專利名稱：包含一種或多種富馬酸酯的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一種或多種富馬酸酯的藥用控釋或緩釋組合物。
背景技術(shù)：
銀屑病是一種具有高百分比的遺傳傾向的慢性皮膚病。該病在急性加重與完全停滯期之間波動。銀屑病患者可能因?yàn)樵摬〉耐獠刻卣鞫鴩?yán)重殘疾。這影響生活的各個方面， 例如職業(yè)生涯以及個人和私人的生活。迄今為止有效的治療可能有限，特別是對于中度至重度銀屑病的患者，許多治療只提供暫時和短期的改善，和/或伴有嚴(yán)重的副作用。因?yàn)殂y屑病具有高復(fù)發(fā)率，所以大多數(shù)患者不得不接受長期治療。富馬酸酯已被用于治療中度至重度銀屑病超過30年。1994年富馬酸二甲酯和富馬酸單乙酯鹽的確定混合物在德國獲得批準(zhǔn)-Fumaderm initial/Fumaderm 。一種 Fumaderm 腸溶片劑包含下列活性成分富馬酸二甲酯120mg ；富馬酸氫乙酯，鈣鹽87mg ； 富馬酸氫乙酯，鎂鹽5mg;富馬酸氫乙酯，鋅鹽;3mg，和下列其它成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、著色劑E 171和E 132、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-共聚物 (1 1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯-共聚物(1 1)、Macrogol (聚乙二醇)6000、西甲硅油、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸三乙酯、微晶纖維素、高分散二氧化硅[Summary of Product Characteristics (產(chǎn)物特征的概述)，F(xiàn)umaderm ，2009年1月版]。至今在德國用于銀屑病全身治療的所有處方中，F(xiàn)umaderm. 占約66%。但是，高發(fā)率的副作用，如胃腸道副作用，導(dǎo)致一些患者在治療早期停藥。考慮胃腸道副作用和潮紅可至少部分地解釋為處方制劑的立即釋放特性引起腸道的局部高濃度。富馬酸酯，如富馬酸二甲酯，可經(jīng)受降解和水解。例如，已知富馬酸二甲酯在堿性/弱酸性環(huán)境比在更酸性的環(huán)境中更容易水解(Litjens et al,"In vitro pharmacokinetics of anti—psoriatic fumaric acid esters (抗銀屑病富馬酸酉旨的體夕卜藥代動力學(xué))”，BMC Pharmacology 2004，4:22)。因此，富馬酸二甲酯被認(rèn)為在小腸比在胃腔中更容易水解。除了上文描述的PH作用之外，認(rèn)為脂肪酶也促成富馬酸酯的水解。本發(fā)明人期望可通過給予設(shè)計(jì)為以控制的方式，即與市售獲得的產(chǎn)品相比以延長、緩慢和/或延遲的方式遞送活性物質(zhì)的藥用組合物獲得改善的治療方案。發(fā)明目的本發(fā)明實(shí)施方案的目的是提供API的控釋或緩釋以提供比市售獲得的制劑改善的耐受性。在一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物是溶蝕骨架系統(tǒng)，因此預(yù)期在胃腸道內(nèi) API對水解和酶的暴露最小，從而減輕API的降解。本發(fā)明的實(shí)施方案的又一個目的是提供包含富馬酸酯作為活性物質(zhì)的控釋或緩釋藥物制劑，其中控制釋放組合物導(dǎo)致GI (胃腸道)相關(guān)副作用減少和/或潮紅減少和 /或其中可獲得與例如現(xiàn)有技術(shù)Fumaderm.⑧制劑相比減小的易變性，和/或可獲得與例如現(xiàn)有技術(shù)Fumaderm. 制劑相比足夠的相對生物利用度，和/或可獲得與例如現(xiàn)有技術(shù) Fumaderm 制劑相比增加的相對生物利用度。
發(fā)明概述本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的體外釋放的組合物可產(chǎn)生有利的藥代動力學(xué)特性。在另一個實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)有利的耐受性(如較少的副作用)。因此，在第一方個面，本發(fā)明涉及包含一種或多種選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯的富馬酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)的藥用組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì) (dissolution medium)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前2小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯約0% w/w-約60% w/ w,禾口 /或在試驗(yàn)開始后的前3小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量約75% w/w-約 100% w/w，如約 75% w/w-約 95% w/w。