專(zhuān)利名稱：運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)病癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的各方面涉及治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法和逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包括給藥治療有效量的本文中公開(kāi)的化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在制備用于治療所述疾病或諸如亨廷頓舞蹈癥的其它運(yùn)動(dòng)病癥的藥物中的用途和所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
多巴胺替代藥劑在帕金森病(PD)癥狀治療中的使用無(wú)疑成功地提高了患者的生活質(zhì)量。L-D0PA，其已被使用許多年且仍然是PD治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)，減輕了具有運(yùn)動(dòng)緩慢(運(yùn)動(dòng)過(guò)緩)、僵化和/或顫動(dòng)特征的PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。已理解L-DOPA起著前藥的作用，其被生物代謝成多巴胺(DA)。DA反過(guò)來(lái)激活腦內(nèi)的多巴胺受體，所述受體分成兩類(lèi)Dl和D2受體。Dl受體可分成D1和D5受體而D2受體可分成D2、D3和D4受體。然而，多巴胺替代療法確實(shí)具有局限性，尤其在長(zhǎng)期治療后。多年來(lái)，響應(yīng)一劑L-DOPA的持續(xù)時(shí)間逐漸變短，且患者響應(yīng)藥物的周期被一系列副作用的出現(xiàn)變得復(fù)雜。所述副作用可能表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，其可在患者進(jìn)行多巴胺替代治療或甚至當(dāng)患者脫離治療時(shí)觀察到。運(yùn)動(dòng)障礙是異常不隨意運(yùn)動(dòng)病癥。異常運(yùn)動(dòng)可表現(xiàn)為舞蹈癥(可能影響面部、手臂、腿或軀干的不隨意、迅速、無(wú)規(guī)律、節(jié)律性運(yùn)動(dòng))、投擲癥(類(lèi)似于舞蹈癥但具有更猛烈且有力特征的不隨意運(yùn)動(dòng))、張力失常(持續(xù)肌肉收縮，通常產(chǎn)生扭曲和重復(fù)運(yùn)動(dòng)或異常姿勢(shì)或體位)和/或手足徐動(dòng)癥(重復(fù)的不隨意、緩慢、彎曲、扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，其在手方面特別嚴(yán)重)。受PD折磨的患者可能在“開(kāi)”期間(其并發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)和“關(guān)”期間(其間他們是嚴(yán)重的帕金森病患者)循環(huán)。結(jié)果，他們可能經(jīng)歷重型無(wú)力，盡管事實(shí)上L-DOPA在整個(gè)疾病過(guò)程中仍然是有效的抗帕金森藥物(Obeso等人.Neurology 2000，55，S13-23)。諸如溴隱亭、利舒脲、普拉克索、羅匹尼羅和培高利特的多巴胺激動(dòng)劑的功效比L-DOPA低，尤其在中等至嚴(yán)重PD中。然而，它們的副作用特征與L-DOPA不同。值得注意的是DA激動(dòng)劑確實(shí)比L-DOPA引起更少的運(yùn)動(dòng)障礙，但這對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙PD患者而言具有有限的價(jià)值，這是因?yàn)樗麄冎械脑S多具有中等至嚴(yán)重PD，因此他們需要L-DOPA的功效。運(yùn)動(dòng)障礙及源自基底神經(jīng)節(jié)功能不良的其它運(yùn)動(dòng)病癥具有很大的社會(huì)-經(jīng)濟(jì)重要性。已多次嘗試開(kāi)發(fā)預(yù)防和/或治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物，盡管這些努力取得了有限的成功。 因此，存在提供治療運(yùn)動(dòng)障礙的新藥物的需求。大鼠中帕金森病的6-羥基多巴胺(6-0HDA)損傷模型提供了研究臨床前期PD和評(píng)價(jià)新治療選擇的非常寶貴的工具Gchwarting和Huston，Prog. Neurobiol. 1996,50, 275-331)。最廣泛使用的6-0HDA范例之一是評(píng)價(jià)具有多巴胺能黑質(zhì)紋狀體路徑的不連續(xù)變性的大鼠中的旋轉(zhuǎn)行為(Ungerstedt 和 Aburthnott，Brain Res. 1970，24，485)。在此模型中，6-0HDA被單側(cè)注射到黑質(zhì)紋狀體路徑、新紋狀體或前腦內(nèi)側(cè)束(MFB)中，在多巴胺能黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)之間產(chǎn)生功能失衡。直接刺激多巴胺受體的藥物(如多巴胺代謝前體
3L-DOPA和多巴胺激動(dòng)劑阿撲嗎啡)的給藥產(chǎn)生遠(yuǎn)離其中6-0HDA被注射的體側(cè)定向的旋轉(zhuǎn)行為。除了運(yùn)動(dòng)相關(guān)缺陷外，6-0HDA模型可用于復(fù)制PD的其它特征。已在新紋狀體或 MFB中注射6-0HDA并用L-DOPA長(zhǎng)期治療的大鼠中觀察到敏化的旋轉(zhuǎn)行為及異常不隨意運(yùn)動(dòng)(AIM)的發(fā)展，因此提供了研究L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的另一動(dòng)物模型(Limdblad等人.Eur. J Neurosci. 2002，15，120-132)。在此模型中長(zhǎng)期治療過(guò)程中，L-DOPA而不是溴隱亭誘導(dǎo)AIM的逐漸發(fā)展。根據(jù)這些觀察，已經(jīng)認(rèn)為被6-0HDA損傷的大鼠展示運(yùn)動(dòng)缺陷，所述運(yùn)動(dòng)缺陷與帕金森運(yùn)動(dòng)障礙具有本質(zhì)的功能相似點(diǎn)且可用于評(píng)價(jià)治療潛力以提供運(yùn)動(dòng)障礙治療方法。在嘗試確定治療運(yùn)動(dòng)障礙及其它相關(guān)運(yùn)動(dòng)病癥的新療法中，申請(qǐng)人出乎意料地發(fā)現(xiàn)作為有效D1/D2激動(dòng)劑的(4aR, IOaR)-1-正丙基-1,2, 3,4,4a, 5，10，IOa-八氫-苯并 [g]喹啉-6，7-二醇[本文中稱為化合物 10] ； (6aR，IOaR)-7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a， 11-八氫-1，3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽[本文中稱為化合物11]；和(4aR, IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮[本文中稱為化合物12]在具有單側(cè)6-0HDA損傷的大鼠中具有有益特征。它們比L-DOPA和阿撲嗎啡誘導(dǎo)更少的運(yùn)動(dòng)障礙且比D2激動(dòng)劑(如普拉克索作為示例的)更有效地減少L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。因此，化合物10、11和12具有變成具有L-DOPA樣功效且不僅在誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙方面而且作為用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物方面具有有益特征的第一 PD藥物的潛力。因此，預(yù)期以上確定的化合物可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙及諸如亨廷頓舞蹈癥的其它相關(guān)運(yùn)動(dòng)病癥。此外，本發(fā)明預(yù)期相應(yīng)的外消旋反式混合物的用途。本發(fā)明還提供治療運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征低的帕金森病的方法，所述方法包括給藥治療有效量的所述化合物。在一方面，治療帕金森病與L-DOPA治療一樣有效。還提供逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙或治療帕金森病的方法， 所述方法包括給藥所化合物及其藥物組合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。另一方面涉及外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立方面涉及(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病的藥物中的用途。另一方面涉及外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇在制備用于治療帕金森病的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立方面涉及(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。另一方面涉及外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
