專利名稱：用作LTC₄合酶抑制劑的雙芳族化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4產(chǎn)生的抑制劑。所述化合物在呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎性疾病的治療中具有潛在效用。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及用于制備它們的合成路線。
背景技術(shù)：
花生四烯酸是體內(nèi)重要的并且儲存在細(xì)胞膜中的脂肪酸。例如如果發(fā)生炎癥，它們可以轉(zhuǎn)化成介質(zhì)，所述介質(zhì)的一些已知具有有益性質(zhì)，而其它的是有害的。這樣的介質(zhì)包括白三烯(通過5-脂加氧酶(5-L0)的作用形成)，其通過催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通過環(huán)加氧酶(COXs)的作用形成)。已經(jīng)對開發(fā)抑制這些代謝物的作用的藥物以及形成它們的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是強(qiáng)的促炎介質(zhì)，而含半胱氨酰的白三烯(；、1)4和 E4(CysLTs)是主要的非常有效的支氣管收縮藥，因而已經(jīng)涉及到哮喘病理學(xué)中。已經(jīng)提出的是，CysLTs在炎性機(jī)理中發(fā)揮作用。CysLTs的生物活性通過命名為CysLT1和CysLT2的兩種受體介導(dǎo)，但是也已經(jīng)提出了另外的CysLT受體的存在。白三烯受體拮抗劑(LTRas)已經(jīng)開發(fā)用于哮喘的治療，但是它們通常對CysLT1具有高度選擇性。可以假設(shè)，如果可以降低兩種CysLT受體的活性，則可以實(shí)現(xiàn)對哮喘以及可能地還有COPD的更好控制。這可以通過開發(fā)非選擇性LTRas，并且還通過抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性來實(shí)現(xiàn)；可以提及5-L0，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-L0或FLAP抑制劑還將減少LTB4的形成。關(guān)于對在哮喘中的白三烯的評述，參見H. -E Claesson和S. -E. Dahlen, J. InternalMed.(內(nèi)科雜志)245，205 (1999)。存在許多在它們的本質(zhì)上是炎性或具有炎性成分的疾病/病癥。與現(xiàn)有的炎性病癥治療有關(guān)的主要問題之一是缺乏功效和/或副作用(實(shí)際的或察覺的)的發(fā)生率。哮喘是影響6%至8%的工業(yè)化社會成年人群的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)病率甚至更高，在大多數(shù)國家中接近于10%。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最普遍原因。哮喘的治療方案基于病癥的嚴(yán)重性。輕微的情況或者是不治療或者僅用吸入的 β-激動劑治療。一般有規(guī)律地用抗炎化合物治療患有更嚴(yán)重哮喘的患者。存在相當(dāng)多的哮喘治療不足，至少部分是由于采用現(xiàn)有的維持治療(主要是吸入的皮質(zhì)類固醇)所具有的察覺的風(fēng)險。這些包括兒童中的生長減緩和骨礦物密度損失的風(fēng)險，從而產(chǎn)生不必要的發(fā)病率和死亡率。作為類固醇的替代品，已經(jīng)開發(fā)了 LTRas。這些藥物可以經(jīng)口給予，但是與吸入的類固醇相比效力顯著較小，并且通常不能滿意地控制氣道炎癥。這些因素的組合已經(jīng)導(dǎo)致全部哮喘患者的至少50%是不充分治療的。關(guān)于變應(yīng)性病癥存在治療不足的類似模式，其中可將藥物用于治療許多常見的病癥，但是鑒于明顯的副作用是未充分利用的。鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎可以具有變應(yīng)性成分，但是還可以在沒有基礎(chǔ)的變態(tài)反應(yīng)的情況下發(fā)生。實(shí)際上，該類別的非變應(yīng)性病癥在許多情況下是更難以治療的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響6%至8%的世界人口。該疾病是可能致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當(dāng)大的。目前，還沒有能改變COPD病程的已知藥理學(xué)治療?？梢蕴岬降钠渌仔圆“Y包括(a)肺纖維化(這比COPD是較少見的，但是卻是具有很差預(yù)后的嚴(yán)重病癥。不存在有療效的治療)；(b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前對于這樣的病癥僅有對癥治療是可用的)；和(c)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(常見的可致殘的關(guān)節(jié)炎性病癥。對于這種病癥的處理目前不存在根治性的治療，并且僅存在適度有效的對癥治療)。炎癥還是疼痛的常見原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產(chǎn)生，諸如感染、外科手術(shù)或其它外傷。而且，已知數(shù)種惡性腫瘤(malignancy)將炎性成分添加到患者的癥候群中。因而，用于呼吸系統(tǒng)和/或炎性病癥的新的和/或備選的治療將對所有以上提及的患者群具有益處。