專利名稱：用于治療病毒感染的鳥苷核苷類化合物的磷酰胺酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該申請涉及新的核苷磷酰胺酯及其作為治療病毒性疾病的藥物的使用方法。這類化合物是RNA依賴的RNA病毒復(fù)制的抑制劑，具體地，丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制劑。作為丙型肝炎病毒復(fù)制的抑制劑，這種化合物可有效治療哺乳動物體內(nèi)丙型肝炎病毒感染。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒是影響動物和人類的RNA病毒的黃病毒家族成員之一。基因組是一種單一 9. 6千堿基的RNA鏈，并且由一個開放閱讀框組成，這個開放閱讀框編碼大約3000 個氨基酸的多聚蛋白，兩側(cè)5'端和3'端非翻譯區(qū)(5'-和3' -UTR)。多聚蛋白起到前軀體的作用，至少10個獨(dú)立病毒蛋白是復(fù)制和組合子代病毒顆粒的關(guān)鍵。丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致慢性肝病如肝硬化、肝細(xì)胞癌的主要健康問題， 相當(dāng)多的感染個體，估計(jì)為世界人口的2-15%。根據(jù)美國疾病控制中心報(bào)告，單美國就估有計(jì)450萬受感染人群。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，全世界有2億以上感染個體，每年至少3-4百萬人被感染。一旦感染，約20%的人清除掉病毒，而其余的人在其今后都攜帶丙型肝炎病毒。慢性感染個體的10-20%最終發(fā)展成肝損傷肝硬化或肝癌。病毒疾病通過血液或血制品、污染針頭、或者性腸胃外傳播，以及通過受感染母親或攜帶者母親直接傳播給其后代。目前，慢性丙型肝炎病毒(HCV)的標(biāo)準(zhǔn)治療法是干擾素α (IFN-α)聯(lián)合利巴韋林，需要至少六個(6)月的治療。然而，使用干擾素治療丙型肝炎病毒(HCV)頻繁發(fā)生相關(guān)聯(lián)的不良副作用如疲勞、發(fā)熱、畏寒、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神影響、病癥相關(guān)的自身免疫現(xiàn)象，以及病癥相關(guān)的甲狀腺功能障礙。利巴韋林，肌苷5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，提高了 IFN-α在治療丙型肝炎病毒(HCV)的功效。盡管導(dǎo)入利巴韋林，采用干擾素-α和利巴韋林的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療法， 50%以上的患者沒有消除病毒。目前為止，慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療法已經(jīng)改變?yōu)槁?lián)合聚乙二醇化的干擾素-α +利巴韋林。然而，仍有一定數(shù)量的患者有顯著的副作用，主要與利巴韋林有關(guān)。按照在當(dāng)前推薦劑量治療的10% -20%的患者中，利巴韋林導(dǎo)致顯著溶血，該藥物具有致畸作用和胚胎毒性。即使最近進(jìn)行改進(jìn)，相當(dāng)部分的患者沒有響應(yīng)病毒載量持續(xù)降低，明顯需要更有效的丙型肝炎病毒(HCV)感染的抗病毒療法。多種其他途徑被用于抗擊病毒。它們包括，舉例來說，反義寡核苷酸或核酶用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制。此外，低分子量化合物，直接抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白并且干擾病毒復(fù)制，被視為控制丙型肝炎病毒(HCV)具有吸引力的解決方案。病毒靶之間， NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5B RNA-依賴的RNA聚合酶被認(rèn)為最有前途的病毒靶點(diǎn)的新藥物。許多專利公開并權(quán)利要求了涉及CV NS5B抑制劑的發(fā)明。舉例來說， W02006/046039、W02006/046030和WO 2006/(^9912，通過引述合并于本文中，涉及四環(huán)吲哚化合物及其制藥用鹽，用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染。WO 2005/080399，通過引述合并于本文中，涉及稠合雜四環(huán)化合物，其制藥用鹽，在輔助治療丙型肝炎病毒(HCV)中作為有效的聚合酶抑制劑。WO 2003007945，通過引述合并于本文中，涉及HCVNS5B抑制劑。進(jìn)一步，WO 2003010140，通過引述合并于本文中，涉及RNA-依賴的RNA聚合酶的特異性抑制劑，尤其是黃病毒(flavivirida)科家族里的病毒聚合酶，更尤其是丙型肝炎聚合酶。WO 200204425,通過引述合并于本文中，涉及RNA-依賴的RNA聚合酶的特異性抑制劑，尤其是黃病毒(flavivirida)科家族里的病毒聚合酶，更尤其是丙型肝炎的NS5B聚合酶。WO 200147883，通過引述合并于本文中，涉及特異性稠環(huán)化合物或者其類似化合物或者其制藥用鹽。這種化合物及其鹽具有抗-HCV (丙型肝炎病毒)活性，由于其抗丙型肝炎病毒(HCV) 聚合酶的抑制活性，因此可用作治療或預(yù)防丙型肝炎的有效藥劑。然而，鑒于世界流行的丙型肝炎病毒和黃病毒科家族病毒的其它成員，進(jìn)一步由于有限的治療方案，強(qiáng)烈需要新的有效藥物用于治療由這些病毒引發(fā)的感染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明關(guān)注的是有效治療至少部分由黃病毒科家族中的一種病毒介導(dǎo)的哺乳動物體內(nèi)病毒感染的新型化合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)的通式(I) 的新型化合物
權(quán)利要求
1. 一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是多晶型式。
3.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和一種制藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中制藥用載體是純凈的無菌水、磷酸鹽緩沖生理鹽水或葡萄糖水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar選自萘基、
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中X為0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1為C1-C6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R3為羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R4和R5獨(dú)立選自氫，任選由烷硫基取代的C1-C6烷基，任選由一個或多個鹵素、C1-C6烷基、或者 C1-C6烷氧基取代的苯基；
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R4選自任選由烷硫基取代的C1-C6烷基，任選由一個或多個鹵素、C1-C6烷基、或者C1-C6烷氧基取代的苯基；和R5為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R6選自 C1-C10 焼基、任選由鹵素取代的苯基(C1-C6)烷基-。
