專利名稱：作為dhodh抑制劑的5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸鈉鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸的水溶性結(jié)晶鈉鹽及其溶劑合物。本發(fā)明還涉及包含所述鹽的藥物組合物，使用其治療、預(yù)防或抑制易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的疾病以及病癥的方法，以及適用于制備所述鹽的方法以及中間物。
背景技術(shù)：
二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate dehydrogenase ；DH0DH)抑制劑是適用于治療、預(yù)防或抑制已知易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的疾病以及病癥的化合物，所述疾病以及病癥例如自體免疫疾病、免疫以及發(fā)炎性疾病、破壞性骨病(destructive bone disorder)、惡性贅生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相關(guān)病癥、病毒性疾病以及傳染性疾病。鑒于由二氫乳清酸去氫酶的抑制所介導(dǎo)的生理作用，最近已公開若干種DHODH抑制劑用于治療或預(yù)防以上所述的疾病或病癥。例如參見W02006/044741、W02006/022442、 W02006/00196U W02004/056747, W02004/056746, W02003/006425, W02002/080897 以及 W099/45926o在制藥工業(yè)中對于配方設(shè)計(jì)師而言最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一是將弱水溶性藥物并入非經(jīng)腸(例如靜脈內(nèi))或經(jīng)口施用的有效藥物組合物中。另外，弱水溶性藥物的水溶性是影響其生物可用性的一個(gè)重要因素?？墒褂枚喾N不同系統(tǒng)(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系統(tǒng))來改良這些弱水溶性藥物的溶解性。然而， 所有這些系統(tǒng)均可能需要存在表面活性劑以溶解或乳化所述藥物。弱水溶性藥物的溶解性還可由制備其加成鹽來改良。然而，在一些情況下，由于吸濕性(物質(zhì)經(jīng)由吸收或吸附作用自大氣吸引水分的過程)或潮解(物質(zhì)自大氣吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的過程)，而形成不穩(wěn)定鹽。W02009/021696公開了作為有效DHODH抑制劑的5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯
基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸以及其它氮雜聯(lián)苯胺基苯甲酸衍生物。盡管此化合物已顯示適當(dāng)藥理活性，但其具有弱水溶性。因此，需要水溶性DHODH抑制劑，其在胃腸pH值范圍內(nèi)也可溶，且呈物理上以及化學(xué)上穩(wěn)定的不潮解形式，具有可接受程度的吸濕性以及相對高的熔點(diǎn)。這將會(huì)允許對這些物質(zhì)做進(jìn)一步處理(例如微粉化)而不會(huì)顯著分解、結(jié)晶度損失或在多形性方面展現(xiàn)出的任何變化，以制備藥物組合物以及調(diào)配物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6_ 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸鈉鹽可溶于水且可以結(jié)晶形態(tài)獲得，其既不吸濕，也不潮解且具有相對高的熔點(diǎn)。
因此，本發(fā)明提供一種5-環(huán)丙基-2-{ [2_(2，6- 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基} 苯甲酸的結(jié)晶鈉鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。本發(fā)明還提供一種包含本發(fā)明的鹽以及藥學(xué)上可接受的載劑的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的鹽以及一或多種其它治療劑的組合以及包含所述組合的藥物組合物。本發(fā)明還提供一種治療易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的病理學(xué)病狀或疾病的方法，具體來講，其中所述病理學(xué)病狀或疾病是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener ‘ s granulomatosis)、全身性紅斑狼疫(systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病，所述方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或施用治療有效量的包含所述組合的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供本文所述的適用于制備本發(fā)明的鹽的合成方法以及中間物。本發(fā)明還提供如本文所述的本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或包含所述組合的藥物組合物，其用于治療易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的病理學(xué)病狀或疾病，具體來講，其中所述病理學(xué)病狀或疾病是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、僵直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或包含所述組合的藥物組合物的用途，其用于制備治療這些疾病的調(diào)配物或藥劑。


圖1示出5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸鈉鹽的 DSC熱分析圖。圖2示出5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸鈉鹽的 DVS 圖。圖3示出5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸鈉鹽的頂光譜圖。
具體實(shí)施例方式當(dāng)描述本發(fā)明的鹽、組合物以及方法時(shí)，除非另有指示，否則以下術(shù)語具有以下含義。術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)向需要治療的患者施用時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量。如本文中所使用，術(shù)語“治療”是指對人類患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的治療，其包含(a)防止所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀發(fā)生，即預(yù)防性處理患者；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即使得患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即減緩患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā)展；或(d)減輕患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。