特別地，存在著對能夠治療炎性病癥，特別是哮喘和COPD而沒有實(shí)際或察覺的副作用的有效抗炎藥物的實(shí)際的且基本上未得到滿足的臨床需要。此說明書中，對顯然之前出版的文件的列舉或討論，不應(yīng)當(dāng)必然地被認(rèn)作承認(rèn)所述文件是現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的一部分或是公知常識。國際專利申請WO 2008/107661公開了可用作LTC4合酶抑制劑的多種聯(lián)苯基/ 二苯基化合物，以及因此它們在治療炎癥中的用途。然而，兩個苯環(huán)經(jīng)亞甲基連接在一起。此外，國際專利申請WO 2009/030887公開了用于相同用途的多種與羰基連接在一起的聯(lián)芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，在該申請中沒有具體地公開其中必需的芳環(huán)之一是雜芳
基的聯(lián)芳基/二芳基化合物。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明，提供了式I的化合物，
E^eYyYdVuY D3L 人,Y
C2cU2 L
2
其中
E2a，E2b和E2。中之一代表-C (-L3-Y3)=并且其它兩個分別代表E2和&
Y 代表-C(O)-或-C ( = N-OR28)-;
R28代表氫或任選被一個或多個氟原子取代的Cp6烷基；
D1, D2和D3中的至少一個或兩個代表-N =；和/或
E1, E2, E3和E4中的至少一個或兩個代表-N =；和
那些(或某個)余下的DnD2和D3基團(tuán)各自獨(dú)立地代表-CO 1)=；且
那些余下的E1, E2, E3和E4基團(tuán)各自獨(dú)立地代表-C(R2)=；
在本文中使用的每種情況下，每個R1獨(dú)立地代表氫或選自X1的取代基
在本文中使用的每種情況下，每個R2獨(dú)立地代表氫或選自X2的取代基；Y1 代表-C (0) OR9a 或 5-四唑基；R9a 代表⑴氫；或(ii) CV8烷基或雜環(huán)烷基，兩者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；Y2和Y3中的一種代表芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)且另一種代表以下任一項(a)芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)；或(b) CV12烷基或雜環(huán)烷基，兩者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；在本文中使用的每種情況下，A代表I)芳基或雜芳基，兩者均任選被一個或多個選自B的取代基取代；II) CV8烷基或雜環(huán)烷基，兩者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或IIDG1 基團(tuán);X1，X2，G1 和 B 獨(dú)立地代表鹵素，-R5a, -C(O) R5b, -CN, -NO2, -C(O)N(R6a) R7a, -N(R6b) R7b, -N (R5c) C (0) R6c，-N (R5d) C (0) OR6d, -OR5e, -OS (0) 2R5f，-S (0) mR5g，-OC (0) R5h 或-S (0) 2N (R6e) R7e ；在本文中使用的每種情況下，R5b至R5e，R5g, R5g, R6a至R6。，R6e, R7a, R7b和R7e獨(dú)立地代表H或R5a ；或以下各對中任一對可以連接在一起，連同它們所連接的一個或多個原子一起形成 3-至6-元環(huán)R6a和R7a，R6b和R7b,或R6e和廣，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外， 任選地包含另外的雜原子(諸如氮或氧)，且所述環(huán)任選被一個或多個選自氟，=0，-OR5e 和/或R5a的取代基取代；R5f和R6d獨(dú)立地代表Rta ；在本文中使用的每種情況下，R5a代表⑴任選被一個或多個選自下列的取代基取代的CV6烷基氟，-CN，= 0，-OR8a, -N (R8b) R8c, -S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f ；或(ii)芳基或雜芳基，兩者均任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，-CN，-OR8a, -N (R8b) R8c, -S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f ；η 代表 0，1 或 2;每個R8b，R8d和儼獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個選自氟，=0，-OR11IP/ 或-N(R12a)Ria的取代基取代的CV6烷基；每個8a，R8c和R8f獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個選自F，= 0，-OR13a, -N (R14a) R14b, -S (0) 2ch3，-S (0) 2CHF2 和 / 或-s (0) 2CF3 的取代基取代的 CV3 烷基；或R8b和R8。