專利名稱：利魯唑水性懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服的理化性質(zhì)穩(wěn)定的口服利魯唑水性懸浮液，該懸浮液對(duì)口腔幾乎無麻醉作用或?qū)⒙樽碜饔米钚』?br> 背景技術(shù)：
利魯唑(6-(三氟甲氧基)苯駢噻唑-2-胺)是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS，有時(shí)亦稱作魯格利克氏征、夏科氏征或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)的藥物——利魯唑的常用口服劑量為50mg/ia!S。對(duì)于依賴呼吸機(jī)或接受氣管造口術(shù)的特定患者，其服藥間隙還需延長(zhǎng)。肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥是一種由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)退化所導(dǎo)致的致命的漸行性神經(jīng)退化癥，以控制橫紋肌運(yùn)動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的逐漸退化為表征。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，它們不能再向日常控制肌肉運(yùn)動(dòng)的肌纖維傳遞神經(jīng)脈沖。肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的早期癥狀通常包括肌無力現(xiàn)象嚴(yán)重化，特別是手臂部、腿部及與言語(yǔ)、吞咽和呼吸有關(guān)的肌肉群。利魯唑已被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。美國(guó)專利US5527814公開了利魯唑治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的使用；該專利中所闡述的基于利魯唑的藥物劑型為片劑、硬質(zhì)明膠膠囊及注射液。美國(guó)專利US643^92公開了利魯唑治療腎上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥的使用；該專利中所闡述的基于利魯唑的藥物劑型同樣為片劑、硬質(zhì)明膠膠囊及注射液。市售的口服利魯唑?yàn)楹?0mg活性成分的白色膠囊狀包衣片。目前尚無利魯唑的液體制劑上市。與片劑不同，存在吞咽障礙的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者在服用液體制劑時(shí)， 會(huì)逐漸增加依從性。利魯唑的水溶性非常低，中性PH值條件下約為0. ;3mg/mL。雖然利魯唑在酸性條件下溶解度會(huì)增加(PH值1. 2時(shí)，其溶解度為約12mg/mL)，但其化學(xué)穩(wěn)定性卻會(huì)急劇下降。 因此，為了便于口服而采用水溶性酸溶液是不可行的。然而，制備濃度介于0. 25至10% w/v的利魯唑水溶液是切實(shí)可行的，不但技術(shù)上可行(例如使用共溶劑或增溶劑以增加利魯唑水溶性)，而且其理化性質(zhì)穩(wěn)定。然而，這些溶液表現(xiàn)出較差的適口性，這歸咎于藥物自身固有特性引起的強(qiáng)烈且持久(持續(xù)時(shí)間超過 20-30分鐘)的口腔麻醉作用。由于其親脂性和低水溶性，利魯唑是制備懸浮劑的優(yōu)良候選物。

發(fā)明內(nèi)容
懸浮液是分散的兩相系統(tǒng)，其中一相(“內(nèi)”相)的顆粒分散在第二相(“連續(xù)”或 “外”相)中。像這樣，它們被定義為熱力學(xué)不穩(wěn)定并且通過例如聚集、沉淀、晶體成長(zhǎng)或結(jié)塊的方式趨向于恢復(fù)到能量更加穩(wěn)定的狀態(tài)。懸浮液包含分散在流體或半固體介質(zhì)中的固體顆粒。因?yàn)閼腋┦菬崃W(xué)不穩(wěn)定的，分散的顆粒趨向于聚集和/或沉淀以減少表面積。懸浮液制備的兩項(xiàng)關(guān)鍵性要求是使分散顆粒沉淀最小化以及防止沉降顆粒結(jié)塊。最常用的方法是可控的絮凝途徑。絮凝是懸浮顆粒聚集形成結(jié)構(gòu)松散的絮體的過程，這些絮體聚集在一起結(jié)成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。因此，絮凝的顆粒結(jié)合較弱。像這樣，它們不形成塊狀物且易于再懸浮。然而，哪種賦形劑會(huì)成功使懸浮液穩(wěn)定是不可預(yù)知的，并且從懸浮液的物理穩(wěn)定性上講，它們的選擇是關(guān)鍵的。在本發(fā)明中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)使用某些特定的賦形劑可以得到口服的利魯唑水性懸浮液。該懸浮液具有最小的或根本沒有口腔麻醉作用，導(dǎo)致患者的依從性得到改善。