο本發(fā)明一方面還提供了用于治療帕金森氏病的藥用組合物。本發(fā)明另一方面還提供了通過(guò)給哺乳動(dòng)物施用有效量的所述化合物治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病的方法。問(wèn)題解決方案本發(fā)明一方面提供了如式(I)所示的、對(duì)帕金森氏病具有效力的取代吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明另一方面提供了用于治療帕金森氏病的藥用組合物，它包含有效量的所述取代吡咯衍生物。本發(fā)明又一方面提供了通過(guò)給哺乳動(dòng)物施用有效量的所述取代吡咯衍生物治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病的方法。本發(fā)明又一方面提供了有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療帕金森氏病方面的應(yīng)用，以及有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療帕金森氏病的藥物中的應(yīng)用。附圖
及下文給出了一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。根據(jù)以下描述和附圖以及權(quán)利要求書(shū)，其他特征將是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明的有益效果式(I)所示化合物可用作通過(guò)抑制MAO-B活性治療帕金森氏病的藥用組合物。最佳實(shí)施方式下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施方式，其實(shí)例示于附圖。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及式(I)所示取代吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式(I)
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的取代吡咯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R選自未取代或被選自鹵素、三氟甲基、三氟烷氧基、-NO2、C( = 0) OCH3、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基、-C ( = 0) H、-OH和-C = N-OH中的至少一種取代的C4-C15芳基烷基；未取代或被選自鹵素、C( = 0)OCH3、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基中至少一種取代的C4-C15雜芳基烷基；未取代或被選自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基甲酸酯基、(-0C ( = 0)ΝΗ2)、叔丁基-OC ( = 0)NH-、-NH3\ -NH2, -OH、_C( = 0) OCH2CH3,-NHC ( = 0) NH2、三氟甲硫烷基(sufanyl)、三氟甲基和-CN中的至少一種取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-Cltl烷基；Z選自未取代或被選自0H、氨基甲酸酯基、直鏈或支鏈C1-C4烷基、鹵素、-NO2, -NH2, -CF3> -CN和苯基中的至少一種取代基取代的咪唑、哌啶、吡咯烷、三唑和四唑；氨基甲酸酯基；_0C( = 0) NR3R4 ；NH2 ；NR5R6 ；NC( = NH) NH2 ；以及-NC ( = 0)ΝΗ2 ；R3和R4各自獨(dú)立地選自H ；未取代或至少被選自NH2和NR7Ii8中的至少一種取代的C1-C5 烷基；未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪和二氮雜革；或者民和R4可一起形成未取代或被C1-C3烷基取代的哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、三唑、四唑、二氮雜罩或嗎啉；&和1 6各自獨(dú)立地選自H ；C2-C3烯烴；C2-C3炔烴；未取代或被選自-OH、-C(O)NH2、C「C3 烷氧基和氨基甲酸酯基中的至少一種取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基；或者&和& 一起形成未取代或被選自0H、氨基甲酸酯基、C1-C3烷基、鹵素、苯基和-NO2中的至少一種取代的哌啶、哌嗪、咪唑、四唑、三唑、吡咯烷或嗎啉；R7和&各自獨(dú)立地選自H和直鏈或支鏈C1-C3烷基中的至少一種；B是C或N;m和η獨(dú)立地為0或1 ；以及￥、隊(duì)3和1 2的定義同權(quán)利要求1。
3.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，若R是C4-C15 雜芳基烷基，則雜芳基選自咪唑、氯代噻吩、苯并噻唑、吡啶、喹啉、苯并三唑、異噁唑、呋喃、 N-氧雜吡啶、N-甲基吡啶和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯。
4.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，若R是C4-C15 芳基烷基，則芳基選自苯基、苯氧基、芐氧基和萘。
5.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y是0;Ζ是氨基甲酸酯基；R、R1-IV Α、B、m和η的定義同權(quán)利要求1。
6.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y是N-R1；Z 是氨基甲酸酯基；R、禮-‘ A、B、m和η的定義同權(quán)利要求1。
7.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y是0;Ζ是 O-C( = 0)NR3R4 ；Κ、Κ「Ι 8、Α、Β、πι 和 η 的定義同權(quán)利要求 1。
8.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y是0;Ζ 是-M5R6 ；R、R「R8、A、B、m和η的定義同權(quán)利要求1。
9.如權(quán)利要求5所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述取代吡咯衍生物選自氨基甲酸3- (4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- (4-芐氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噻唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-2-氯苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-3-氯苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- (4-芐氧基-3-溴苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- (4-芐氧基-3-氟苯基) 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(1-苯基乙氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氟芐氧基) 苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,6-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,3-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3， 4-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2，4，6_三氟芐氧基)苯基] 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,6-二氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,5-二氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氯-5-氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-硝基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、4-[4-(5_氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基甲基]苯甲酸甲基酯、氨基甲酸344-(4-甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-甲氧基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、3-[4-(3-三氟甲基芐氧基) 苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-異丙基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-叔丁基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -(聯(lián)苯-4-基-甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- [4- (3-甲?；S氧基)苯基] 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-甲?