和/或Rite和R8f可以連接在一起，連同它們連接的一個或多個原子，形成 3-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選被一個或多個選自氟和C"烷基的取代基取代；Rlla和Rua獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基；R12a，R12b, R14a和R14b獨(dú)立地代表H，-CH3或-CH2CH3 ；在本文中使用的每種情況下，Z1代表，=0或=NOR16b ；R16b代表氫或任選被一個或多個氟原子取代的CV6烷基；L1 代表單鍵或-(CH2) p-Q- (CH2) q-；Q 代表-C (Rn) (Ry2) _，-C (0) -，-N (Ry3)-或 _0_ ；ρ和q獨(dú)立地代表0，1或2，但其中ρ和q的總和不超過2 ；L2 和 L3 獨(dú)立地代表單鍵或選自-S (0) nl_，-C (Ry4) (Ry5) _A16，-N (R17a) -A16-, -OA17-和 -C(O)-A17的間隔基團(tuán)；nl 代表 0，1 或 2;A16 代表直接(S卩，單)鍵，-C (Ry6) (Ry7) _，-C (0) -，-C (0) N (R17b) -，-C (0) C (Ry6) (Ry7) H(O)2-;每個A17獨(dú)立地代表直接鍵或-C (Ry8) (Ry9)-；每個Ryl，Ry2, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8和Ry9獨(dú)立地代表H，氟或任選被一個或多個氟原子取代的Cu烷基；或Ryl和Ry2，Ry4和Ry5，Ry6和Ry7和Ry8和Ry9可以連接在一起形成3_至6_元環(huán)，所述環(huán)任選被一個或多個選自氟和C"烷基的取代基取代；Ry3代表氫或Ch烷基；R17a和R17b獨(dú)立地代表氫，Cp6烷基(任選被一個或多個選自下列的取代基取代雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基(最后兩種基團(tuán)任選被一個或多個選自r3°的取代基取代)， 氟，-CN，-0R19和/或=0)，芳基或雜芳基(最后兩種基團(tuán)兩者均任選被一個或多個選自R31 的取代基取代)；R30 和 R31 獨(dú)立地代表鹵素，-R18a, -C(O)R18b, -CN, -C(O)N(R18c)R18d, -N(R18e) R18f, -N(R18g)C(O)R18h, -N(R18i)C(O) OR18j, -OR18k, -OS (O)2廣，-S(O)mR18n, -OC(O)R18p 或-S (O)2N (R18tl) R18O ；在本文中使用的每種情況下，m代表0，1或2 ；R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R18g, R18h, Rm，R18k, R18n, R18p, R18tl 和 R18r 獨(dú)立地代表氫或任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基；R18j和Ria"獨(dú)立地代表任選被一個或多個氟原子取代的CV3烷基；R19代表氫或任選被一個或多個氟原子取代的Cp6烷基；或其藥用鹽，所述化合物和鹽此后稱為“本發(fā)明的化合物”。此類化合物的特征在于D1, D2, D3, E1, E2, E3和&中的至少一個代表-N =。S卩，包含D1至D3的環(huán)和包含E1至&的環(huán)中的任一個(或兩者)包括(至少一個)_N=。藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如通過游離酸或游離堿形式的式I的化合物與一個或多個當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A的反應(yīng)，該反應(yīng)任選在溶劑中，或在其中所述鹽是不可溶的介質(zhì)中進(jìn)行，接著利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如在真空中、通過冷凍-干燥或通過過濾)除去所述溶劑，或所述介質(zhì)。還可以通過將鹽形式的本發(fā)明化合物的抗衡離子與另一種抗衡離子交換而制備鹽，例如利用適合的離子交換樹脂進(jìn)行。本發(fā)明化合物可以含有雙鍵并且可以因而以相對每個單獨(dú)的雙鍵的E(entgegen)和Z(Zusammen)幾何異構(gòu)體而存在。全部這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以顯示互變異構(gòu)。全部互變異構(gòu)形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以因此顯示光學(xué)和/ 或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。非對映異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，所述常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分級結(jié)晶。利用常規(guī)的例如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)，多種立體異構(gòu)體可以通過所述化合物的外消旋的或其它混合物的分離而離析。備選地，所需的光學(xué)異構(gòu)體可以通過下列反應(yīng)而制造 通過適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的原材料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下的反應(yīng)(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通過適當(dāng)?shù)脑牧吓c隨后在適合階段可以除去的“手性助劑”的反應(yīng)，例如用純手性酸的衍生化(即拆分，包括動態(tài)拆分)，接著用常規(guī)方法諸如色譜法分離非對映的衍生物，或通過全部在技術(shù)人員已知的條件之下與適當(dāng)?shù)氖中栽噭┗蚴中源呋瘎┑姆磻?yīng)。