在另一方面，本發(fā)明涉及治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、炎性腸病如克羅恩氏病(Crohn's病)和潰瘍性結(jié)腸炎、多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(MS)、幼年型糖尿病、橋本氏(Hashimoto' s)甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Grave' s disease)、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、 斯耶格倫氏綜合征(^6gren’S syndrome)、惡性貧血、慢性活動性(類狼瘡)肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、狼瘡腎炎、重癥肌無力、葡萄膜炎(uveitis)、難治性葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、尋常天皰瘡、硬皮病、視神經(jīng)炎、疼痛如神經(jīng)根痛、與神經(jīng)根病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛或坐骨神經(jīng)痛/坐骨疼痛、器官移植(預(yù)防排斥)、結(jié)節(jié)病、脂性漸進(jìn)性壞死或環(huán)形肉芽腫的方法，該方法包括口服給予有需要的患者有效劑量的依據(jù)本發(fā)明的藥用組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及依據(jù)本發(fā)明的藥用組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、 多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(MQ、幼年型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏綜合征、惡性貧血、慢性活動性(類狼瘡)肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)、狼瘡腎炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、難治性葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、尋常天皰瘡、硬皮病、視神經(jīng)炎、疼痛如神經(jīng)根痛、與神經(jīng)根病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛或坐骨神經(jīng)痛/坐骨疼痛、器官移植(預(yù)防排斥)、結(jié)節(jié)病、脂性漸進(jìn)性壞死或環(huán)形肉芽腫。


圖1顯示依據(jù)本發(fā)明的腸溶片劑(實(shí)施例1)在37°C的體外溶出曲線圖，以IOOrpm 使用槳式溶出裝置，在試驗(yàn)的前2小時用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后在其余試驗(yàn)時間用 0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)，和圖2顯示依據(jù)本發(fā)明的薄膜包衣片(實(shí)施例2)在37°C的體外溶出曲線圖，以 IOOrpm使用槳式溶出裝置，在試驗(yàn)的前2小時用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后在其余試驗(yàn)時間用0. 05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)。發(fā)明的詳細(xì)公開在本文上下文中，術(shù)語“API”是“活性藥用成分”的縮寫，和術(shù)語“活性物質(zhì)”可互換使用，指將從依據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中釋放的富馬酸酯。在本文上下文中，，術(shù)語“控制釋放”指在可比較的條件(如用于體內(nèi)研究劑量當(dāng)量、包括或不包括標(biāo)準(zhǔn)餐等，或者用于體外研究劑量當(dāng)量、溶出試驗(yàn)裝置和工作條件包括例如所用溶出介質(zhì)的組成、體積和溫度、旋轉(zhuǎn)速度等)下試驗(yàn)時，從設(shè)計(jì)為與市售獲得產(chǎn)品 Fumaderm的釋放相比以延長、緩慢、延緩和/或延遲的方式釋放富馬酸酯的制劑中釋放。在本文上下文中，術(shù)語“易變性”指給予藥物制劑或參照制劑后1 參數(shù)(如Cmax 和AUC)的易變性?？蓪⒁鬃冃杂肏i參數(shù)的變異系數(shù)(CV)即標(biāo)準(zhǔn)差與均數(shù)的比值表示。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出相對良好的體外/體內(nèi)相關(guān)性。一方面，通過比較在體外溶出試驗(yàn)中自制劑釋放80%富馬酸酯的時間與給予制劑后體內(nèi)測量的Cmax， 確定體外/體內(nèi)相關(guān)性。