13.一種選自下列通式組成組的化合物
14.一種用于治療哺乳動物病毒感染的方法，哺乳動物至少部分由黃病毒家族中的一種病毒介導(dǎo)，該方法包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒。
16.一種用于治療哺乳動物病毒感染的方法，哺乳動物至少部分由黃病毒家族中的一種病毒介導(dǎo)，該方法包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求3所述的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒。
18.一種用于治療哺乳動物丙型肝炎病毒感染的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中化合物聯(lián)合抗丙型肝炎病毒有效的有效劑量的一種或多種藥物進(jìn)行給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效藥物是單獨(dú)給藥或與病毒唑或levovirin聯(lián)合給藥的干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效藥物選自利巴韋林、 levoviriruviramidine、胸腺素α-1、丙型肝炎病毒NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑、干擾素-α、 聚乙二醇化干擾素- α (聚乙二醇干擾素- α )、和其組合組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中干擾素-α選自由重組干擾素-ah、干擾素- a 2b、復(fù)合干擾素、和純化的干擾素- α產(chǎn)物組成的組。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效藥物是一種抑制一種材料的藥物，該材料選自丙型肝炎病毒蛋白酶、丙型肝炎病毒聚合酶、丙型肝炎病毒解旋酶、丙型肝炎病毒NS4B蛋白、丙型肝炎病毒進(jìn)入、丙型肝炎病毒活動、丙型肝炎病毒出現(xiàn)、 丙型肝炎病毒NS5A蛋白、和5'-次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶組成組。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效藥物是一種治療丙型肝炎病毒感染的核苷類似物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效藥物選自O(shè)mega IFN、BILN-2061、Roferon A、Pegasys、Pegasys/Ribaravin> CellCept、WelIferon> Albuferon-α 、 Levovirin、 IDN—6556、 IP—501、Actimmune> Infergen A、 ISIS 14803、 JTK-003、 Pegasys/Ceplene、 Ceplene、 Civacir> Intron A/Zadaxin、 Levovirin、 Viramidine、Heptazyme> Intron A、PEG-Intron> Rebetron、利巴韋林、PEG-Intron/ Ribavirin、Zadazim、Rebif、干擾素-β /EMZ701、Τ67、VX-497、VX-950/LY-570310、 Omniferon, XTL-002、SCH 503034、isatoribine 和其前藥 ANA971 和 ANA975、R1479、 Valopicitabine、NIM811、和 Actilon 組成的組。
26.一種用于治療哺乳動物丙型肝炎病毒感染的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求3所述的藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中該藥物組合物聯(lián)合抗丙型肝炎病毒有效的有效劑量的一種或多種藥物進(jìn)行給藥。
28.一種用于治療哺乳動物病毒感染的方法，該哺乳動物至少部分由黃病毒家族中的一種病毒介導(dǎo)，該方法包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求13所述的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒
30.一種用于治療哺乳動物丙型肝炎病毒感染的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求13所述的化合物。
31.一種藥物組合物，包括權(quán)利13所述的化合物和一種制藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
32.一種用于治療哺乳動物丙型肝炎病毒感染的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥有效劑量的權(quán)利要求31所述的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物包括通式I的不同的磷非對映異構(gòu)體。
34.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中該化合物包括以1 99至99 1之間的任何比例混合的兩種磷非對映異構(gòu)體的混合物。.35. 一種分離權(quán)利要求34所述的化合物的磷非對映異構(gòu)體的方法，包括在手性樹脂上進(jìn)行手性色譜法。
35.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中手性樹脂選自由CHIRALPAK ΙΑ 、 CHIRALPAKIA-3、CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AD-3、CHIRALPAK AD-3R、CHIRALPAK AS_H、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AY-H, CHIRALPAK AY、 CHIRALPAK AZ-H、CHIRALPAKAZ、CHIRALPAK IB 、CHIRALCELOD-H、CHIRALCEL OD、 CHIRALCEL 0D-3,CHIRALCEL 0D_3R、CHIRALCEL OD-I、CHIRALPAK IC 、CHIRALPAK. IC-3、CHIRALCEL OC-H、CHIRALCEL OC、CHIRALCEL OA、CHIRALCEL OB-H、CHIRALCEL OB、CHIRALCEL 0G、CHIRALCEL OJ-H、CHIRALCEL 0J, CHIRALCEL OF、CHIRALCEL OK、CHIRALCEL 0Ζ-Η、和 CHIRALCEL OZ 組成的組。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有選自由下列通式和其磷非對映異構(gòu)體組成組的特定通式