全部立體異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，在這里限定的(V,烷基(其中q是所述范圍的上限)可以是直鏈或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為2或3，根據(jù)需要)的碳原子時，可以是支鏈，和/或環(huán)狀的(因此形成C3_q環(huán)烷基)。這樣的環(huán)烷基可以是單環(huán)的或二環(huán)的，并且可以進(jìn)一步橋接。 另外，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為4)的碳原子時，這樣的基團(tuán)還可以是部分環(huán)狀的。這樣的烷基還可以是飽和的或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為幻的碳原子時，可以是不飽和的(例如，形成C"烯基或炔基)。當(dāng)碳原子數(shù)允許時，C"烷基也可以是螺環(huán)基團(tuán) (spiro-groups)(即，通過單個共用碳原子連接在一起的兩個環(huán)烷基環(huán))，盡管它們優(yōu)選不是那樣。當(dāng)在這里使用時，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴岬降碾s環(huán)烷基基團(tuán)包括非芳族單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)(所述基團(tuán)還可以是橋接的)，其中所述環(huán)體系中的原子的至少一個(例如，1至4)不同于碳(S卩，雜原子)， 并且其中所述環(huán)體系中的總原子數(shù)為3個至12個(例如，5個至10個和，最優(yōu)選，3個至8 個，例如，5-或6-元雜環(huán)烷基)。另外，這樣的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵和/或三鍵，形成例如C2_q(例如，C4_q)雜環(huán)烯基(其中q是所述范圍的上限)或C7_q雜環(huán)炔基基團(tuán)?？梢蕴岬降腃2_q雜環(huán)烷基基團(tuán)包括7-氮雜二環(huán)-[2. 2.1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3. 1. 1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基，8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基，氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，二氫吡喃基，二氫吡啶基，二氫吡咯基(包括2，5- 二氫吡咯基)，二氧戊環(huán)基(包括1，3- 二氧戊環(huán)基)，二噁烷基(包括1，3- 二噁烷基和1，4- 二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4- 二噻烷基)，二硫戊環(huán)基(包括1，3- 二硫戊環(huán)基)，咪唑烷基，咪唑啉基，嗎啉基，7-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基，6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎寧環(huán)基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基(sulfolenyl)，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡啶基(例如，1,2,3,4-四氫吡啶基和1，2，3，6-四氫吡啶基)，thietanyl，硫雜丙環(huán)基，硫戊環(huán)基(thiolanyl)，硫代嗎啉基， 三噻烷基(包括1，3，5_三噻烷基)，莨菪烷基等。在適當(dāng)情況下，雜環(huán)烷基基團(tuán)上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一個環(huán)狀化合物的情況下，則所述環(huán)狀化合物可以通過雜環(huán)烷基基團(tuán)上的單一原子連接，形成所謂“螺”-化合物。雜環(huán)烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)還可以是N-或S-氧化的形式。在本文提及的每次出現(xiàn)時，雜環(huán)烷基優(yōu)選是3-至8-元雜環(huán)烷基(例如5-或6-元雜環(huán)烷基)。為了避免疑問，術(shù)語“二環(huán)”(例如，當(dāng)在雜環(huán)烷基的上下文中使用時)是指這樣的基團(tuán)，其中兩個環(huán)的系統(tǒng)的第二個環(huán)是在第一個環(huán)的兩個鄰近原子之間形成的。術(shù)語“橋接”(例如，當(dāng)在雜環(huán)烷基的上下文中使用時)是指其中通過亞烷基或雜亞烷基鏈(適當(dāng)時)連接兩個非鄰近原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)?？梢蕴峒暗姆蓟–6_14 (例如，C6_13 (例如C6,))芳基。