；S氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{444_(肟基甲基)芐氧基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3-(肟基甲基)芐氧基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-乙氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙-2-炔氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丙氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-丁氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-戊氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -己氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-環(huán)己甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、[4-(5-氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙基酯、氨基甲酸3- -甲硫烷基甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -甲氧基甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、{344-(5-氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基] 丙基}氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸344-(3-脲基丙氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、 氨基甲酸344-(5-氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基]丙基酯、4-[4-(5_氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙基酯、氨基甲酸344-(3-氨基丙氧基)苯基] 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-羥基乙氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸244-(5-氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基]乙基酯、氨基甲酸344-(4-羥基丁氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-(4-三氟甲硫烷基甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4，4，4_三氟丁氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- [4- (3-氰基丙氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- [4- (2-咪唑-1-基乙氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(5-氯噻吩-2-甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -(萘-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸 3-W-(苯并噻唑-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -(吡啶-3-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -(吡啶-4-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(5-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(3，5- 二氯吡啶-4-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(苯并三唑-1-基甲氧基) 苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-W-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、544-(5-氨基甲酰氧基甲基-異噁唑-3-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸2-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基]乙基酯、氨基甲酸344-(1-氧基吡啶-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基]-1-甲基乙基酯、氨基甲酸1-{3_[4-(卩比啶-2-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基}乙基酯、2-[4-(5_氨基甲酰氧基甲基異噁唑-3-基)苯氧基甲基]-1-甲基吡啶鏘碘化物、氨基甲酸3- -環(huán)戊基甲氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,4-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,5-二氟芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2， 4-二氯芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氯-6-氟芐氧基)苯基] 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-三氟甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- -(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3-{4-[3-(叔丁基硝酮基(nitronyl))芐氧基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯。
10.如權(quán)利要求6所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述取代吡咯衍生物選自氨基甲酸3-(4-芐氨基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(芐基甲基氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,6-二氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,3-二氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2， 4-二氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二氟芐氨基)苯基] 異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,4- 二氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,5-二氟芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,3-二氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,4-二氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,5-二氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸 344-(2,6-二氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,4-二氯芐氨基) 苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2，3，5_三氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-[442， 3，6_三氯芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-三氟甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-三氟甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[3，5_ 二(三氟甲基)芐氨基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸 3-[4-(2-甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、 氨基甲酸344-(4-異丙基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2,4- 二甲基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(2-甲氧基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3-甲氧基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸 3- [4- (4-甲氧基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3- [4- (4-苯氧基芐氨基) 苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(4-芐氧基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(5_苯基異噁唑-3-基)氨基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸 3-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸3-{4-[ (3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)氨基]苯基}異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二叔丁基-4-羥基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二甲基-4-羥基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3,5-二叔丁基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(3，4，5_三羥基芐氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯、氨基甲酸344-(芐基乙氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯和氨基甲酸3- -(芐基丙氨基)苯基]異噁唑-5-基甲基酯。