這些水性懸浮液的理化性質(zhì)穩(wěn)定，這是工業(yè)制備和相應(yīng)藥物制劑分送的基本要求。另一方面，這些利魯唑懸浮液的濃度可以有較大的范圍，例如從0. 至超過 15% (w/v) 0這為醫(yī)生提供了不同劑量和給藥方案，實(shí)現(xiàn)了個(gè)性化治療，并因此改善了患者的依從性。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及包含利魯唑的具有最小或沒有口腔麻醉作用的穩(wěn)定的水性懸浮液。本發(fā)明的懸浮液優(yōu)選通過口服給藥；然而，這種懸浮液可能會(huì)增加那些肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)患者(由于他們的活動(dòng)性降低，因此需要額外的給養(yǎng))的腸
道營(yíng)養(yǎng)。本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及所述利魯唑懸浮液在ALS治療中的用途。本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及利魯唑懸浮液的制備方法。因此，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案涉及包含利魯唑顆粒或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物和至少一種潤(rùn)濕劑的水性懸浮劑。優(yōu)選地，利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的用量介于約0. 至約20% w/ ν。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，利魯唑的用量介于約0.2%至約10%，更優(yōu)選介于約0.3至約 6% w/v。本發(fā)明中“w/v”的表述方式是指所提及化合物的重量(以g計(jì))與懸浮液總體積 (每100ml)的比值。優(yōu)選地，利魯唑的平均粒徑應(yīng)低于200 μ m。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，粒徑值介于約 75 μ m至約25 μ m,更優(yōu)選地，介于約50 μ m至約10 μ m。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“潤(rùn)濕劑”是指提供疏水物質(zhì)適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)度的物質(zhì)，例如，通過降低表面張力和固體顆粒與液體載體間的接觸角，正如H. A. Lieberman, Μ. M. Rieger和 G. S. Banker在《藥物劑型分散系》第1卷中編輯并公開的內(nèi)容(Pharmaceutical Dosage Forms,Disperse system, Volume 1,1988 by Marcel Dekker, New York and Basel)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，潤(rùn)濕劑是至少一種表面活性劑，優(yōu)先選自陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑和其組合。
優(yōu)選地，潤(rùn)濕劑的用量介于約0. 005%至約2% w/v，更優(yōu)選介于約0. 01 %至約 0. 5% w/vo本發(fā)明適宜的表面活性劑可選自羧化物、天然乳化劑(例如磷脂)、硫酸酯(例如烷基硫酸酯)、磺酸酯、非離子醚(例如脂肪醇乙醚、丙氧基乙醇、乙氧基/丙氧基嵌段共聚物)。優(yōu)選地，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(SLQ、磺基丁二酸鈉二辛酯(或多庫(kù)酯鈉，DSS)、聚乙二醇蓖麻油衍生物(以Cremophor 商標(biāo)出售)、聚乙二醇脂肪醚(或乙氧基脂肪醇，以Volpo⑧商標(biāo)出售)和泊洛沙姆。根據(jù)實(shí)施方案，陰離子表面活性劑選自 十二烷基硫酸鈉(用量介于約0. 0001%至約w/v，優(yōu)選介于約0. 0005至約 0. 5% w/v，更優(yōu)選介于約0. 001至約0. 1% w/v)； 多庫(kù)酯鈉(用量介于約0.0001%至約l%w/v，優(yōu)選介于約0.0005至約0.5% w/v,更優(yōu)選介于約0. 001至約0. 1 % w/v)。根據(jù)另外的實(shí)施方案，非離子表面活性劑是丙烯酸樹脂油(polyoxylated oil)和 /或聚乙二醇(PEG)醚；所述非離子表面活性劑優(yōu)先選自 聚氧35蓖麻油，如Cremophor EL,或聚氧40氫化蓖麻油，如Cremophor RH 40(用量介于約0. 01%至約2% w/v，優(yōu)選介于約0. 05至約0. 