可通過測量預(yù)定時間段的血藥濃度，從而得到所討論的富馬酸酯或(如果相關(guān)) 其代謝物的血漿濃度對時間的曲線圖，試驗(yàn)體內(nèi)釋放。(如在富馬酸二甲酯的情況下，設(shè)想活性物質(zhì)是富馬酸氫甲酯，即富馬酸的單甲酯)。而且，考慮在胃腸道內(nèi)或在通過胃腸粘膜的時候，或者在首次通過肝循環(huán)后已發(fā)生代謝。因此，當(dāng)給予富馬酸二甲酯時，在血漿中尋找的相關(guān)組分可能是富馬酸的單甲酯而不是二甲酯。其它試驗(yàn)也可用于確定或測量活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放。因此，動物(如小種豬、犬等)可用作模型。動物接受研究的組合物，在特定時間段后，收集血樣，測定血漿或特定器官中活性成分(或其代謝物，如果相關(guān))的含量，或者從腸內(nèi)容物中提取。另一種試驗(yàn)包括使用動物腸的特定片段。將片段置于合適裝置中，該裝置包含由片段分隔的兩個室(供給室和接收室)，在一個室(供給室)中將研究的組合物置于合適介質(zhì)內(nèi)。組合物將釋放隨后跨腸段轉(zhuǎn)運(yùn)的活性物質(zhì)。因此，在合適的時間間隔，在接收室中測量活性物質(zhì)(或代謝物，如果相關(guān))的濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠使上述方法適用于特定組合物。關(guān)于體外方法，可使用建立完善的方法，特別是由法定藥品正文如美國藥典(USP) 或歐洲藥典描述的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道將選擇哪一種方法和如何選擇特定條件以實(shí)施體外試驗(yàn)。例如，USP建議在37+/-1. 0如37+/-0. 5攝氏度/攝氏度實(shí)施體外試驗(yàn)。一方面，合適的溶出試驗(yàn)是其中按照美國藥典所述確定溶出曲線圖的試驗(yàn)，在37°C以IOOrpm 使用槳式溶出裝置，在試驗(yàn)的前2小時用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后接著在其余試驗(yàn)時間用0. 05M磷酸鹽緩沖液pH6. 8作為溶出介質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何調(diào)節(jié)所用條件， 如溫度、PH、槳速、持續(xù)時間等。在又一方面，如下實(shí)施體外溶出試驗(yàn)使用具有1升容器的 II型USP裝置(槳式)。浴溫設(shè)定為37°C 士0.5°C，槳速設(shè)定為lOOrpm。將一片片劑置于裝有750ml 0. IN HCl (pH 1.2)的一個容器中2小時。然后加入220ml 0. 2M磷酸鈉緩沖液使PH變?yōu)?. 8。每個采樣時間點(diǎn)都采集1.5ml樣品，用HPLC分析DMF。HPLC參數(shù)設(shè)定如下柱Phenomenex Luna C18，50X4. 6mm，3 μ m ；柱溫箱溫度 30°C ；流動相甲醇20mM磷酸鹽緩沖液PH 3.0(35 65 V/V)，注射體積5μ 1，流速0.8ml/min，檢測器波長210nm，運(yùn)行時間5min, DMF保留時間3. 5min。在本文中術(shù)語“速率控制劑”指能夠延遲和/或延長活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放的試劑。
如上所述，與市售獲得的Fumaderm⑧組合物相比，活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放延長、減慢和/或延遲。在本文上下文中，術(shù)語“延長”意欲表示在比Fumaderm 更長的時間段，如在至少比Fumaderm至少長1. 2倍、如至少1. 5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5 倍的時間段釋放活性物質(zhì)。因此，如果例如在合適試驗(yàn)開始后3小時從Fumaderm片劑釋放100%富馬酸二甲酯，則在合適試驗(yàn)開始后至少3. 6小時從以及本發(fā)明的組合物中釋放
100%富馬酸二甲酯。在本文中術(shù)語“延遲”意欲表示與Fumaderm相比在更后的時間點(diǎn)(如30分鐘或更后如45分鐘或更后，1小時或更后或1. 5小時或更后)開始釋放活性物質(zhì)。在本文中術(shù)語“單片”指組成或構(gòu)成單個單元。預(yù)期根據(jù)本發(fā)明制劑可提供改善的耐受性，如較少和/或較不嚴(yán)重的胃腸道(GI) 副作用，如較少和/或較不嚴(yán)重的發(fā)紅事件，如較少和/或較不嚴(yán)重的潮紅事件。如在本發(fā)明中所用，胃腸(GI)副作用可包括，但不限于腹瀉、胃痛、胃疼、腹痛、腹部痙攣、惡心、胃腸脹氣、里急后重、鼓腸、大便次數(shù)增加、發(fā)脹感和上腹部痙攣。在本文上下文，GI相關(guān)副作用減少意欲表示將給予依據(jù)本發(fā)明的組合物后觀察的GI副作用與給予 Fumaderm 后觀察的GI副作用相比，在特定治療患者群中嚴(yán)重性和/或發(fā)病率下降。