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下列化學(xué)物質(zhì)組成的組 2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷?；被?丙酸苯甲酯；·1 (S)-苯乙基 2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；·2,2- 二甲基丙基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷?；被? 丙酸酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-氧基)磷?；被? 丙酸酯；(2S)-甲基 2-(6-((((2R,-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯；·2,4- 二氟芐基 2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S) -2,4- 二氟芐基 2-((( (2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-4-(甲硫基)丁酸酯；(2S)-芐基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤 _9_ 基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；(2S)-新戊基 2-(((( (2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；2·2- 二甲基丙基 2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被? 丙酸酯；1(S)-苯乙基 2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；2,2- 二甲基丙基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基) 丙酸酯；2(S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸苯甲酯；(2S) -2,4- 二氟芐基 2-((( (2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；1 (S)-苯乙基 2 (S) - ((((2R，3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S) -2，3- 二氫-IH-茚-2-基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-丙基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥 基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-3，3-二甲基丁基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-異丁基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；2·2- 二甲基丙基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基) 丙酸酯；(S)-P 2,2-二甲基丙基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被? 丙酸酯；(R)-P 2,2-二甲基丙基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被? 丙酸酯；(2S)-異丙基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-環(huán)戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S)-環(huán)己基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S)-2,4- 二氟芐基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-l-甲氧基-1-氧丙基-2-基) 萘-2-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-甲基 2- (6- ((((2R, -3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；(2S)-甲基 2-(6-((((2R,-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)((S)-I-氧代-1-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；(2S)-2,4- 二氟芐基 2-((((2R,-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷?；被?丙酸酯； (2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(6-(⑶-1-甲氧基-1-氧丙基-2-基)萘-2-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S) -2,4- 二氟芐基 2-((( (2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，(4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-2,4-二氟苯甲基2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯； (2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-8-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R))-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)甲基萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(3-叔丁基萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(3，7- 二-叔丁基萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；芐基 2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R-5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥 基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2,4- 二氟苯甲基 2(S)-(((QR，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S) - ((S) -1-苯乙基)2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S) - ((S) -1- (4-溴苯基)乙基)2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰胺基)-3-甲基丁酸酯；(2S) - ((S) -1- (2-溴苯基)乙基)2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-(1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；(2S)-甲基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥 基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；(2S)-環(huán)丙甲基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯； (2S)-環(huán)丁酯 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；·2 (S) - ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸環(huán)戊酯；·2 (S) - ((((2R，3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸環(huán)己酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；(2S)-芐基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；(2S)-甲基 2- (((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；(2S)-丙基 2- (((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；(2S)-新戊基 2-(((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；(2S)-環(huán)己基 2- ((((2R, 3R，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-2-乙酸苯酯；(2S)-芐基 2- ((((2R，3R，4R) -5- (2-氨基 _6_ 乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥 基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S) -2，4- 二氟苯甲基 2- ((((2R，3R，4R) -5- (2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；OS)-((S)-I-苯乙基)2-((G2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；·2,2- 二甲基丙基 2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被? 丙酸酯；(2S)-異丙基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S)-四氫-2H-吡喃-4-基 2-((((2R,3R,4R)-5-(2-氨基 _6_ 乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((G2R，3R，4R)-5-(2-氨基 _6_(甲氨基)_9H_ 嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S)-新戊基 2- ((((2R，3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯； 2,2- 二甲基丙基 2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基 _6_ 芐氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷?；被? 丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-((S)-I-苯乙基)2-((G2R，3R，4R)-5-(2-氨基 _6_(甲硫基)_9H_ 嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；(2S)-新戊基 2-((((2R, 3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基 2- ((((2R，3R，4R，5R) -5- (2-氨基 _6_ (甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3， 4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷?；被?丙酸酯； (2S)-芐基2- ((((2S, 4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-(⑶-1-苯乙基)2- ((((2S, 4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-新戊基2-((( (2S, 4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；(2S)-環(huán)己基2- ((((2S，4R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)~4~羥基~4~甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；芐基0 -芐基2- ((((2S，収)-5- (2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤_9_基)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘基-1-基氧基)磷?；被?-3-甲基丁酸酯； 和(2S)-新戊基 2- ((((2R, 3R，4R，5R) -5- (2- (4-氟芐基氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4- 二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷?；被?丙酸酯；和其磷非對映異構(gòu)體。
38.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的一種液體口服制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中該制劑包括DMA/聚乙二醇400/SolutolHS 15/ 乙酸鈉，pH = 4. 0，禾口 Capmul/ 吐溫 80，SEDDS-4，MLM, SE-21。
40.一種選自由下列化學(xué)物質(zhì)組成組的化合物(3R，4R，5R) -2- (2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤_9_基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3，4-二醇；(3R，4R，5R) -2- (2-氨基-6-(芐氨基)-9H-嘌呤-9-基)_5_ (羥甲基)-3-甲基四氫呋喃 _3，4-二醇；(3R，4R，5R) -2- (2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃_3，4-二醇；(2R, 3R，4R，5R) -2- (2- (4-氟芐氨基)_6_甲氧基-9H-嘌呤-9-基)_5_ (羥甲基)-3-甲基四氫呋喃_3，4-二醇；和(3R，5 -2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-四氫呋喃-3-醇。
41. 一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XL)的化合物