75% w/v，更優(yōu)選介于約0. 1 至約 0. 3% w/v)；· PEG 25鯨蠟硬脂醇醚，如Volpo CS 25 (用量介于約0. 01 %至約2% w/v，優(yōu)選介于約0. 05至約0. 75% w/v，更優(yōu)選介于約0. 075至約0. 3% w/v)；#PEG 5油基醚，如Volpo N5(用量介于約0. 01%至約2%w/v，優(yōu)選介于約0. 05 至約0. 75% w/v，更優(yōu)選介于約0. 075至約0. 3% w/v)。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)即使利魯唑的濃度低至0. 5% w/v,乙氧基脂肪醇仍可產(chǎn)生穩(wěn)定的懸浮液。令人吃驚的是，即使應(yīng)用利魯唑以外的活性成分，在其濃度低于1. 0% w/v 的條件下，通常也難以獲得穩(wěn)定的懸浮液。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及包含至少一種選自乙氧基脂肪醇的表面活性劑和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的利魯唑穩(wěn)定懸浮液，其中利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的用量低于1. 0% w/v，優(yōu)選介于0. 3%至0. 8% w/v。另一方面，本發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)兩種不同表面活性劑(優(yōu)選離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑)組合的結(jié)果是物理穩(wěn)定性得到改善的懸浮劑。令人吃驚的是， 表面活性劑通常作為潤(rùn)濕劑，并且很明顯只需最小量的濕潤(rùn)劑就足以使顆粒充分分散。相反，增加表面活性劑的濃度(例如通過添加第二種該類試劑)會(huì)對(duì)分散顆粒產(chǎn)生抗絮凝作用。發(fā)明人由此發(fā)現(xiàn)在兩種不同表面活性劑(優(yōu)選離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑)存在的條件下，利魯唑懸浮液具有高絮凝度，而并未經(jīng)歷如預(yù)期地由增加潤(rùn)濕劑濃度引發(fā)的抗絮凝過程。因此，本發(fā)明中的優(yōu)選實(shí)施方案涉及包含利魯唑顆粒或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物和至少兩種表面活性劑(優(yōu)選離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑)的利魯唑的穩(wěn)定組合物。離子型表面活性劑優(yōu)先選自十二烷基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉，而非離子型表面活性劑優(yōu)先選自聚乙二醇醚(也稱作乙氧基脂肪醇)如PEG 25鯨蠟硬脂醇醚。當(dāng)利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的用量低于10% w/v,優(yōu)選低于5% w/v,更優(yōu)選介于約0. 3% 至約4. 0% w/v時(shí)，特別優(yōu)選將兩種不同的表面活性劑聯(lián)合使用。優(yōu)選地，本發(fā)明中的懸浮液包括助懸劑。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“助懸劑”是指增加粘度和/或充當(dāng)保護(hù)膠體的可產(chǎn)生穩(wěn)定分散體的物質(zhì)，它們減緩了顆粒的沉淀和凝聚，正如 H. A. Lieberman, Μ. M. Rieger和G. S. Banker在《藥物劑型分散系》第1卷中編輯并公開的內(nèi)容(Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse system, Volume 1,1988 by Marcel Dekker, New York and Basel)。優(yōu)選的助懸劑選自蒙脫石黏土、黃原膠、瓊脂、海藻酸鹽、黃耆膠、瓜爾豆膠，和其他天然樹膠、微晶纖維素及其組合。根據(jù)本發(fā)明，蒙脫石黏土優(yōu)選硅酸鋁鎂(MAS，以Veegum 商標(biāo)出售)。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，助懸劑選自 黃原膠(用量介于約0. 1%至約3.0% 八，優(yōu)選介于約0. 15%至約