因此，根據(jù)該定義，GI相關(guān)副作用減少可理解為上文列出的任何GI副作用發(fā)生率基本下降， 例如發(fā)生率下降至少10%或者更優(yōu)選發(fā)生率下降至少20%或者甚至更優(yōu)選發(fā)生率下降大于30%。GI相關(guān)副作用減少還可表示為上文列出的任何GI副作用嚴(yán)重性的基本減輕，例如腹瀉、胃疼、胃痛、腹痛、腹部痙攣、惡心、胃腸脹氣、里急后重、鼓腸、大便次數(shù)增力卩、發(fā)脹感或上腹部絞痛的嚴(yán)重性和/或頻率的減少。可在臨床試驗(yàn)場所中監(jiān)測GI相關(guān)副作用的減少，如上所述，將給予依據(jù)本發(fā)明的組合物直接與Fumaderm或與安慰劑相比。在安慰劑對照試驗(yàn)的情況下，接受依據(jù)本發(fā)明組合物的患者與安慰劑組相比GI相關(guān)副作用的發(fā)生率，可與比較Fumaderm與安慰劑的歷史試驗(yàn)相比(見例如Altmeyer et al，J.Am. Acad. Dermatol. 1994 ；full reference :Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients (富馬酸衍生物的抗銀屑病作用.對100名患者多中心雙盲研究的結(jié)果).J. Am. Acad. Dermatol. 1994 ；30 :977-81)。在又一方面，依據(jù)本發(fā)明的制劑-在口服給藥并與口服給予相等劑量的 Fumaderm 片劑后獲得的相比-減少(GI)副作用(頻率和/或嚴(yán)重性)。在一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可桉照下文“患者的臨床試驗(yàn)”的描述實(shí)施。在另一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可桉照下文“健康志愿者的臨床試驗(yàn)”的描沭實(shí)施?；颊叩呐R床試驗(yàn)通常，此類研究包括患銀屑病的患者，通常大于10%體表面積被銀屑病累及(重度銀屑病)。但是，還包括累及2-10%體表面積的患者(中度銀屑病)。 還可根據(jù)銀屑病面積嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)評分選擇患者。通常，包括一定的PASI評分范圍例如10-40，或例如12-30，或例如15-25的患者。在另一個實(shí)施方案中，包括一定的最小 PASI評分，例如PASI評分至少為8，例如至少10，例如至少12，例如至少15的患者?？砂ㄈ魏晤愋?慢性斑塊型、發(fā)疹點(diǎn)滴型、膿皰型、銀屑病性紅皮病或掌跖型)的銀屑病患者，但有時只包括慢性斑塊型患者。雖然多數(shù)情況下每個治療組(本發(fā)明組合物，F(xiàn)umaderm 或安慰劑)約15-20名患者已足夠，但更優(yōu)選研究各分支包括約30-50名患者。雖然總的研究持續(xù)時間可短至1天-1周，但更優(yōu)選研究將進(jìn)行8周-12周或者至多16周或更久?？蓪⒏弊饔迷u估為例如某一副作用在各組中報(bào)道的總次數(shù)(無論多少患者出現(xiàn)副作用)，或者可將副作用評估為出現(xiàn)某一副作用一定的次數(shù)，例如在研究持續(xù)過程中至少1次或至少 2次或至少3次的患者數(shù)。而且，可監(jiān)測副作用的嚴(yán)重性，或者可能需要副作用的一定的嚴(yán)重性使其有資格作為研究的副作用。評估副作用嚴(yán)重性的簡便方法是通過視覺模擬評分法 (VAS)。健康志愿者的臨床試騎本研究將通常是單中心研究，遵循標(biāo)簽公開、隨機(jī)化、交叉設(shè)計(jì)，以研究根據(jù)本發(fā)明藥物制劑(在這種情況下為3種不同的制劑)的血藥濃度、藥代動力學(xué)、安全性和耐受性，可以市售制劑Fumaderm 作為參考物比較。在每個療程將片劑以MOmgQ片，各含120mg)單一口服劑量隨機(jī)給予20名健康男性高加索人受試者。將研究分為4個療程(療程1、2、3和4)，各期間隔至少7天的間歇期(wash-out phase)。在首次給藥前至少21-2天篩選合格的受試者，包括檢查包括/排除標(biāo)準(zhǔn)；人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(包括年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)和種族來源)；體格檢查；完整醫(yī)療史； 12-導(dǎo)心電圖(ECG)；生命體征(血壓(BP)、脈率(PR)和體溫(BT))；臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(血液學(xué)、血清生化和尿分析)；伴隨的疾病和藥物紀(jì)錄。在四個療程中的每一個，受試者將在第-1天傍晚約06: OOp. m.(或更早，如果需要在第-1天進(jìn)行另外試驗(yàn))到達(dá)研究場所，并且將留在那里直至抽取M小時血樣進(jìn)行Hi分析并且進(jìn)行所有安全性測量(=第2天早上)。受試者將禁食過夜。在第1天將(根據(jù)隨機(jī)化)給予單一口服劑量O片)的一種依據(jù)本發(fā)明的制劑，或者2片參考藥物Fumaderm 各含120mg富馬酸二甲酯(總劑量 MOmg富馬酸二甲酯)。與MOml自來水一起給予處于禁食狀態(tài)的受試者。每次給藥之間， 將保持至少7天的間歇期。