術(shù)語“溶劑合物”是指由一或多個(gè)溶質(zhì)分子(即本發(fā)明的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽)與一或多個(gè)溶劑分子所形成的復(fù)合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有實(shí)質(zhì)上固定的溶質(zhì)溶劑摩爾比的結(jié)晶固體。代表性溶劑包括例如水、乙醇、異丙醇及其類似物。當(dāng)溶劑是水時(shí)，所形成的溶劑合物是水合物?？深A(yù)防或治療的自體免疫疾病包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、牛皮癬、僵直性脊椎炎、 韋格納氏肉牙腫病、多關(guān)節(jié)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis)、發(fā)炎性腸病(inflammatory bowel disease)(例如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)以及克羅恩氏病(Crohn ‘ s disease))、萊特爾氏癥候群(Reiter ‘ s syndrome)、肌肉纖維疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。可預(yù)防或治療的免疫以及發(fā)炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、呼吸窘迫癥{侯群(respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉狀瘤病(chronic sarcoidosis)、移植排斥反應(yīng)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、過敏性結(jié)膜炎(allergic conjunctivitis)、貝切特氏癥候群(Behcet syndrome)、發(fā)炎性眼病(infiammatory eye condition)(例如結(jié)膜炎以及葡萄膜炎)?？深A(yù)防或治療的破壞性骨病包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎以及多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病(multiple myeloma-related bone disorder)?？深A(yù)防或治療的惡性贅生性疾病包括(但不限于)前列腺癌、卵巢癌以及腦癌?？深A(yù)防或治療的血管生成相關(guān)病癥包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成 (ocular neovascularization)、黃斑變性(macular degeneration)或糖尿病性視網(wǎng)膜病 (diabetic retinopathy)0可預(yù)防或治療的病毒性疾病包括(但不限于)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus ；HIV)胃I、月zFIM^fflIfigI (cytomegalovirus infection)。可預(yù)防或治療的傳染性疾病包括(但不限于)敗血癥、敗血性休克(S印tic shock)、內(nèi). 個(gè)生#3 (endotoxic shock)、Igftl^個(gè)(Gram negative sepsis) > 中毒性休克癥候群(toxic shock syndrome)、志賀桿菌病(Siigellosis)及其它原蟲感染 (例如瘧疾)。通常，5-環(huán)丙基-2- {[2- (2,6- 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸的結(jié)晶鈉鹽對應(yīng)于式(I)
權(quán)利要求
1.一種5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的結(jié)晶鈉鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
2.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的鹽以及藥學(xué)上可接受的載劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述其它治療劑是選自a)抗TNF-α單株抗體，例如英利昔單抗、塞妥珠單抗、戈利木單抗、阿達(dá)木單抗以及來自 Applied Molecular Evolution ^ AME-527 ；b)TNF-α拮抗劑，例如依那西普、來那西普、奧那西普以及培那西普；c)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(ΡΡ-2Β)抑制劑/INS表現(xiàn)抑制劑，例如環(huán)孢霉素Α、他克莫司以及來自 Isotechnika 的 ISA-247 ；d)IL-I受體拮抗劑，例如阿那白滯素以及來自Amgen的AMG-719 ；e)抗CD20單株抗體，例如利妥昔單抗、奧伐木單抗、奧克珠單抗以及來自Trubion Pharmaceuticals 白勺 TRU-O15 ；f)p38抑制劑，例如來自 Amgen 的 AMG-548、來自 Array Biopharma 的 ARRY-797、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、來自BMS的PS-540446、來自GlaxoSmithKline的SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553、來自 Kemia 的 KC-706、來自 Leo 的 LE0-1606、LE0-15520、來自 Pfizer 的 SC-80036、SD_06、來自 R. W. Johnson 的 RWJ-67657、 來自 Roche 的 R0-3201195、R0-4402257、來自 Aventis 的 AVE-9940、來自 kios 的 SCI0-323、 SCI0-469、來自 Tanabe Seiyaku 的 TA-5493 以及來自 Vertex 的 VX-745 以及 VX-702 ；g)NF-κ B (NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及來自Chelsea的 CH-1504 ；n) JAK3抑制劑，例如來自Pfizer的CP690550 (他斯替尼)；p)MEK 抑制劑，例如來自 Array Biopharma 的 ARRY-142886、ARRY-438162、來自 AstraZeneca 的 AZD-6244、來自 Pfizer 的 PD-098059、PD-0325901 ；r) SlPl促效劑，例如芬戈莫德、來自Sankyo的CS-0777以及來自Actelion的R-3477 ； hh)干擾素，包括干擾素β la,例如來自Biogen Idec的Avonex、來自CinnaGen的 CinnoVex以及來自EMD Serono的利比；以及干擾素β Ib，例如來自Schering的倍泰龍以及來自Berlex的倍泰斯龍；(ii)免疫調(diào)節(jié)劑，例如來自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12 (反丁烯二酸衍生物)；來自iTeva and Active Biotech的拉喹莫德或來自iTeva的乙酸格拉替美；以及 (jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，例如來自Merck Serono的克拉屈濱。
5.一種組合，其包含如權(quán)利要求1所述的鹽以及一或多種如權(quán)利要求4中所定義的其它治療劑。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽、如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或如權(quán)利要求 5所述的組合，其用于治療易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的病理學(xué)病狀或疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的鹽、藥物組合物或組合，其中所述病理學(xué)病狀或疾病是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、僵直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。
8.一種如權(quán)利要求1所述的鹽、如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或如權(quán)利要求5所述的組合的用途，其用于制備治療如權(quán)利要求6或7所定義的病理學(xué)病狀或疾病的藥劑。
9.一種治療患如權(quán)利要求6或7所定義的病理學(xué)病狀或疾病的個(gè)體的方法，其包含向所述個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1所述的鹽、如權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物或如權(quán)利要求5所述的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-環(huán)丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸鈉鹽及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
文檔編號(hào)A61P37/00GK102348687SQ201080011541
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者F·卡雷拉卡雷拉, L·德貝裘恩, M·朱莉婭簡, N·嘉西亞古賽里茲, X·塞拉馬西亞 申請人:奧米羅有限公司