ν)，單獨(dú)或與另外一種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、甲基纖維素(MC)和羥乙基纖維素(HEC)的懸浮劑(用量介于約0. 025%至約4% w/v)混合使用； 硅酸鋁鎂，例如Veegum (用量介于約0.2%至約5. 0 % w/v，優(yōu)選介于約 0. 5至約2. 0% w/v)，單獨(dú)或與另外一種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (NaCMC)、甲基纖維素(MC)和羥乙基纖維素(HEC)的懸浮劑(用量介于約0. 025%至約4% w/v)或黃原膠(用量介于約0. 025%至約1. 0% w/v)混合使用； 黃耆膠(用量介于約0. 2%至約5. 0% w/v，優(yōu)選介于約0. 5%至約1. 5% w/v)。已足以獲得高至減緩懸浮顆粒沉淀進(jìn)程，但同時(shí)不會(huì)增加液體劑型分散難度的粘度的用量加入上述助懸劑中任何一種。優(yōu)選地，本發(fā)明助懸劑的用量介于約0. 至約5% w/v，優(yōu)選介于約0. 01%至約2. 0% w/v ο助懸劑通常表現(xiàn)為可塑體、或假可塑體、或觸變流體或其組合。這有益于物理穩(wěn)定性，由于其具有相對(duì)較高的靜態(tài)粘度，因此沉淀被減緩，和在相對(duì)較高的切變率下(例如攪拌)易于流動(dòng)，因而易于從瓶子或管形小瓶中分散。這些系統(tǒng)的粘度值從約200mPa ·秒至約3000mPa ·秒不等，取決于助懸劑的用量和物理等級(jí)。然而，比絕對(duì)粘度更加重要的是在溫和的手動(dòng)攪拌條件下系統(tǒng)再懸浮能力的便利性以及即便延長(zhǎng)儲(chǔ)存周期也不會(huì)出現(xiàn)的結(jié)塊效果。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)至少一種表面活性劑與至少一種助懸劑的特定組合將導(dǎo)致改善的物理穩(wěn)定性，例如改善的絮凝作用。因此，本發(fā)明中另外的優(yōu)選實(shí)施方案涉及包含至少一種選自乙氧基脂肪醇和/或十二烷基硫酸鈉的表面活性劑和至少一種選自黃原膠、硅酸鋁鎂、羥丙基甲基纖維素和/ 或羧甲基纖維素鈉的助懸劑的利魯唑的穩(wěn)定懸浮劑。本發(fā)明的懸浮劑還可以包括防腐劑。防腐劑可以是任何藥學(xué)上可接受的抗微生物藥物。優(yōu)先選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸鈉、芐醇、苯乙醇和其混合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，防腐劑是尼泊金甲酯和尼泊金丙酯或芐醇的混合物。應(yīng)以足以獲得可接受的抗菌能力的用量加入防腐劑。其用量?jī)?yōu)選介于約0.05%至約 2% w/vo本發(fā)明的懸浮液還包括至少一種下列賦形劑，其用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知 密度調(diào)配劑(例如山梨醇、木糖醇等)； 甜味劑和/或矯味劑； 潤(rùn)濕劑，如甘油或丙二醇； 抗泡沫劑(例如二甲基硅油乳劑)。按照現(xiàn)有技術(shù)中的任何已知過程均能制備本發(fā)明所述懸浮液。因此本發(fā)明包含生產(chǎn)本發(fā)明中利魯唑懸浮液的任何方法。在本發(fā)明中特定的實(shí)施方案中，懸浮液可按照如下的步驟制備A)分散載體的制備(a)在適合的容器中(例如配有攪拌器的包套不銹鋼罐)，攪拌條件下將防腐劑體系溶解在占純凈水所需總體積約60-90%的水中(如需要，可加熱)。(b)攪拌條件下加入規(guī)定量的助懸劑，給予原料充足的時(shí)間以進(jìn)行水合，即均勻分散或溶解以獲得膠態(tài)分散體或膠體溶液，提供所需的粘度。該步驟需要加熱載體(例如 40-900C )以便促進(jìn)水合過程。同理，潤(rùn)濕劑(例如甘油)也可以用來促進(jìn)助懸劑的分散過程首先要制備潤(rùn)濕劑和助懸劑的緊密均勻的混合物，然后將其加入到水性載體中。這促進(jìn)了水合過程，因?yàn)椤皣?yán)格的”，高分子量的聚合物和潤(rùn)濕劑(高親水性和水溶性)的緊密混合物暴露出對(duì)水性載體的親水表面。(c)若需要可以將密度調(diào)配劑加入其中，并攪拌至混合物溶解。(d)將載體的溫度調(diào)節(jié)至室溫(若必需)。根據(jù)可選擇的實(shí)施方案，階段(b)和(C)加料順序可以顛倒(即助懸劑的水合過程可在包含密度調(diào)配劑的水性載體中完成)。B)利魯嗶的預(yù)分散體(濕化劑)(e)在適合的容器中，加入占純凈水所需總體積約5-30%的水，且攪拌條件下分散抗泡沫劑，然后同樣在攪拌條件下加入潤(rùn)濕劑并持續(xù)攪拌直至溶解或完全分散；然后加入規(guī)定量的利魯唑并攪拌直至獲得均勻的、沒有塊狀物的懸浮液。C)最終懸浮液的制備(f)在強(qiáng)力攪拌條件下，向分散載體中加入利魯唑預(yù)分散體，持續(xù)攪拌直至獲得均勻的分散體。(g)若需要，在攪拌條件下加入甜味劑和/或矯味劑。(h)加入適量純凈水至最終體積并攪拌。(i)借助適合的勻漿器(例如膠體磨、活塞型、ultraturrax型等)對(duì)最終懸浮液進(jìn)行勻漿。(j)將規(guī)定體積的懸浮液分送至個(gè)體最初的容器(玻璃或塑料)和蓋子中。