專利名稱：：溶解抗真菌劑的方法，以及含有高濃度抗真菌劑的適合施用于指甲的組合物的制作方法溶解抗真菌劑的方法，以及含有高濃度抗真菌劑的適合施用于指甲的組合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及包含水的三元溶劑體系的開發(fā)，其允許溶解重要量(substantialamounts)來自烯丙胺類或者嗎啉類的抗真菌劑。本發(fā)明允許制備特別適用于施用在指甲上的組合物，該指甲可以任選地進(jìn)行化學(xué)或者物理穿孔或者預(yù)處理。這類藥物的或者皮膚病學(xué)組合物特別有用于在人和動(dòng)物中的甲癬(onychomycoses)，特別是由于皮膚真菌或者念珠菌(Candida)引起的甲癬的治療?，F(xiàn)有技術(shù)來自烯丙胺類，特別是特比萘芬或者萘夫替芬，和來自嗎啉類，特別是阿莫羅芬的抗真菌劑是抗真菌控制中有前景的化合物。它們假定的或者表現(xiàn)出的作用模式包括對(duì)麥角留醇(真菌細(xì)胞壁的特定組成成分)的水平的抑制，特別是通過抑制角鯊烯環(huán)氧BS("Terbinafine:Modeofactionandpropertiesofthesqualeneepoxidaseinhibition"BritishJournalofDermatology,第126卷，Issues39，第2-69頁(1992年2月)；"Preclinicaldataandmodeofactionofamorolfine，，,Dermatology,1992,第184卷，Supl(lOref.)，第3-7頁)。傳統(tǒng)地，抗真菌劑局部給藥或者口服給藥。通過口服途徑，以250mg/天的水平給藥特比萘芬6個(gè)月被證實(shí)在由紅色毛癬菌(Trichophytonrubrum)引起的甲癬的治療中是有效的并具有低毒性。然而，這種治療會(huì)產(chǎn)生持久性和費(fèi)用問題，并且有時(shí)會(huì)產(chǎn)生影響消化球的副作用、味覺紊亂或者其他暫時(shí)性的斑疹(⑶PTAA，LYNDEC,LAUZONG等Cutaneousadverseeffectsassociatedwithterbinafinetherapy:10casereportsandareviewoftheliterature.BrJDermatol,1998，138:529-532)。通過局部途徑，經(jīng)指甲給藥(transungualadministration)代表是口服給藥以治療甲癬的替代方案。然而，在向指甲給藥的情況下引起的問題是確?？拐婢鷦B透并擴(kuò)散至指甲中，使得在指甲中和指甲下(換句話說在指甲床內(nèi))達(dá)到治療有效濃度。指甲如指出地基本由角蛋白組成，該角蛋白事實(shí)上是一種不溶于水但顯示對(duì)水的親和性的纖維蛋白。因此指甲在性質(zhì)上被認(rèn)為是親水性的，也就是說其表現(xiàn)為一種水凝膠。因此，對(duì)于經(jīng)指甲施用，看起來必須在水中配制抗真菌劑。然而，水與之前提到的有用抗真菌劑(特別是特比萘芬)難于兼容，該抗真菌劑本身顯示非常小的擴(kuò)散至指甲中的能力，并且，其實(shí)質(zhì)上不溶于水。在現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)抗真菌劑的經(jīng)指甲制劑提出的所有技術(shù)方案中，使用的技術(shù)方案是加入聚合物的水-醇混合物的技術(shù)方案。可替換地，文獻(xiàn)EP0503988提出使水-醇介質(zhì)與親水性滲透劑(迄今為止被已知并用于促進(jìn)活性劑經(jīng)皮滲透通過皮膚角質(zhì)層)混合；該角質(zhì)層在性質(zhì)上是親脂的并作為水的屏障。然而，即使是在這類親水性滲透劑的存在下，文獻(xiàn)EP0503988中描述的組合物中水的比例從沒有超過組合物總重量的30%。因此需要找到用于抗真菌劑的新型制劑，其允許改善有效量的活性成分?jǐn)U散通過指甲。發(fā)明概述本發(fā)明在于提出一種包含水的三元溶劑體系，其兼具使重要量的有用抗真菌劑溶解的能力、大量的水的可能性，以及有效擴(kuò)散的能力和有效地滲透進(jìn)入并通過指甲的角質(zhì)化的指甲蓋(ungualtablet)的能力?！按罅康乃钡囊馑际窍鄬?duì)于該組合物的總重量，組合物中的水的總量超過30重量％。更確切地說，本發(fā)明提供用于治療甲癬的皮膚病學(xué)組合物，其呈溶液的形式并包括-首先，有效量的至少一種抗真菌劑，-其次，用于所述一種或多種抗真菌劑的溶劑介質(zhì)，其由水，至少一種支鏈或者直鏈的C2-C8鏈烷醇和至少一種具有自由羥基官能團(tuán)的二元醇的混合物組成。該類組合物的特征在于相對(duì)于該組合物的總重量(w/w)，全部水占超過30%，有利地超過33%，或者甚至超過35%，或者，甚至超過40%。本發(fā)明上下文中，“有效量”的至少一種抗真菌劑是在該組合物中重要量(substantialamout)的所述藥劑。很明顯的是，在溶劑介質(zhì)中溶解度的問題，更特別地在水中的溶解度的問題，是由于重要量的這類物質(zhì)引起的。在實(shí)踐中，如將在下面定義地，重要量的抗真菌劑占總組合物的超過5%，甚至至少8%，或者，甚至至少10%(w/w)0因此可以設(shè)想在該組合物中最高至15%或者甚至20%的這種試劑。當(dāng)然可以考慮可能來自不同種類的抗真菌劑的混合物，。如上所述地，更具體地為本發(fā)明目標(biāo)的有用抗真菌劑是來自烯丙胺類和嗎啉類的那些，優(yōu)選的是烯丙胺類。在烯丙胺類中，特別地可以提及特比萘芬及其酸鹽，以及萘夫替芬及其酸鹽。在酸鹽中，將優(yōu)選的是特比萘芬鹽酸鹽和萘夫替芬鹽酸鹽，其各自的式子如下權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含來自烯丙胺類或者嗎啉類的抗真菌劑，濃度為至少5%；三元溶劑體系，其包含水；至少一種支鏈或者直鏈C2-C8鏈烷醇；至少一種二元醇；水的總量占該組合物的30%以上。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于抗真菌劑是特比萘芬或者其酸鹽的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于該特比萘芬的酸鹽是特比萘芬鹽酸鹽。4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于抗真菌劑的濃度大于或者等于8%，優(yōu)選地大于或者等于10%。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于鏈烷醇是乙醇。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于二元醇是丙二醇。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于其呈洗液、噴霧、乳液、泡沫或者凝膠形式。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步包含至少一種選自下列的化合物螯合劑，抗氧化劑，聚合物，抑菌劑，潤膚劑。9.使用根據(jù)權(quán)利要求1至8的任意一項(xiàng)的藥物組合物用于制備藥物的用途，該藥物用于施用于指甲以治療甲癬。全文摘要本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有來自烯丙胺類或者嗎啉類抗真菌劑，濃度為至少5％；包含水的三元溶劑體系；至少一種支鏈或者直鏈C2-C8鏈烷醇；至少一種二元醇；水的總量占組合物的超過30％(w/w)。本組合物用于施用于指甲以治療甲癬。文檔編號(hào)A61K31/5375GK102341092SQ201080010897公開日2012年2月1日申請日期2010年3月5日優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日發(fā)明者C·馬拉爾,N·維爾科克斯申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司