將進(jìn)行以下評估/測量在給藥之前和之后的預(yù)定時間表將進(jìn)行血樣采集以測定血漿濃度和1 參數(shù)。在給藥之前和之后的預(yù)定時間表收集尿液。在最后一次給藥(療程4)后至少7天將進(jìn)行隨訪檢查，包括體格檢查；生命體征(BP、ra和BT)；體重；12-導(dǎo)聯(lián)ECG;臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(血液學(xué)、血清生化和尿分析)；伴隨藥物和不利事件的文件。又一方面，依據(jù)本發(fā)明的組合物-在口服給藥并與口服給予相等劑量的 Fumaderm 片劑后獲得的相比-減少潮紅(頻率和/或嚴(yán)重性)。在本文上下文中，術(shù)語“潮紅”描述皮膚發(fā)紅的事件發(fā)作，伴有臉、頸和較少見的上軀干和腹部的溫?zé)岣谢驘聘?。潮紅與光過敏的持久性紅斑或急性接觸反應(yīng)的區(qū)別在于發(fā)作的短暫性。在延長的時間段反復(fù)潮紅可導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，有時導(dǎo)致典型的臉部紅斑座疫(Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis (潮紅和潮紅綜合征、紅斑座瘡和口周皮炎).h :Champion RH, et al，eds. Rook/ffilkinson/Ebling textbook of dermatology,6th ed. , vol. 3. Oxford, UK Blackwell Scientific, 1998 :2099-2104)。在本文上下文中，潮紅的減少意欲表示與給予Fumaderm 后觀察的潮紅相比，給
予依據(jù)本發(fā)明的組合物后觀察的潮紅在特定受治療患者群中的嚴(yán)重性和/或發(fā)生率/頻率下降，可按照例如0' toole et al. Cancer 2000，88 (4) :p. 770-776的描述測量。因此可將該定義的潮紅減少理解為潮紅的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性下降。在本發(fā)明一方面，潮紅的發(fā)病率下降至少約四分之一，在本發(fā)明另一方面，發(fā)病率下降至少約三分之一，在本發(fā)明另一方面，發(fā)病率下降至少約二分之一，在本發(fā)明又一方面，潮紅發(fā)病率下降約三分之二或更多。同樣，在本發(fā)明一方面，嚴(yán)重性下降至少約四分之一，在本發(fā)明另一方面，下降至少約三分之一，在本發(fā)明另一方面，下降至少二分之一，在本發(fā)明又一方面，下降至少約三分之二。 雖然最優(yōu)選潮紅發(fā)病率和嚴(yán)重性下降100 %，但不是必需的?？稍谂R床試驗(yàn)場所監(jiān)測潮紅的下降，如上所述，例如將本發(fā)明化合物的給藥與例如Fumaderm 的給藥相比。在Fumaderm 對照試驗(yàn)的情況下，可比較與Fumaderm 組相比接受本發(fā)明化合物的患者潮紅的發(fā)病率和嚴(yán)重性，限定為輕度、中度或重度。一方面，將潮紅嚴(yán)重性確定為累及的體表面積。在一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可桉照上文“患者的臨床試驗(yàn)”的描述實(shí)施。在另一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可桉照上文“健康志愿者的臨床試驗(yàn)”的描沭實(shí)施。在又一方面，依據(jù)本發(fā)明的組合物-在口服給藥并與口服給予相等劑量的 Fumaderm 片劑后獲得的相比-減少發(fā)紅(頻率和/或嚴(yán)重性)。在本文上下文中，術(shù)語“發(fā)紅”描述皮膚發(fā)紅的事件發(fā)作。一方面，發(fā)紅出現(xiàn)在臉、 頸，較少見地在上軀干和腹部。在本文上下文中，發(fā)紅的減少意欲表示與給予Fumaderm 后觀察的發(fā)紅相比，給予依據(jù)本發(fā)明的組合物后觀察的發(fā)紅在特定受治療患者群中的嚴(yán)重性和/或發(fā)病率/頻率下降，可由臨床醫(yī)生或護(hù)士評估。因此，根據(jù)該定義，發(fā)紅的減少可解釋為發(fā)紅發(fā)生率和 /或嚴(yán)重性的下降。在本發(fā)明的一方面，發(fā)紅的發(fā)生率下降至少約四分之一，在本發(fā)明的另一方面，發(fā)生率下降至少約三分之一，在本發(fā)明的另一方面，發(fā)生率下降至少約一半，在本發(fā)明的又一個方面，發(fā)紅發(fā)生率下降約三分之二或更多。同樣，在本發(fā)明一方面，嚴(yán)重性下降至少約四分之一，在本發(fā)明另一方面，下降至少約三分之一，在本發(fā)明另一方面，下降至少二分之一，在本發(fā)明又一方面，下降至少約三分之二。雖然最優(yōu)選發(fā)紅發(fā)病率和嚴(yán)重性下降100%，但不是必需的?？稍谂R床試驗(yàn)場所監(jiān)測發(fā)紅的下降，如上所述，例如將本發(fā)明化合物的給藥與例如Fumaderm 的給藥相比。在Fumaderm 對照試驗(yàn)的情況下，可比較與 Fumaderm 組相比接受本發(fā)明化合物的患者發(fā)紅的發(fā)生率和嚴(yán)重性，限定為輕度、中度或重度。