根據(jù)可選擇的實(shí)施方案，能夠制備全部載體(即包含除利魯唑以外所有成分的水性載體)，然后在攪拌條件下，將活性成分緩慢加入至載體中。附加的實(shí)施例提供本發(fā)明提及的藥學(xué)上可行的懸浮液，然其只為闡述而并非限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式本實(shí)驗(yàn)測(cè)定伴有不同化學(xué)性質(zhì)的賦形劑(單獨(dú)或組合使用)的利魯唑液體組成物的穩(wěn)定性。應(yīng)用ultraturrax型勻漿器制備如上所述的懸浮液。懸浮液的物理穩(wěn)定性已被下列方法所證實(shí)外觀(通過視覺觀察)；絮凝度(通過測(cè)定沉淀體積，F(xiàn)，定義為最終/最后的沉淀體積Vu(或高度Hu)與懸浮液起始體積V。(或高度H。)的比值，沉淀前，F(xiàn) = VU/V。(或Hu/H。)；光學(xué)顯微鏡(用來檢測(cè)粒徑的分布以及確證是否會(huì)有晶體產(chǎn)生)；再懸浮(通過溫和的手動(dòng)振搖)；粘度(借助旋轉(zhuǎn)流變儀)。懸浮液的化學(xué)穩(wěn)定性經(jīng)特定的能夠說明穩(wěn)定性的高效液相色譜(HPLC)法評(píng)估。下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明的適用范圍，但并不僅限于此。實(shí)施例1 口服懸浮劑-利魯唑5. 5% (w/v)
成分用量(mg)
利魯唑55
尼泊金甲酯1.485
尼泊金丙酯0.165
蔗糖440
甘油27.5
黃耆膠3.3
十二烷基硫酸鈉1.65
純凈水適量至1 ml制備方法(a)將約占純凈水所需總體積約60-90%的水加入到配有攪拌器的包套不銹鋼罐中并加熱至約70-90°C。加入防腐劑體系(尼泊金甲酯和尼泊金丙脂)并攪拌直至溶解。(b)維持溫度在70-90°C，攪拌條件下加入預(yù)先緊密分散于甘油中的黃耆膠。使膠體發(fā)生水合直至獲得均勻體系。(c)加入規(guī)定量的蔗糖，并在70-90°C的條件下持續(xù)攪拌直至溶解。(d)攪拌條件下，將載體的溫度調(diào)節(jié)至室溫。(e)在獨(dú)立的適合容器中制備利魯唑預(yù)分散體攪拌條件下，將規(guī)定量的十二烷基硫酸鈉加入到占純凈水所需總體積約5-30%的水中。直至溶解，攪拌條件下加入規(guī)定量的利魯唑并持續(xù)攪拌直至獲得均勻的、沒有塊狀物的懸浮液。(f)在強(qiáng)力攪拌條件下，向載體中加入利魯唑預(yù)分散體，持續(xù)攪拌直至獲得均勻的分散體。(g)加入適量純凈水至最終體積并攪拌。(h)借助適合的勻漿器(例如膠體磨、活塞型、ultraturrax型等)對(duì)最終懸浮液進(jìn)行勻漿。
(i)將規(guī)定體積的懸浮液分送至個(gè)體最初的容器(玻璃或塑料)和蓋子中。穩(wěn)定性40°C條件下，該制劑可至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例2 口服懸浮劑-利魯唑5. 5% (w/v)
成分用量(mg)
利魯唑55
尼泊金甲酯1.485
尼泊金丙酯0.165
蔗糖440
黃原膠2.75 羥丙基甲基纖維素2.75
十二烷基硫酸鈉0.55
純凈水適量至Iml穩(wěn)定性40°C條件下，該制劑可至少在1周內(nèi)保持物理性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例3:口服懸浮液-利魯唑2. 75% (w/v)
成分用量(mg)利魯唑27.5苯甲酸鈉1.1糖精鈉1.1黃原膠2.75羥丙基甲基纖維素2.75十二烷基硫酸鈉0.11多庫(kù)酯鈉0.275二甲基硅油乳劑0.11純凈水適量至Iml穩(wěn)定性40°C條件下，該制劑至少在1周內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例4:口服懸浮劑-利魯唑2. 75% (w/v)成分用量(mg)
利魯唑27.5
尼泊金甲酷1.485
尼泊金丙酷0.165
山梨醇440
石圭酸招鎂(Veegum K) 11 NaCMC2.2
十二院基硫酸鈉0.11
PEG25鯨蠟硬脂醇醚 0.11
(Volpo CS25) 二甲基桂油乳劑0.11
純凈水適量至1ml穩(wěn)定性溫度4(rc、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例5:口服懸浮劑-利魯唑2. 5% (w/v)
成分用量(mg)
禾丨J魯哇25
尼泊金甲酯1.35
尼泊金丙酯0.15
山梨醇400
石圭酸錫鎂(Veegiim K) 10 黃原膠1
十二院基硫酸鈉0.1
PEG 25鯨蠟硬脂醇醚 1
(Volpo CS 25) 二甲基桂油乳劑0.033
糖精鈉1
薄荷味香料10
純凈水適量至1ml穩(wěn)定性溫度4(rC、相對(duì)濕度75%的條件下，該試劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例6:口服懸浮劑-利魯唑2. 5% (w/v)
