專利名稱：作為kcnq2/3調(diào)節(jié)劑的取代的3-氨基-2-巰基喹啉類的制作方法
作為KCNQ2/3調(diào)節(jié)劑的取代的3-氨基-2-巰基喹啉類本發(fā)明涉及取代的3-氨基-2-巰基喹啉類、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物和這些化合物在制備藥物中的用途。治療疼痛，尤其是治療神經(jīng)性疼痛，在醫(yī)學上具有重要意義。在世界范圍內(nèi)都存在有效治療疼痛的需求。適于患者的、有針對性的治療慢性和非慢性疼痛-這被理解為是一種對患者來說卓有成效和令人滿意的疼痛治療-這一緊迫的要求也在許多科學專著中有所記載，這些專著近來已被公開在應用鎮(zhèn)痛劑和疼痛學基礎研究的領域。慢性疼痛的病理生理學上的特點是神經(jīng)元的過分激動。神經(jīng)元的激動很關(guān)鍵地受到K+通道活性的影響，因為它們相當程度上決定了細胞的靜止膜電位，并因此也決定了激動性的閥值。分子亞型KCNQ2/3(Kv7.2/7.;3)的雜合K+離子通道表達在中樞(海馬體， 扁桃體)和外圍(脊神經(jīng)節(jié))神經(jīng)體系的各區(qū)域的神經(jīng)元中，并且調(diào)節(jié)著它們的激動性。 KCNQ2/3K+通道的活化會使得細胞膜超極化，并因此附帶引起這些神經(jīng)元電受激性下降。脊神經(jīng)節(jié)的KCNQ2/3-表達神經(jīng)元參與將疼痛刺激從外圍傳送到脊髓的過程O^ssmore等人， J. Neurosci. 2003 ；23(18) :7227-36)。相應地，對于KCNQ2/3激動劑瑞替加濱，可以檢測到其在臨床前的神經(jīng)疼痛和炎性疼痛模型中有鎮(zhèn)痛活性(Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ； 460(2-3) ；109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) 382-390)。KCNQ2/3K+通道因此代表了治療疼痛的一個合適的出發(fā)點；尤其是治療選自慢性疼痛；神經(jīng)性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487(1-3) 93-103)的疼痛癥，特別是神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛。此外，KCNQ2/3K+通道對于大量其它病癥的治療也是一個合適的靶點，例如偏頭痛(US2002/0U8277)、認知性疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)、焦慮癥(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005,14(1) :282-92)、癲癇 ^ (Wickenden φ A, Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) :457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008,12(5) :565-81 ；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008,8(1) 65-74)、尿失禁癥(Streng 等人，J Urol 2004 ； 172 :2054-2058)、成癮癥(d印endency) (Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570 (1-3) :77-88)、躁狂癥 / 雙相性情感障礙 (Dencker等人，Epikpsy Behav 2008,12(1) :49_53)、肌張力障礙相關(guān)的運動障礙癥 (Richter 等人，Br J Pharmacol 2006,149 (6) :747-53)。由現(xiàn)有技術(shù)(W0 2008/046582)可知對于KCNQ2/3 K+通道具有親合性的取代的四氫吡咯并吡嗪。需要尋找具有相似的或更好性質(zhì)的其它化合物，不僅僅是考慮對KCNQ2/3的親和性(效力，有效性)。例如，如果能夠提高該化合物的代謝穩(wěn)定性、在水介質(zhì)中的溶解度或滲透性將會是有利的。這些因素可以對口服生物利用度產(chǎn)生有利影響或可以改變Η /PD(藥代動力學 /藥效學)行為，其例如可以產(chǎn)生更有利的作用持久性。
與轉(zhuǎn)運分子間弱的或不存在的相互作用，其涉及藥物的吸收和排泄，也可能被認為是提高生物利用度和低藥物間相互作用的指征。進一步地，與涉及藥物的崩解和排泄的酶的相互作用也應當盡可能地低，因為這樣的測試結(jié)果同樣表明預期到低的或完全不存在藥物間相互作用。 如果化合物對KCNQ族其它受體-例如對KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高選擇性 (專一性)則會更有優(yōu)勢。高選擇性對副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如(也) 與KCNQl結(jié)合的化合物在心血管副作用方面具有高風險，這也是需要化合物對KCNQl具有高選擇性的原因。然而，對其它受體的高選擇性也是有益的。