這樣的基團(tuán)可以是單環(huán)或二環(huán)的，并且具有6個至14個的環(huán)碳原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。C6_14芳基包括苯基、萘基等，諸如1，2，3，4_四氫-萘基、茚滿基、茚基和芴基。芳基的連接點(diǎn)可以經(jīng)由環(huán)體系的任何原子。然而，當(dāng)芳基是二環(huán)的或三環(huán)的時，它們優(yōu)選經(jīng)由芳族環(huán)連接到所述分子的其余部分?？梢蕴岬降碾s芳基包括具有5個至14個(例如10個)成員的那些。這樣的基團(tuán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，條件是所述環(huán)的至少一個是芳族的并且其中環(huán)體系中的至少一個(例如1至4個)原子不同于碳(即雜原子)?？梢蕴岬降碾s芳基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并W，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特別是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并W，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b] 吡啶基以及，特別是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，和更優(yōu)選地，苯并噻二唑基(包括2，1，3_苯并噻二唑基)、異二氫苯并噻喃基以及，更優(yōu)選地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodiox印inyl)，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(包括1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并嗎啉基，苯并硒雜二唑基(包括2，1，3-苯并硒雜二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氫吡喃基，噌啉基，呋喃基(furanyl)，咪唑基，咪唑并吡啶基(諸如咪唑并W，5_b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，優(yōu)選地，咪唑并[l，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氫吲哚基， 吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異二氫氮茚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基， 異噁唑基，二氮雜萘基(包括1，6_ 二氮雜萘基或，優(yōu)選地，1,5- 二氮雜萘基和1，8_ 二氮雜萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基， 喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氫異喹啉基(包括1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6， 7,8-四氫異喹啉基)，四氫喹啉基(包括1，2，3，4-四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉基)， 四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基， 硫代苯并二氫吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4_三唑基)等。在適當(dāng)情況下，雜芳基基團(tuán)上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜芳基基團(tuán)連接點(diǎn)可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。然而，當(dāng)雜芳基是多環(huán)時，它們優(yōu)選經(jīng)由芳環(huán)與分子的其余部分連接。雜芳基基團(tuán)還可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的雜原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且優(yōu)選氧、氮和硫。為了避免疑問，在本發(fā)明化合物中的兩個或多個取代基的身份可以相同的情況下，相應(yīng)的取代基的實(shí)際身份不以任何方式相互依賴。例如，在其中X1和X2都表示R5a,即如之前定義的被任選取代的Cp6烷基的情況下，正被討論的烷基可以相同或不同。同樣，當(dāng)基團(tuán)被超過一個的如本文中定義的取代基取代時，那些單獨(dú)取代基的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。例如，當(dāng)存在表示-Rfe和-C(0) R5b的兩個取代基X1，其中R5b表示R5a時，則兩個Rta基團(tuán)的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。同樣，當(dāng)Y2或Y3被多于一個G1基團(tuán)取代時， 則所述取代基不是相互依賴的(即，它們可以是相同或不同的G1基團(tuán))。對于實(shí)施例，當(dāng)Y2 或Y3表示例如除例如CV8烷基以外由G1取代的芳基，所述C"烷基由G1取代時，兩個G1基的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。為了避免疑問，當(dāng)在本文中使用術(shù)語如"R5a至R5h”時，技術(shù)人員將理解其是指包括