一方面，將發(fā)紅嚴(yán)重性確定為累及的體表面積。在一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可按照上文“患者的臨床試驗(yàn)”的描述實(shí)施。在另一個實(shí)施方案中，此類臨床試驗(yàn)可桉照上文“健康志愿者的臨床試驗(yàn)”的描沭實(shí)施。在本文上下文中，術(shù)語“溶蝕骨架”指其中API的釋放不依賴內(nèi)在擴(kuò)散過程而是依賴骨架溶蝕速率的結(jié)果的骨架。通過以良好的控制方式剝脫溶蝕骨架層，將獲得預(yù)定量的 API, API的釋放依賴于骨架的膨脹和溶出或溶蝕速率和API的溶出速率、溶解度和擴(kuò)散速率。本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前2小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯約0% w/w-約60% w/ w,如約 10 % w/w-約 60 % w/w,如約 20 % w/w-約 50 % w/w,如約 30 % w/w-約 50 %，如約 40 % w/w-約 50 % w/w,禾口 / 或在試驗(yàn)開始后的前3小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯約75% w/w-約100%w/w,如約 75 % w/w-約 95 % w/w,如約 80 % w/w-約 100 % w/w,如約 80 % w/w-約 95 % w/w, 如約 85% w/w-約 100% w/w,如約 85% w/w-約 95% w/w,如約 90% w/w-約 100% w/w,如約 90% w/w-約 95w/w。本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0. 05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前4小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約92% -約 100%，如約 94% w/w-約 98% w/w，如約 95% w/w。本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前5小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約94% -約 100%，如約 94% w/w-約 99% w/w，如約 95% -98%。本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前6小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約95% -約 100%，如約 96% w/w-約 99% w/w,如約 97% -98% 本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前2小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯的約40 % w/w-約50 % w/w,禾口在試驗(yàn)開始后的前3小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約85% w/w-約 95% w/w ；禾口在試驗(yàn)開始后的前4小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約92% w/w-約 100% w/w。本發(fā)明的實(shí)施方案是組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下 在試驗(yàn)開始后的前2小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯的約40 % w/w-約50 % w/w,禾口在試驗(yàn)開始后的前3小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約85% w/w-約 100% w/w ；禾口在試驗(yàn)開始后的前4小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約92% w/w-約 100% w/w。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，釋放具有0級、一級或平方根(Higuchi's)動力學(xué)釋放曲線圖。在又一個實(shí)施方案中，體外釋放具有0級、一級和平方根(Higuchi's)動力學(xué)體外釋放曲線圖的組合，如0級和一級體外釋放曲線圖的組合。