對hERG離子通道或?qū)-型鈣離子通道(苯基烷基胺；苯并硫氮雜罩(thiazepine) ；二氫吡啶結(jié)合部位)具有低親和性也是有益的，因為這些受體與心血管副作用的發(fā)生相關(guān)。在與其它內(nèi)源性蛋白(例如受體或酶)結(jié)合方面的整體上的選擇性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并進而使相容性得到改善。因此，本發(fā)明的目的是提供比現(xiàn)有技術(shù)的化合物更好的新的化合物。這些化合物特別適合在藥物中作為藥理學活性成分，特別是在用于治療至少部分由KCNQ2/3鉀離子通道介導的障礙或疾病的藥物中。通過權(quán)利要求中的主題達成了此目的。意外地發(fā)現(xiàn)，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巰基喹啉類適用于治療疼痛。還意外地發(fā)現(xiàn)，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巰基喹啉類對KCNQ2/3K+ 通道也具有極好的親和性，并因此適用于治療至少部分由KCNQ2/3K+通道介導的障礙或疾病。取代的3-氨基-2-巰基喹啉類在此作為KCNQ2/3K+通道的調(diào)節(jié)劑(即激動劑或拮抗劑)起作用。本發(fā)明提供了通式⑴的取代的3-氨基-2-巰基喹啉類
權(quán)利要求
1.通式(1)的取代的3-氨基-2-巰基喹啉
2.按照權(quán)利要求1的巰基喹啉，其特征在于當R7表示雜環(huán)基時，該雜環(huán)基與較大的的通式結(jié)構(gòu)的鍵合通過該雜環(huán)基的碳原子進行。
3.按照權(quán)利要求1或2的巰基喹啉類，其特征在于在下列情況下“烷基”、“雜烷基”、“雜環(huán)基”或“環(huán)烷基”取代基，這些選自F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ； =0 ；C1^8-烷基；芳基；雜芳基；c3_1(l-環(huán)烷基；雜環(huán)基；Cu-烷基-橋接的芳基，雜芳基， C3,-環(huán)烷基或雜環(huán)基；CHO ；C( = 0)Cb-烷基;c( = 0)芳基；C( = 0)雜芳基；CO2H ；C(= 0) O-CV8-烷基；C ( = 0) 0-芳基；C ( = 0) 0-雜芳基；CONH2 ；C ( = 0) NH-CV8-烷基；C ( = 0) N((V8-烷基)2 ；C( = 0)NH-芳基；C( = 0)N(芳基)2 ；C( = 0)NH-雜芳基；C( = 0)N(雜芳基)2Κ( = 0)Ν((ν8-烷基)(芳基);以=0川((1_8-烷基)(雜芳基);C( = 0)N(雜芳基)(芳基)；OH ； O-Cb-烷基；OCF3 ；-0- (C1^8-烷基)-0- ;0- ((V8-烷基)-OH ;0- (C1^8-烷基PO-Ch-烷基；0-芐基；0-芳基；0-雜芳基；O-C( = 0)C^8-烷基；O-C( = 0)芳基； O-C ( = 0)雜芳基；NH2 ；NH-Ch8-烷基；N (C1-s-烷基)2 ； NH-C ( = 0) C1^8-烷基；NH-C (= 0)-芳基；NH-C ( = 0)-雜芳基；SH ；S-Cp8-烷基；SCF3 ；S-芐基；S-芳基；S-雜芳基；S (=0)2(^_8-烷基；s( = 0)2 芳基；S( = 0)2雜芳基；s( = O)2OH;S( = ο)2ο-(ν8-烷基；s(= 0)20-芳基；S( = 0)20-雜芳基；S( = Oh-NH-C^-烷基；S( = 0)2-NH-芳基；和 S(= 0) ,-M-C1^8-雜芳基，和“芳基”或“雜芳基”取代基，這些選自F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；。-烷基；芳基 ’雜芳基；C3_1(I-環(huán)烷基；雜環(huán)基；Cp8-烷基-橋接的芳基，雜芳基，C3,-環(huán)烷基或雜環(huán)基；CHO ； C ( = 0) C1^8-烷基；C ( = 0)芳基；C ( = 0)雜芳基；CO2H ；C ( = 0) O-Cp8-烷基；C ( = 0) 0-芳基；C( = 0)0-雜芳基；CONH2 ；C( = 0)NH-CV8-烷基；C( = 0)N((^8-烷基)2 ；C( = 0)ΝΗ_ 芳基；C( = 0)N(芳基)2 ；C( = 0)ΝΗ-雜芳基；C( = 0)N(雜芳基)2 ；C( = 0)N(C1^8-烷基) (芳基)；C( = 0)N沁_8-烷基)(雜芳基)；C( = 0)N(雜芳基)(芳基)；OH5O-CV8-烷基； OCF3 ；-0- ((V8-烷基)-0- ；0- (C1^8-烷基)-OH ；0- (C1^8-烷基)-O-C1^8-烷基；0-芐基；0-芳基；O-雜芳基；0-C( = 0) CV8-烷基；0-C( = 0)芳基；0-C( = 0)雜芳基；NH2 ；NH-C1^-烷基；"(^-烷基^；冊-以=0)CV8-烷基；NH-C( = 0)-芳基；NH-C( = 0)-雜芳基；SH; S-CV8-烷基；SCF3 ；S-芐基；S-芳基；S-雜芳基；S( = ο)2(ν8-烷基；S( = 0)2 芳基；S(= 0)2 雜芳基；s( = O)2OH ；S( = o),O-C1^8-烷基；S( = 0)20-芳基；s( = o)2o-雜芳基；S(= Oh-NH-CH-烷基；S( = 0)2-ΝΗ-芳基；S( = Oh-NH-Cw-雜芳基。