成分用量(mg)利魯唑25尼泊金甲酯1.35尼泊金丙酯0.15山梨醇 y400硅酸鋁鎂(Veegum HV)10黃原膠1十二烷基硫酸鈉0.1PEG 25鯨蠟硬脂醇醚1(Volpo CS 25)二甲基硅油乳劑0.033糖精鈉1薄荷味香料10純凈水適量至Iml穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75 %的條件下，該試劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例7:口服懸浮液-利魯唑0. 5% (w/v)成分用量(mg)
利魯唑5
尼泊金甲酯1.35
尼泊金丙酯0.15
山梨醇400 硅酸鋁鎂(Veegum HV) 10
黃原膠1
十二烷基硫酸鈉0.02
PEG 25鯨蠟硬脂醇醚1
(Volpo CS 25)
二甲基硅油乳劑0.033
糖精鈉1
薄荷味香料10
純凈水適量至Iml穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例8:口服懸浮液-利魯唑0. 5%0.033 1
適量至Iml
實(shí)施例9
口服懸浮劑-利魯唑0. 5% (w/v)
成分利魯唑
山梨醇
硅酸鋁鎂(Veegum HV)
黃原膠
十二烷基硫酸鈉 PEG 25鯨蠟硬脂醇醚 (Volpo CS 25)
二甲基硅油乳劑
糖精鈉
純凈水
穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)
成分用里(mg)
利魯唑5
尼泊金甲酯1.35
尼泊金丙酯0.15
山梨醇400 硅酸鋁鎂(Veegum K) 10
黃原膠1
十二烷基硫酸鈉0.02 PEG 25鯨蠟硬脂醇醚 1
(Volpo CS 25)
二甲基硅油乳劑0.033
糖精鈉1
薄荷味香料10
純凈水適量至Iml
穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。穩(wěn)定。
CN 102341091 A
說明書11/15頁(yè)
mg
用量 5
400 10 1
0.02 1
13
實(shí)施例10 ロ服懸浮劑-利魯唑0. 5% (w/v)
成分用量(mg)
利魯唑5
山梨醇400
硅酸鋁鎂(Veegum HV)15
黃原膠1
十二烷基硫酸鈉0.02
PEG 25鯨蠟硬脂醇醚1
(Volpo CS 25)
ニ甲基硅油乳劑0.033
糖精鈉1
純凈水適量至Iml穩(wěn)定性溫度40°C、相対濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持保持理化 性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例11 ロ服懸浮液-利魯唑0. 5% (w/v)
成分用量(mg)
利魯唑5
山梨醇400
硅酸鋁鎂(Veegum HV)10
黃原膠1.5
十二烷基硫酸鈉0.02
PEG 25鯨蠟硬脂醇醚1
(Volpo CS 25)
ニ甲基硅油乳劑0.033
糖精鈉1
純凈水適量至Iml穩(wěn)定性溫度40°C、相対濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)實(shí)施例12 ロ服懸浮劑-利魯唑0. 5% (w/v)
穩(wěn)定。
成分
利魯唑
山梨醇
硅酸鋁鎂(Veegum HV)
黃原膠
十二烷基硫酸鈉 PEG 25鯨蠟硬脂醇醚 (Volpo CS 25)
二甲基硅油乳劑
糖精鈉
芐醇
純凈水
用量(mg) 5
400 10 1
0.02 1
0.033 1 5
適量至Iml
穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)
實(shí)施例13
利魯唑 2. 75% (w/v)成分用量(mg)利魯唑27.5苯甲酸鈉1.1糖精鈉1.1黃原膠2.75羥丙基甲基纖維素2.75十二烷基硫酸鈉0.11多庫(kù)酯鈉0.275二甲基硅油乳劑0.11純凈水適量至Iml
穩(wěn)定性40°C條件下，該制劑至少在1周內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。 實(shí)施例14
口服懸浮液-利魯唑2. 75% (w/v)
15成分用量(mg)
利魯唑27.5
尼泊金甲酯1.485
尼泊金丙酯0.165
山梨醇440
硅酸鋁鎂(Veegum K)11
NaCMC2.2
十二烷基硫酸鈉0.11
PEG 25鯨蠟硬脂醇醚0.11
(Volpo CS 25)
二甲基硅油乳劑0.11
