專利名稱：作為抗炎劑的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為微粒體前列腺素E2合成酶-1 (mPGES-l)抑制劑的新的化合物、包含這些新的化合物的藥物組合物及其作為治療和/或預(yù)防炎性疾病及相關(guān)病癥的藥物的用途。
現(xiàn)有技術(shù)存在許多本質(zhì)上為炎癥的急性及慢性疾病/病癥，包括(但不限于)類風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；內(nèi)臟系統(tǒng)疾病，例如炎性腸道綜合征(inflammatory bowel syndrome)；自身免疫疾病，例如紅斑狼瘡；肺病，例如哮喘及C0PD。目前使用非甾體抗炎藥(NSAID)及環(huán)氧合酶(C0X)-2抑制劑進(jìn)行治療是有效的，但普遍顯示胃腸及心血管副作用。迫切需要具有同等功效且副作用狀況改善的新的治療方案。NSAID及C0X-2抑制劑經(jīng)過(guò)抑制1種或2種COX酶異構(gòu)體來(lái)減少炎癥及疼痛。環(huán)氧合酶(COX)以兩種形式存在，一種是在許多細(xì)胞及組織中組成性表達(dá)(C0X-1)，一種是在炎癥響應(yīng)期間在大部分細(xì)胞及組織中由促炎性刺激物(例如細(xì)胞因子)誘導(dǎo)產(chǎn)生(C0X-2)。 COX使花生四烯酸代謝為不穩(wěn)定的中間體前列腺素H2(PGH2)。POl2進(jìn)一步被代謝為其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列環(huán)素及血栓素A2。已知這些花生四烯酸代謝物具有包括促炎性效應(yīng)在內(nèi)的顯著的生理學(xué)及病理生理學(xué)活性。具體而言，已知PGE2為強(qiáng)促炎性介體并會(huì)誘發(fā)發(fā)燒、炎癥及疼痛。因此，為了抑制PGE2的形成，研發(fā)出許多藥物，包括 “NSAID” (非甾體抗炎藥)及“昔布類藥物(coxibs)，，(選擇性C0X-2抑制劑)。這些藥物主要通過(guò)抑制C0X-1和/或C0X-2起作用，由此減少PGE2的形成。然而，抑制COX的缺點(diǎn)是導(dǎo)致減少PGH2下游的所有代謝物的形成，已知其中一些代謝物具有有益性質(zhì)。鑒于此，因此已知/懷疑通過(guò)抑制COX起作用的藥物會(huì)引起不良生物學(xué)效應(yīng)。例如，利用NSAID非選擇性抑制COX會(huì)引起胃腸副作用且影響血小板及腎功能。即使利用昔布類藥物選擇性抑制C0X-2，雖然減少這些胃腸副作用，但仍相信其會(huì)引起心血管問(wèn)題。因此，不會(huì)引起上述副作用的炎癥疾病替代性治療將會(huì)在臨床上具有實(shí)際益處。 具體而言，預(yù)期更適宜選擇性抑制PGH2轉(zhuǎn)化為促炎性介體PG&的藥物可能在不引起其他有益的花生四烯酸代謝物的形成相應(yīng)減少的情況下降低炎癥響應(yīng)。因此可預(yù)期該抑制將會(huì)緩解上述不良副作用。PGH2可通過(guò)前列腺素E合成酶(PGES)轉(zhuǎn)化為PG&。已公開(kāi)了兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-l及mPGES_2)以及一種胞內(nèi)前列腺素E合成酶(cPGES)。白三烯(LT)是由花生四烯酸通過(guò)與C0X/PGES途徑中的酶不同的一組酶形成。已知白三烯B4為強(qiáng)促炎性介體，而含有半胱氨?；陌兹〤4、D4及& (CysLT)主要為極有效的支氣管收縮劑，因此其與哮喘的病理生物學(xué)有關(guān)。通過(guò)名為CysLT1及CysLT2的兩種受體可以介導(dǎo)CysLT的生物學(xué)活性。作為類固醇的替代物，已研發(fā)出白三烯受體拮抗劑(LTRa)用于治療哮喘。這些藥物可口服給藥，但并未令人滿意地控制炎癥。目前使用的LTRa對(duì)于 CysLT1具有高度選擇性。假設(shè)若能降低兩種CysLT受體的活性，則可更好地控制哮喘，對(duì) COPD可能也會(huì)如此。這可通過(guò)開(kāi)發(fā)非選擇性LTRa來(lái)實(shí)現(xiàn)，而且可通過(guò)抑制CysLT的合成所涉及的蛋白(例如酶)的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些蛋白涉及5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制劑還會(huì)減少促炎性LTB4的形成。mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶屬于類花生酸及谷胱甘肽代謝(MAPEG)家族中與膜相關(guān)的蛋白。此家族的其它成員包括微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(MGST1、MGST2 及 MGST3)。對(duì)于綜述，參見(jiàn) P. -J. Jacobsson 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161， S20(2000)。眾所周知，針對(duì)拮抗MAPEG之一而制備的化合物還可能對(duì)其他家族成員顯示抑制活性，參見(jiàn) J. H Hutchinson 等人，J. Med. Chem. 38,4538(1995)及 D. Claveau 等人， J. Immunol. 170,4738(2003)。前一篇論文還描述了這些化合物還可能顯示對(duì)花生四烯酸級(jí)聯(lián)中不屬于MAPEG家族的蛋白(例如，5-脂氧合酶)的顯著交叉反應(yīng)性。因此，能夠抑制mPGES-Ι的作用且因此減少特定花生四烯酸代謝物PGE2的形成的藥物可能對(duì)治療炎癥有利。此外，能夠抑制白三烯合成所涉及的蛋白的作用的藥物還可能對(duì)治療哮喘及COPD有利。除了抗炎作用外，還已知mPGES-Ι抑制劑可潛在地用于治療或預(yù)防腫瘤，例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2007/124589中所描述。其背后的理論基礎(chǔ)可基于PG&的產(chǎn)生被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腫瘤的形成、生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移這一事實(shí)。因?yàn)閙PGES-Ι在良性及癌性腫瘤中常常與C0X-2 一起表達(dá)，所以抑制mPGES-1 (而非C0X-2)可引起PGE2減少，因此mPGES-Ι抑制劑可適用于治療良性或惡性腫瘤。本說(shuō)明書中對(duì)明顯在先公開(kāi)文獻(xiàn)的列舉或論述不必將其理解為承認(rèn)該文獻(xiàn)屬于現(xiàn)有技術(shù)或?yàn)橐话愠ＷR(shí)。發(fā)明詳述在第一實(shí)施方式中，在通式I中，
權(quán)利要求
1.通式I化合物，
2.如權(quán)利要求1的化合物，即式Ia化合物， A
3.如權(quán)利要求1的化合物，即式Λ化合物，
4.如權(quán)利要求1的化合物，即式Ic化合物，
5.如權(quán)利要求1的化合物，即式Id化合物，