4.按照前述權(quán)利要求的任一項的巰基喹啉，其特征在于R1、! 2、! 3、! 4 和 R5 各自相互獨立地選自=H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ； NH2 ； C1^6-烷基，O-C1-J5-烷基，O-C ( = 0) -CV6-烷基，S-CH-烷基，NH (C1^6-烷基)，N (C1^6-烷基)2，NH-C ( = 0) -CV6-烷基，N(C ( = 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -(V6-烷基，在每種情況下， 其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代=H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基，O-C1^6-烷基，O-C ( = 0) -Ch-烷基，S-CV6-烷基，NH (CH-烷基)，N ((V6-烷基)2，NH-C ( = 0) -(V6-烷基，N(C( = 0)-(^_6-烷基)2或以=0)-CV6-烷基；C3_6-環(huán)烷基或雜環(huán)基，在每種情況下， 其是飽和或不飽和的、未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代=H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基，O-CV6-烷基，O-C (= 0) -CV6-烷基，S-CV6-烷基，NH ((V6-烷基)，N (C1^6-烷基)2，NH-C ( = 0) -(V6-烷基，N (C (= 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -C1^6-烷基。
5.按照前述權(quán)利要求的任一項的巰基喹啉，其特征在于R1、R2、R3 和 R4 各自相互獨立地代表 H ；F ；Cl ；CN ；OCF3 ；SCF3 ；CF3 ；CH3 或 OCH3,禾口R5 表示 H，F(xiàn)，Cl，OCF3, SCF3, C1^6-烷基，O-CV6-烷基，S-C1^6-烷基。
6.按照前述權(quán)利要求的任一項的巰基喹啉，其特征在于R6a和R6b各自相互獨立地代表H ;F ；Cl ；Br ； I ；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH ；0-甲基或0-乙基。
7.按照前述權(quán)利要求的任一項的巰基喹啉，其特征在于R7代表C2_6_烷基或C^6-雜烷基，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、未取代的； C3_8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其是飽和或不飽和的、未取代的；苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，在每種情況下，其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代F， Cl, Br, I，CN ；CF3, OCF3, SCF3, CH3 禾口 0CH3。
8.按照權(quán)利要求1至5的任一項的巰基喹啉，其特征在于m代表0，η代表1，R7代表芳基或雜芳基，在每種情況下，其是未取代的或單或多取代的。
9.按照權(quán)利要求1至5的任一項的巰基喹啉，其特征在于m代表0，η代表1或2，R7代表C1,-烷基或C2_1(1-雜烷基，其是飽和或不飽和的；支鏈或直鏈的、未取代的或單或多取代的；C3_1(I-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其是飽和或不飽和的、未取代的或單或多取代的。
10.按照前述權(quán)利要求的任一項的巰基喹啉，其特征在于R8選自CV8-烷基或C2_8-雜烷基，在每種情況下，其是飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的、 未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代F，Cl，Br, I，OH, = 0， OCF3, SCF3, CF3, CV4-烷基和OCV4-烷基；C3-1(r環(huán)烷基或雜環(huán)基，在每種情況下，其是飽和或不飽和的、未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代F，Cl，Br, I, OH, = 0，OCF3, SCF3, CF^Ch-烷基和OCV4-烷基；芳基或雜芳基，在每種情況下，其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ； CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C^6-烷基，O-CV6-烷基，O-C ( = 0)-(^-烷基，S-C^6-烷基， NH((V6-烷基)，N(C^6-烷基)2，NH-C( = 0)-CV6-烷基，N(C( = 0)-C^6-烷基)2 或 C(= 