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、 (S)-1-(2-溴苯基)乙基、 2，3-二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、、3，3_ 二甲基丁基、 2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 和X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
43. 一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLI)的化合物
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中 Ar是選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、(2-甲基萘-1-基、(3-叔丁基萘-1-基、(3，7-二-叔丁基萘-1-基、(1-萘基、2-萘基、 喹啉-5-基、 喹啉-6-基、 喹啉-8-基，和苯基；并且X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中 Ar是選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)-萘-6-基、(2-甲基萘-1-基、(3-叔丁基萘-1-基、(3，7-二-叔丁基萘-1-基、(1-萘基，2-萘基，喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-I-(2-溴)-芐基、 2，4-二氟芐基、(S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、 (S)-1-(2-溴苯基)乙基、 2，3-二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、.3，3_ 二甲基丁基、 2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 禾口X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中X= 0、R1 = Me、R2 = H、并且R3 = OH0
47.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLII)的化合物
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中 Ar選自⑶-2- (3-甲氧基-3- 丁氧-2-基)萘-6-基、.2-甲基萘-1-基、.3-叔丁基萘-1-基、.3，7-二-叔丁基萘-1-基、 1-萘基、2-萘基、 喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、3`，3_ 二甲基丁基、 2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 和X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中 Ar為1-萘基；并且X、H R3、和R6如通式(I)所述。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中 Ar為1-萘基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、3`，3_ 二甲基丁基、 2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 和X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中X= 0、R1 = Me、R2 = H、并且R3 = OH0
52.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLIII)的化合物
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中 Ar選自⑶-2- (3-甲氧基-3- 丁氧-2-基)萘-6-基、2-甲基萘-1-基、3-叔丁基萘-1-基·3，7-二-叔丁基萘-1-基、1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R6選自芐基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、·3，3_ 二甲基丁基、2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中 Ar為1-萘基；并且Χ 、! 3、和R6如通式(I)所述。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中 Ar為1-萘基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-1H-茚-2-基， 甲基、 正丙基、3，3_ 二甲基丁基、 2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中X= O、R1 = Me、R2 二 H、并且R3 = OH0
57.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLIV)的化合物
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 R4和R5獨(dú)立選自氫、甲基、 異丙基、 2-硫代甲乙基、 2-甲丙基、、1-甲丙基、和苯基；并且Ar、H R3、和R6如通式(I)所述。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 R1為乙基；并且Ar、R2-R6如通式(I)所述。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中 R1為乙基；Ar選自⑶-2- (3-甲氧基-3- 丁氧-2-基)萘-6-基、、2-甲基萘-1-基、、3-叔丁基萘-1-基、、3，7-二-叔丁基萘-1-基、、1-萘基、、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、·2-硫代甲乙基、·2-甲丙基、·1-甲丙基、和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、(S)-1-(2-溴苯基)乙基，2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、·3，3_ 二甲基丁基、·2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 禾口R2、和R3如通式(I)所述。
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中R2= H，并且R3 = OH0
62.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLV)的化合物