11.如權(quán)利要求7所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述取代吡咯衍生物選自咪唑-1-羧酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、甲基氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、二甲基氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、二乙基氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、乙基甲基氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、吡咯烷-1-羧酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-羧酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、嗎啉-4-羧酸 3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、哌嗪-1-羧酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、N’，N’ - 二甲基胼羧酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、(3-氨基丙基) 氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、(2-氨基乙基)氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、哌啶-1-基氨基甲酸3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酸3- (4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、4-甲基哌嗪-1-基羧酸3- (4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯、哌啶-4-基氨基甲酸3- (4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基酯和氯化4-[3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲氧基羰基]-[1， 4] 二氮雜革-I-金翁(diazepam-1-ium) ο
12.如權(quán)利要求8所述的吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述取代吡咯衍生物選自[3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]-丙-2-炔基胺、1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]哌啶-4-醇、氨基甲酸1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]哌啶-4-基酯、3-(4-芐氧基苯基)-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5- -甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5- -甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-[4-(3_氟芐氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、3-[4-(2，6_ 二氟芐氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑、l-[3-(4-芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑、2-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、1-[3-(4_芐氧基苯基)異噁唑-5-基甲基]-2H-四唑、3-[4-O，4- 二氟芐氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、 5-咪唑-1-基甲基，4，6_三氟芐氧基)苯基]異噁唑、3-[4-(4_氟芐氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、3-[4-(4-氯芐氧基)苯基]-5-咪唑-1-基甲基異噁唑、 3-W-(4-氟芐氧基)苯基]-5-甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5- -甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-[442，4-二氟芐氧基)苯基]-5- -甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3- (4-芐氧基苯基)-5-吡咯烷-1-基甲基異噁唑、1-[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]哌啶、[3-(4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]二甲基胺、 [3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]二乙基胺、[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]脲、N- [3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]胍、2- {[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}乙酰胺、2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}丙酰胺、2- {[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基} -2-甲基丙酰胺、鹽酸氨基甲酸2-{[3-(4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}丙基酯、2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基} -3-羥基丙酰胺、2- {[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}乙醇、2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}丙-l-醇、2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基} 丁 -1-醇、2- {[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}-2_甲基丙-1-醇、2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}-3_甲基丁 -1-醇、2- {[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}丙-1，3- 二醇、[3- (4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]- -甲氧基乙基)胺、烯丙基[3-(4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]胺、氨基甲酸2-{[3-(4_芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]氨基}乙基酯、[3-(4-芐氧基苯基)-異噁唑-5-基甲基]甲基丙-2-炔基胺、3-(4-芐氧基苯基)-5- (2-異丙基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3- (4-芐氧基苯基)-5- (4-溴咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-G，5-二氯咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-(2-甲基-4，5- 二氯咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-(2-硝基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-(4-苯基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5- (4-硝基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3- (4-芐氧基苯基)-5- (2-乙基-4-甲基咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-(2-氯咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5- (2-溴咪唑-1-基甲基)異噁唑、3- (4-芐氧基苯基)-5- (2-溴-4，5- 二氯咪唑-1-基甲基)異噁唑、3-(4-芐氧基苯基)-5-O，4，5-三溴咪唑-1-基甲基)異噁唑和3-(4-芐氧基苯基)-5-乙基咪唑-1-基甲基)異噁唑。
13.一種單胺B(MAO-B)抑制劑，其包含有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
14.一種治療帕金森氏病的藥用組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種治療帕金森氏病的方法，其包括給哺乳動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1-12 中任一項(xiàng)所述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，有效量的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與左旋多巴和DOPA脫羧酶抑制劑組合給予哺乳動(dòng)物。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述有效量以單位劑型給予，總?cè)談┝繛?0.1-10毫克藥用組合物活性成分/千克體重，含量約為0. 01-100毫克。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，有效量的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)或依次與左旋多巴和DOPA脫羧酶抑制劑組合給予哺乳動(dòng)物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述DOPA脫羧酶是芐絲胼或甲基多巴胼。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述總?cè)談┝棵刻旖o予一次或兩次。
全文摘要
本發(fā)明提供了取代吡咯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、包含有效量所述衍生物的藥用組合物，以及治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病的方法，所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效量的所述化合物。式(I)所示吡咯衍生物及其藥用鹽對(duì)MAO-B的活性具有抑制效果，因而對(duì)帕金森氏病有功效。
文檔編號(hào)A61K31/554GK102333764SQ201080009749
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者尹汝珍, 樸哲炯, 樸奏暎, 李知遠(yuǎn), 林美貞, 柳春虎, 池美京, 鄭鎮(zhèn)龍, 閔惠景 申請(qǐng)人:愛(ài)思開(kāi)生物制藥株式會(huì)社