0)-CV6-烷基；芳基或雜芳基，在每種情況下，其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代H ；F ；Cl ；Br ；I ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；NH2 ；C1^6-烷基， O-CV6-烷基，O-C ( = 0)-CV6-烷基，S-Ch-烷基，NH(Cu-烷基)，N((V6-烷基)2，NH-C (= 0) -CV6-烷基，N (C ( = 0) -CV6-烷基)2 或 C ( = 0) -C1^6-烷基；C1^8-烷基-或 C2_8-雜烷基-橋接的C3,-環(huán)烷基，其是飽和或不飽和的、未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代F，Cl, Br, I，0H，= 0，OCF3, SCF3, CF3, C1^8-烷基和OCh8-烷基，其中該烷基或雜烷基鏈在每種情況下可以是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的、未取代的；或CV8-烷基-或C2_8_雜烷基-橋接的芳基或雜芳基，在每種情況下，其是未取代的或被一個或多個彼此獨立地選自下列的取代基單或多取代F，Cl，Br，I，OH, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C^8-烷基和 OCV8-烷基，其中該烷基或雜烷基鏈在每種情況下可以是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的、 未取代的。
11.按照權(quán)利要求1的巰基喹啉，選自下列12-環(huán)己基-N-(2-O-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)乙酰胺；2N- (2- (2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺； 4 N- (2-(戊硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；6N- (2- (2-(苯硫基)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；7N- (2-(乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺； 9 N-(乙硫基)喹啉-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺；11N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-3，3- 二甲基-丁酰胺123-環(huán)戊基-N- [2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺142- (5- 二環(huán)[2. 2. 1]庚基)-N- (2-乙基硫烷基-喹啉_3_基)-乙酰胺153-環(huán)戊基-N- (2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-丙酰胺162-(5-二環(huán)[2.2.1]庚基)-N-[2-乙基硫烷基_7_ (三氟甲基)-喹啉-3-基]-乙酰胺.17 3-環(huán)戊基-N- [2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺.18N- [2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺或其生理學可接受的鹽。
12.藥物，其包含至少一種按照權(quán)利要求1至10的任一項的3-氨基-2-巰基喹啉，以單一立體異構(gòu)體或其混合物形式、以游離化合物和/或其生理學可接受的鹽形式，以及任選合適的添加劑和/或輔料和/或任選其它活性組分。
13.至少一種按照權(quán)利要求1至10的任一項的3-氨基-2-巰基喹啉，以單一立體異構(gòu)體或其混合物形式、以游離化合物和/或其生理學可接受的鹽形式，在制備藥物中的用途， 該藥物用于治療疼痛，癲癇，尿失禁，焦慮，成癮癥(dependency)，躁狂癥，雙相性精神障礙， 偏頭痛，認知疾病，肌張力障礙相關(guān)的運動障礙癥和/或尿失禁。
14.按照權(quán)利要求1至10的任一項的取代的3-氨基-2-巰基喹啉，以單一立體異構(gòu)體或其混合物形式、以游離化合物和/或其生理學可接受的鹽形式，用于治療疼痛，癲癇，尿失禁，焦慮，成癮癥(dependency)，躁狂癥，雙相性精神障礙，偏頭痛，認知疾病，肌張力障礙相關(guān)的運動障礙癥和/或尿失禁。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的3-氨基-2-巰基喹啉類、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物和這些化合物在制備藥物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK102341374SQ201080010978
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者G·巴倫貝格, S·屈納特, W·施勒德 申請人:格呂倫塔爾有限公司