純凈水適量至Iml穩(wěn)定性溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下，該制劑至少在1個(gè)月內(nèi)保持理化性質(zhì)穩(wěn)定。實(shí)施例15 通過對(duì)比包含尼泊金酯、薄荷味香料和聚乙二醇蓖麻油衍生物(Cremophor RH40)作為增溶劑的利魯唑水溶液，評(píng)價(jià)利魯唑懸浮液(實(shí)施例6和7)的適口性。該實(shí)驗(yàn)還包括含有實(shí)施例7中除利魯唑以外所有成分的安慰劑。根據(jù)以下的交叉實(shí)驗(yàn)方案，3名科學(xué)家(相對(duì)于“猜謎者”)對(duì)每一種組合物的樣品進(jìn)行單盲評(píng)價(jià)-樣品由單獨(dú)的科學(xué)家制備，因此猜謎者不知道他們需要服用的是什么；-給予每名猜謎者2ml或IOml每種待測(cè)物(對(duì)應(yīng)50mg利魯唑)。用施用劑量的藥物漱口約5秒鐘，然后從口中吐出；-基于普通“口感”(即如甜、苦、澀等屬性)，在漱口過程中進(jìn)行第一次評(píng)價(jià)。然后基于口腔感覺、口腔刺激和麻醉作用進(jìn)行余味評(píng)價(jià)。使用任意的四級(jí)刻度(arbitrary four-point) (0至3)進(jìn)行評(píng)價(jià)，“0”意味著沒有麻醉作用而“3”表示最強(qiáng)麻醉作用。記錄麻醉作用消失所需時(shí)間。-在樣品吐出后至少30分鐘內(nèi)，猜謎者不允許用礦泉水漱口。-樣品評(píng)價(jià)間提供有1小時(shí)的洗刷周期，每名猜謎者每天至多評(píng)價(jià)4個(gè)樣品。研究結(jié)果總結(jié)如下-2. 5%利魯唑懸浮液較好的普通口感，溫和的口腔刺激，溫和的麻醉效果，持續(xù)約15分鐘。-2. 5%利魯唑溶液較差的普通口感，伴有強(qiáng)烈的口腔刺激、灼唇感和麻醉效果 (3級(jí))，至少持續(xù)20-30分鐘，最長(zhǎng)可達(dá)到60分鐘的極值(其中1個(gè)案例)。-0.5%利魯唑懸浮液較好的普通口感，無口腔刺激，非常溫和的或無麻醉效果 (0-1級(jí))。2個(gè)案例中，猜謎者不能將其從安慰劑中辨認(rèn)出來。
-0. 5%利魯唑溶液較好的普通口感，溫和的口腔刺激和麻醉效果O級(jí))，至少持續(xù)15-20分鐘。-安慰劑較好的普通口感，無麻醉效果(0級(jí))。通過對(duì)比利魯唑溶液，這些結(jié)果描繪了本發(fā)明組合物的令人吃驚的順利的適口性研究，顯示出該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的顯著進(jìn)步，尤其是為萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者提供有效的、 具有高度患者依從性潛質(zhì)的治療方案。實(shí)施例16 對(duì)比實(shí)施例對(duì)比包含相同利魯唑濃度(0. 5% )的四種不同利魯唑水性懸浮液(A-D)，評(píng)價(jià)實(shí)施例11中利魯唑懸浮液的適口性。所述利魯唑水溶液的組成如下所述A)利魯唑懸浮于水中；B)利魯唑懸浮于含有0. 羧甲基纖維素鈉(NaCMC)的水中；C)利魯唑懸浮于含有0. 5%甲基纖維素(MC)的水中；及D)如實(shí)施例11所述的懸浮劑，其中硅酸鋁鎂和黃原膠被的羧甲基纖維素鈉 (NaCMC)替代。根據(jù)實(shí)施例15所述的交叉實(shí)驗(yàn)方案，3名科學(xué)家(相對(duì)于“猜謎者”)對(duì)每一種懸浮液的樣品進(jìn)行單盲評(píng)價(jià)研究結(jié)果總結(jié)如下-實(shí)施例11較好的普通口感，無口腔刺激，非常溫和的或無麻醉效果(0-1級(jí))。-懸浮液A)較差的普通口感，伴有強(qiáng)烈的口腔刺激，麻醉效果級(jí))，持續(xù) 30-40分鐘。-懸浮液B)較差的普通口感，溫和的口腔刺激和強(qiáng)烈的麻醉效果級(jí))，持續(xù) 30-40分鐘。-懸浮液C)較差的普通口感，溫和的口腔刺激和麻醉效果級(jí))，持續(xù)30-40 分鐘。-懸浮劑D)較好的普通口感，溫和的口腔刺激、灼唇感和麻醉效果級(jí))，持續(xù)30-40分鐘。通過對(duì)比四種不同的利魯唑懸浮液，這些結(jié)果描繪了本發(fā)明懸浮液的令人吃驚的順利的適口性研究，顯示出該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的顯著進(jìn)步，尤其是為萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者提供有效的、具有高度患者依從性潛質(zhì)的治療方案。此外，四種對(duì)比懸浮液均未顯示出工業(yè)制備方面充分的物理穩(wěn)定性。
1權(quán)利要求