和為了避免疑問，當(dāng)在本文中提到術(shù)語“R5基團(tuán)”時，我們意指R5a至R5h中的任一個。 為了避免疑問，術(shù)語“包含E1至E4的環(huán)”是指包含E1，E2a，E2b，E2c和E4的環(huán)。此外，術(shù)語“包含D1至D3的環(huán)”是指包含D1, D2和D3的環(huán)。為了避免疑問，下面的式Ia，Ib和Ic的化合物包括在式I的化合物的范圍內(nèi)
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物代表
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中 nl代表1 ；L2和L3獨(dú)立地代表單鍵或選自-S (0) -，-C (Ry4) (Ry5) -，-N (R17a) -A16-和-OA17-的間隔C1-Q焼基；基團(tuán)；A16 代表直接鍵，-C (0) -，-C (0) N(R17b) -，-C (0) C (Ry6) (Ry7)-或-S (0) 2_ ； 在本文中使用的每種情況下，Rfe代表任選被一個或多個選自氟，-CN,= 0，-OR8a, -N (R8b) R8。，-S (0) nR8d 和 / 或-S (0) 2N (R8e) R8f 的取代基取代的 C1^ 烷基；R17a和Rm獨(dú)立地代表氫，C1^6烷基(任選被一個或多個選自氟，-CN, -OR19和/或=0 的取代基取代)，芳基或雜芳基(后兩種基團(tuán)兩者均任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，-R18a, -C(O)R18b, -CN, -C(O)N(R18c)R18d, -N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h, -N(R18i) C (0) OR18j, -OR18k, -OS (0) 2廣，-S (0) mR18n，-OC (0) R18p 或-S (0) 2N (R18q) R18r)；X1jX2, G1 和 B 獨(dú)立地代表鹵素，-R5a, -C (0) R5b, -CN，-C (0) N (R6a) R7a, -N (R6b) R7b, -N (R5c) C (0) R6c, -N (R5d) C (0) OR6d, -OR56, -OS (0) 2R5f，-S (0) mR5g，-OC (0) R5h 或-S (0) 2N (R6e) R7e ；每個R8a，R8b, R8d和R8e獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個選自氟，=0，-ORlla和/ 或-N(R12a)Ria的取代基取代的CV6烷基；和/或當(dāng)L2或L3代表C (Ry4) (Rys) -A16，其中A16不是直接鍵/單鍵時，則A16優(yōu)選是-C (0)-。
4.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中L2代表單鍵，或，優(yōu)選L2代表-N (R17a) -A16-或-OA17-；L3 代表-N(R17a)-A16-;A16代表直接鍵，-C (0)-或-S (0) 2-；當(dāng)L3代表-N(R17a)-A16-時，則A"5代表直接鍵；A17代表直接鍵；R17a代表氫或任選被一個或多個選自-OCH3, -OCH2CH3和-CN的取代基取代的C^6烷基； 當(dāng)Rm代表任選取代的C^6烷基時，則該基團(tuán)可以代表任選被-OCH3, -OCH2CH3和/ 或-CN取代的直鏈不飽和的Cp6烷基；部分環(huán)狀的CV6烷基；直鏈飽和的CV6烷基； Y2和Y3獨(dú)立地代表任選被一個或多個選自A的取代基取代的芳基或雜芳基； A代表芳基(任選被鹵素，諸如氯取代)，或，A代表G1 ； G1 代表鹵素，-R5a, -OR5e 或-S(O)mR5a ； R5g 代表 R5a ；Rta代表Cp6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)； 當(dāng)R5e代表R5a時，則R5a代表C1^6烷基；和/或當(dāng)R5g代表R5a時，則R5a代表未取代的Cy烷基。
5.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Y2和Y3獨(dú)立地代表任選取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y2和Y3獨(dú)立地代表任選取代的苯基、噻唑基、噁唑基或噻吩基。
7.權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述任選的取代基選自鹵素；氰基；任選被一個或多個鹵素基團(tuán)取代的Ch6烷基；任選被一個或多個選自CV3烷基和=ο的取代基取代的雜環(huán)烷基；-OR26 ；-C(O)R26 ；-C(O)OR26 ；-N(R26)R27 ；-S(O)mR26(其中 m 代表 0，1 或 2)； 其中R26和R27獨(dú)立地代表H，C1^6烷基(任選被一個或多個鹵素基團(tuán)取代)或芳基(任選被一個或多個鹵素或C"烷基(所述烷基任選被一個或多個鹵素原子取代)取代)。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物，或其藥用鹽，它們用作藥物。