另一方面涉及用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物組合物， 其包含(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的獨(dú)立方面涉及在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的藥物組合物，其包括外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6，7-二醇。另一方面涉及治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法，其包括給藥治療有效量的^^，1(^1 )-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10，1(^-八氫-苯并[g]喹啉-6， 7- 二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。一個(gè)獨(dú)立的方面涉及治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法，其包括給藥治療有效量的外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇。另一方面涉及逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥治療有效量的GaR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面涉及逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥治療有效量的外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉_6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(6aR，IOaR)_7_ 正丙基_6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫_1， 3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立方面涉及(6aR，IOaR)-7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1，3_ 二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。另一方面涉及用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物組合物， 其包含(6aR，10aR-7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的獨(dú)立方面涉及在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的藥物組合物，其包括(6aR，10aR)-7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1，3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面涉及治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法，其包括給藥治療有效量的(6aR，IOaR) _7_ 正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面涉及逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥治療有效量的(6aR，IOaR)-7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a，11-八氫-1，3-二氧雜-7-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立方面涉及GaR，10aR)-l-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10， IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病的藥物中的用途。還一方面涉及(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。另一方面涉及用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物組合物，其包括(4aR，IOaR) 正丙基 _2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的獨(dú)立方面涉及在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的藥物組合物，其包括(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面涉及治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法，其包括給藥治療有效量的(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面涉及逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥治療有效量的GaR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。艦本發(fā)明化合物含有兩個(gè)手性中心(在下式中用*表示)
權(quán)利要求
1.(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。
2.(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氫-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
3.(6aR，IOaR) -7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。
4.(6aR，IOaR) -7-正丙基-6，6a，7，8，9，10，10a, 11-八氫-1,3- 二氧雜 _7_ 氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
5.(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的藥物中的用途。
6.(4aR，IOaR)-1-正丙基-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，IOa-十氫-IH-苯并[g]喹啉-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙與基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)運(yùn)動(dòng)病癥有關(guān)。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病有關(guān)。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙與特發(fā)性帕金森病或腦炎后帕金森病有關(guān)。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病中“關(guān)期”張力失常有關(guān)。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙作為治療帕金森病的治療劑的副作用出現(xiàn)。
12.權(quán)利要求11所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙與多巴胺替代療法有關(guān)。
13.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述多巴胺替代療法藥物選自羅替戈汀、羅匹尼羅、 普拉克索、卡麥角林、溴隱亭、利舒脲、培高利特、L-DOPA和阿撲嗎啡。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙確定為反復(fù)給藥L-DOPA的結(jié)果。
全文摘要
本文中公開(kāi)了治療帕金森病同時(shí)保持低的運(yùn)動(dòng)障礙誘導(dǎo)特征的方法及逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在制備用于治療所述疾病的藥物中的用途和所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/473GK102333531SQ201080009874
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者B·班-安德森, H·維克斯特倫, J·拉森, L·托魯普, M·約根森, N·莫克 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司