1.一種水性懸浮液，其包含利魯唑或其藥用鹽或衍生物，至少一種表面活性劑和至少一種助懸劑，其中所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑或其混合物，并且所述助懸劑選自蒙脫石黏土、微晶纖維素、天然樹膠或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于天然樹膠選自黃原膠、黃耆膠、瓜爾豆膠、瓊脂、海藻酸鹽或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述蒙脫石黏土是硅酸鋁鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述助懸劑的用量介于約0.至約5% w/v,優(yōu)選介于約0. 01%至約2.0% w/v0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于利魯唑或其藥用鹽或衍生物的用量介于約0. 至約20% w/v，優(yōu)選介于約0. 2%至約10% w/v，更優(yōu)選介于約0. 3%至約6% w/v。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于利魯唑或其藥用鹽或衍生物以顆粒形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的懸浮液，其特征在于利魯唑或其藥用鹽或衍生物的平均粒徑小于200 μ m。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的懸浮液，其特征在于所述平均粒徑介于約75μ m至約25 μ m, 更優(yōu)選地介于約50 μ m至10 μ m。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述表面活性劑的用量介于約0.005% 至約2% w/v，優(yōu)選介于約0. 01%至約0. 5% w/v ο
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述表面活性劑選自羧化物、天然乳化劑、硫酸酯、磺酸酯和/或非離子醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、 磺基丁二酸鈉二辛酯(多庫(kù)酯鈉)、聚乙二醇蓖麻油衍生物、聚乙二醇脂肪醚和/或泊洛沙姆。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述陰離子表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(用量介于約0. 0001%至約w/v，優(yōu)選介于約0. 0005%至約0. 5% w/v，更優(yōu)選介于約0. 001%至約0. l%w/v)和/或多庫(kù)酯鈉(用量介于約0. 0001%至約l%w/v，優(yōu)選介于約0. 0005%至約0. 5% w/v，更優(yōu)選介于約0. 001%至約0. 1 % w/v)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述非離子型表面活性劑是丙烯酸樹脂油和/或聚乙二醇醚。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述表面活性劑是乙氧基脂肪醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的懸浮液，其特征在于利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的用量低于1. 0% w/v，優(yōu)選介于0. 3%至0. 8% w/v。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于所述表面活性劑由兩種不同的表面活性劑組成，優(yōu)選陰離子表面活性劑和非離子型表面活性劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的懸浮液，其特征在于所述陰離子表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉，且非離子型表面活性劑選自聚乙二醇醚，如PEG 25鯨蠟硬脂醇醚。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的懸浮液，其特征在于利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的用量低于10% w/v，優(yōu)選低于5% w/v，更優(yōu)選介于約0. 3%至約4. 0% w/v。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的懸浮液，其用于治療萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及理化性質(zhì)穩(wěn)定的利魯唑水性懸浮液及其制備方法。該水性懸浮液包含顆粒形式的利魯唑，和至少一種潤(rùn)濕劑，優(yōu)選表面活性劑形式。利魯唑的用量在約0.1％至約20％w/v之間且平均粒徑小于200μm；該懸浮液完全避免了利魯唑已知的局部(嘴部)麻醉作用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102341091SQ201080010892
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者D·巴爾巴雷斯基, J·莫斯科索, M·阿達(dá)米, P·馬斯卡尼, R·阿爾蒂科, T·奧爾多尼 申請(qǐng)人:意大發(fā)馬克股份公司