不同的動力學(xué)模型，如0級(1)、一級(2)、平方根(Higuchi' s方程式)(3)可用于解釋藥物釋放動力學(xué)。1 :Mt = M。+k0*t2 =InMt = lnM+k^t3 :Mt = MQ+kH*t1/2在這些方程式中，Mt是在任何指定時間點(diǎn)釋放的藥物的累積量，M0是加入藥用組合物內(nèi)活性物質(zhì)的劑量。k。、!^*!^分別是0級、一級和Higuchi' s方程式的速率常數(shù)。本發(fā)明一方面涉及0級溶出釋放曲線圖。另一方面涉及一級溶出釋放曲線圖。又一方面涉及平方根(Higuchi' s方程式)溶出釋放曲線圖。一方面，提供包含一種或多種富馬酸酯以及一種或多種允許控制釋放所述富馬酸酯的速率控制劑的藥用組合物。在本文上下文中，術(shù)語“相對生物利用度”指在給予兩種不同制劑或參照產(chǎn)品后， 所吸收的藥物量的比較(表示為曲線下的面積(AUC))。在本文上下文中，可檢測采用給予的實(shí)際藥物形式或作為其代謝物吸收的藥物量，用AUC表示?？蓪⑾鄬ι锢枚扔脜⒖?AUC的百分?jǐn)?shù)即AUC %表示。在一個實(shí)施方案中，與Fumaderm 相比，本發(fā)明制劑的相對生物利用度是至少約 75 %，如至少約80 %，如至少約85 %，如至少約90 %，如至少約95 %，如約100 %。在一個實(shí)施方案中，與Fumaderm 相比，本發(fā)明制劑的相對生物利用度是至少約 100%，如至少約110%，如至少約120%，如至少約125%，如至少約130%。在一個實(shí)施方案中，與Fumaderm 相比，本發(fā)明制劑的相對生物利用度是最多約 130%，如最多約125%，如最多約120%，如最多約110%，如最多約100%。在本發(fā)明一方面，速率控制劑是水溶性聚合物。用于本文時，術(shù)語“水溶性聚合物”指在水中的溶解度大于10mg/ml的藥用常規(guī)聚合物。合適的水溶性聚合物包括，但不限于例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素。一方面，水溶性聚合物是羥丙基纖維素。用于本文時，術(shù)語“水不溶性聚合物”指在水中的溶解度不大于10mg/ml的藥用常規(guī)聚合物。在本發(fā)明的又一方面，溶蝕骨架基本上不含水不溶性聚合物。在又一方面，溶蝕骨架不含水不溶性聚合物。在本文上下文中，術(shù)語“基本不含”指少于約1%、例如少于約0.5%、例如少于約 0. 3%、例如約0. 0%水平。在本發(fā)明的一個方面，速率控制劑是水溶性聚合物，溶蝕骨架基本上不含水不溶性聚合物。在本發(fā)明的一個方面，速率控制劑是水溶性聚合物，溶蝕骨架不含水不溶性聚合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或其混合物。可提及的纖維素聚合物或纖維素衍生物或其混合物的非限制性實(shí)例有羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物。在本發(fā)明實(shí)施方案中，速率控制劑是羥丙基纖維素。根據(jù)例如，其分子量、醚化程度、粘度等，存在許多不同等級的羥丙基纖維素?？墒惺郢@得的羥丙基纖維素的非限制性例示性實(shí)施方案可從例如Aqualon獲得，商品名為Klucel HPC-L,HPC-SL,HPC-SSL,HPC-M, HPC-H等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，速率控制劑是如在20 V下在含有2 %重量的無水HPC的含水溶液中測出3. 0-5. 9粘度(mPa.s)的羥丙基纖維素。在本發(fā)明實(shí)施方案中，速率控制劑是 HPC-SL。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，速率控制劑是丙烯酸聚合物或共聚物或甲基丙烯酸聚合物或共聚物或其混合物，或者與上文提到的一種或多種纖維素聚合物或纖維素衍生物的混合物。丙烯酸聚合物和共聚物和甲基丙烯酸聚合物和共聚物的實(shí)例包括但不限于A 型甲基丙烯酸銨共聚物(ammonio methacrylate copolymer type A)、B型甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物A、甲基丙烯酸共聚物B、聚乙酸乙烯酯聚合物和甲基丙烯酸乙酸酯聚合物。在本發(fā)明實(shí)施方案中，速率控制劑以3-35%重量，如約4-15%重量，如約4-10% 重量，如約4-6%重量的量存在。在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，速率控制劑以15-40%重量，如約15-25%重量的量存在。在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，速率控制劑以約25-40%重量，如約35-40%重量的
量存在。速率控制劑的量根據(jù)所用具體速率控制劑、目標(biāo)釋放曲線圖、存在于片芯片劑中的任何賦形劑和添加劑的水平和性質(zhì)等而變化。在本發(fā)明實(shí)施方案中，制劑還包含粘合劑。在其實(shí)施方案中，所述粘合劑是乳糖。 可經(jīng)市售獲得多種不同等級的乳糖，i.a.取決于導(dǎo)致一定粒度范圍、粒度分布等的所用制造方法。乳糖的實(shí)例包括但不限于無水乳糖、用α-乳糖-一水合物制備的乳糖、凝聚乳糖、?；樘?、結(jié)晶乳糖、結(jié)晶的篩分乳糖、篩分乳糖(如I^rismaLac 如I^ismaLac 40)、結(jié)晶的研磨乳糖(如 GranuLac ,如 GranuLac 70、GranuLac 140、GranuLac φ 200、GranuLac ； 230 和 GranuLac 400)、改良乳糖、凝聚乳糖(如 Tablettose ⑧，如 Tablettose 70、Tablettose 80 和 Tablettose 100)、改良乳糖、噴霧干燥乳糖 (FlowLac ,如FlowLac 90和FlowLac 100)，具有上文關(guān)于薄膜包衣列出的類似益處。