6.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示-C (0) -、-S (0) 2_，這些基團(tuán)經(jīng)碳或硫原子連接至-NIT-部分的氮；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M表示C"烷基、C3_7環(huán)烷基，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代 氟、-OH、-CN、-NH2, -OC1^3烷基、-SCV3烷基、芳基，其中后述的芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、-CN、CV3烷基、OCh烷基的取代基取代，其中后兩個(gè)基團(tuán)C"烷基和OCH烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，C1^7烷基、C3_7環(huán)烷基-Cch2烷基，其中后述的烷基及環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-CN、= 0、-NH2,-NH(C1^3烷基)、-N((V3烷基)2、-OH、-OC1^3烷基的取代基取代；或芳基、雜芳基、4-7元雜環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-OC1^3烷基、CV7烷基、C3_7環(huán)烷基的取代基取代，其中后述的烷基及環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-CI-OCh烷基的取代基取代；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6表示氫、CV5烷基、C3_5環(huán)烷基-Cch1烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-OCH3、-NH ((V3烷基)、-N (C1^3烷基)2的取代基取代；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
9.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2> R3及R4獨(dú)立地表示氫、氟、氯或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的-CH3 ；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
10.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L表示-C(O)NH-或-S (O)2NH-,這些基團(tuán)分別經(jīng)碳或硫原子連接至9元稠合的雜芳香骨架；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
11.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中每一 R7表示氫、鹵素、Ci_5烷基-0-、C3_5環(huán)烷基-Cch2烷基-0-、4-5元雜環(huán)烷基-CQ_2 烷基-0-，其中在后三個(gè)基團(tuán)中，所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基片段任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-OCV3烷基的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C"烷基取代；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
12.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A表示氫、CV6烷基、C3_6炔基、苯基、5-6元雜芳基、C3_6環(huán)烷基-Cch2烷基、4-6元雜環(huán)烷基-Cch2烷基、苯基-CV3烷基-、5-6元雜芳基-Cp3烷基，其中所述烷基、炔基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基片段任選被一個(gè)或兩個(gè)選自R9a的取代基取代，且所述苯基、噻吩基及吡啶基片段任選被一個(gè)或兩個(gè)選自R9b的取代基取代；每一 R9a獨(dú)立地表示氟、苯基、Cp2烷基、-OCV4烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選被1至3個(gè)氟原子取代；每一 R9b獨(dú)立地表示氟、氯、溴、C1^2烷基、-OCV2烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
13.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M表示Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-OH、-CN、-NH2、苯基、-CF3、C1^2烷基、C3_5環(huán)烷基-Cch1烷基的基團(tuán)取代；或苯基、5_6元雜芳基，這兩者任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯、甲基、-CF3、-och3的取代基取代；及其鹽，特別是其與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
14.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，即式Ie化合物，
15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，即
16.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
17.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，且與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
18.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物用于預(yù)防和/或治療炎癥及相關(guān)病癥。
19.如權(quán)利要求18的用途，其中治療和/或預(yù)防的病癥為疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽，特別是其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A、L、M、Q2、Q3、Q4、R1、R5、Ra、Rb、Rc、W、X、Y、Z1、Z2、Z3如本說(shuō)明書中所定義；。這些化合物在治療和/或預(yù)防炎性疾病及相關(guān)病癥，尤其在治療和/或預(yù)防疼痛方面具有潛在應(yīng)用。本發(fā)明還涉及這些化合物作為藥物的用途、包含這些化合物的藥物組合物，及其制備。
文檔編號(hào)A61K31/4188GK102341395SQ201080010352
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日
發(fā)明者B.佩爾克曼, D.盧布里克斯, D.斯坦卡姆普, E.蘇娜, H.普里普克, H.杜茲, J.馬克, K.克林德, K.安德特, R.庫(kù)伊爾澤, R.普福, R.羅伊恩 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司