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中 Ar選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、(2-甲基萘-1-基、(3-叔丁基萘-1-基、(3，7-二-叔丁基萘-1-基、(1-萘基、(2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、 2-硫代甲乙基、 2-甲丙基、(1-甲丙基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、(3，3_ 二甲基丁基、(2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且R1、R2、和R3如通式(I)所述。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R2= H，并且R3 = OH0
65.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLVI)的化合物
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中 Ar選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、2-甲基萘-1-基、3-叔丁基萘-1-基、3，7-二-叔丁基萘-1-基、1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、2-硫代甲乙基、 2-甲丙基、1-甲丙基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-IH-茚-2-基、 甲基、 正丙基、3，3_ 二甲基丁基、2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、異丙基、 環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 和R1、! 2、和R3如通式(I)所述。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中R1= Me, R2 = H，并且R3 = OH0
68.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLVII)的化合物
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中 X為氧；并且Ar、R1、R2、R4、R5 和 R6 如通式(I)所述。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中 Ar選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、2-甲基萘-1-基、3-叔丁基萘-1-基、·3，7-二-叔丁基萘-1-基、1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基；R1為甲基；R4和R5獨(dú)立選自氫、甲基、異丙基、2-硫代甲乙基、2-甲丙基、1-甲丙基，和苯基；并且 R6選自節(jié)基、(S)-l-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-l-苯乙基、 (幻-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-1H-茚-2-基、 甲基、 正丙基、3，3_ 二甲基丁基、2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且X和R2如通式⑴所述。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中Ar選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、2-甲基萘-1-基、3-叔丁基萘-1-基、3，7-二-叔丁基萘-1-基、1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基； X為氧；R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、2-硫代甲乙基、(2-甲丙基、(1-甲丙基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-1H-茚-2-基、 甲基、 正丙基、(3，3_ 二甲基丁基、(2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且R1和R2如通式(I)所述。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中Ar選自⑶-2- (3-甲氧基3- 丁氧-2-基)萘-6-基、(2-甲基萘-1-基、(3-叔丁基萘-1-基、(3，7-二-叔丁基萘-1-基、(1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基； X為氧； R1為甲基； R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、(2-硫代甲乙基、.2-甲丙基、.1-甲丙基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-I-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、⑶-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-1H-茚-2-基、 甲基、 正丙基、.3，3_ 二甲基丁基、2-甲基丙基、 2，2_ 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且R2如通式⑴所述。
73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R2= H。
74.一種具有下列結(jié)構(gòu)的通式(XLVIII)的化合物
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中 Ar選自(S)-2- (3-甲氧基-3- 丁氧-2-基)萘-6-基、2-甲基萘-1-基、3-叔丁基萘-1-基、`3，7-二-叔丁基萘-1-基、1-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、喹啉-6-基喹啉-8-基、和苯基； R1為甲基； R2不是氫； R4和R5獨(dú)立選自氫、 甲基、 異丙基、2-硫代甲乙基、 2-甲丙基、1-甲丙基，和苯基；R6選自節(jié)基、(S)-1-(2-溴)芐基、 2，4-二氟芐基、 (S)-1-苯乙基、 (S)-1-(4-溴苯基)乙基、(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3- 二氫-1H-茚-2-基、 甲基、 正丙基、`3，3- 二甲基丁基、2-甲基丙基、 2，2- 二甲基丙基、 異丙基、環(huán)丙甲基、 環(huán)丁基、 環(huán)戊基、 環(huán)己基、和四氫吡喃-4-基； 并且R3如通式⑴所述。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中R3 = 0H。
全文摘要
提供了源自具有提高治療效力的鳥嘌呤堿基的磷酰胺酯化合物，這些化合物尤其具有治療病毒感染的增強(qiáng)效力，例如丙型肝炎病毒感染。還提供了藥物組合物、這種化合物的準(zhǔn)備方法，和這種化合物和組合物治療病毒感染的使用方法。
文檔編號A61P31/12GK102348712SQ201080011524
公開日2012年2月8日 申請日期2010年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者A·吉爾斯, C·麥圭甘, J·哈欽斯, J·維納切奧, K·馬德拉, M·阿賈爾哈, S·張伯倫 申請人:卡迪夫大學(xué)學(xué)院顧問有限公司, 英希比泰克斯公司