9.藥物制劑，其包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物，或其藥用鹽。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，或其藥用鹽，它們用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治療。
11.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物或其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的治療。
12.權(quán)利要求10所述的化合物或權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疾病是呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥和/或具有炎性成分。
13.權(quán)利要求12所述的化合物或應(yīng)用，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，兒童喘鳴， 慢性阻塞性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化，間質(zhì)性肺病，耳鼻喉疾病，眼疾病，皮膚疾病，風(fēng)濕性疾病，血管炎，心血管疾病，胃腸疾病，泌尿系疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌疾病，蕁麻疹，過敏反應(yīng)，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良病中的水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，中毒性油綜合征，內(nèi)毒素性休克，膿毒癥，細(xì)菌感染，真菌感染，病毒感染，鐮狀細(xì)胞貧血，嗜酸細(xì)胞增多綜合征，或惡性腫瘤。
14.權(quán)利要求13所述的化合物或用途，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，C0PD，囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸性胃腸疾病，炎性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎或疼痛。
15.一種治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括對患有或易患所述病癥的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物或其藥用鹽。
16.一種組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(A)如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物，或其藥用鹽；和(B)另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，其中組分(A)和(B)中的每一個都與藥用輔劑、稀釋劑或載體混合進(jìn)行配制。
17.權(quán)利要求16所述的組合產(chǎn)品，其包括藥物制劑，所述藥物制劑包含如權(quán)利要求1-7 中任一項所述的式I的化合物，或其藥用鹽，另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體。
18.權(quán)利要求16所述的組合產(chǎn)品，其包括包含下列組分的多部分的試劑盒(a)一種藥物制劑，所述藥物制劑包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的如權(quán)利要求 1-7中任一項所述的式I的化合物或其藥用鹽；和(b)一種藥物制劑，所述藥物制劑包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合施用的形式提供。
19.一種用于制備權(quán)利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括(i)對于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，在合適的氧化劑的存在下氧化式II的化合物，
20.一種用于制備如權(quán)利要求9所述的藥物制劑的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求 1-7中任一項所述的式I的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
21.一種用于制備如權(quán)利要求16-18中任一項所述的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I的化合物或其藥用鹽與另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中E1，E2a，E2b，E2c，E4，D1，D2，D3，L1，Y1，L2和Y2具有本說明書中給出的含義，所述化合物有效用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特別有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥。
文檔編號A61P11/00GK102348686SQ201080011041
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者彼得·尼爾森, 本杰明·佩爾克曼, 馬丁斯·凱特克維茨 申請人:比奧里波克斯公司