但是，除此之外，如果API可能刺激胃粘膜，活性藥用成分在胃腔的酸性環(huán)境中可能不釋放，有可能保護(hù)胃粘膜免受刺激。在本發(fā)明組合物中的活性物質(zhì)是任何富馬酸酯。在本發(fā)明一個實(shí)施方案中富馬酸酯優(yōu)選選自富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二丙酯、富馬酸二丁酯、富馬酸二戊酯、甲基-乙基富馬酸酯、甲基-丙基富馬酸酯、甲基-丁基富馬酸酯、甲基-戊基富馬酸酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸單丙酯、富馬酸單丁酯和富馬酸單戊酯，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。其藥學(xué)上可接受的鹽包括金屬鹽，例如選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的鹽，包括鈉、 鉀、鈣、鎂、鍶或鋅鹽、氨基酸鹽等。在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，富馬酸酯以其單糖酯的形式存在。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，富馬酸酯是以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在的富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯。合適的鹽是例如金屬鹽如選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的鹽，包括鈉、鉀、鈣、鎂、鍶或鋅鹽。術(shù)語(C1-C5)烷基指具有1_5(包括1和5)個碳原子的分枝或非分枝烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基、2- 丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和戊基。在另一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物包含富馬酸二甲酯作為活性物質(zhì)。在又一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物包含任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、鉀、鈣、鎂、鍶和/或鋅鹽形式的富馬酸單甲酯作為活性物質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物基本上由作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯組成。在另一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物由作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯組成。在又一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物基本上由作為活性物質(zhì)的、任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、鉀、鈣、鎂、鍶、鋅和/或氨基酸鹽形式的富馬酸單甲酯組成。在又一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物由作為活性物質(zhì)的、任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、鉀、鈣、鎂、鍶、鋅和/或氨基酸鹽形式的富馬酸單甲酯組成。在又一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物包含重量比為約1 10-約10 1的富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、鉀、鈣、鎂、鍶、鋅和 /或氨基酸鹽形式)作為活性物質(zhì)。在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上由重量比為約1 10-約10 1的、 作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、 鉀、鈣、鎂、鍶、鋅和/或氨基酸鹽形式)組成。在又一個實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物由重量比為約1 10-約10 1的富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(任選采用藥學(xué)上可接受的鹽例如其鈉、鉀、鈣、鎂、鍶、鋅和/ 或氨基酸鹽形式)作為活性物質(zhì)。在實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的制劑用于每天1次、2次或3次給藥。在實(shí)施方案中，制劑用于每天1次給藥。在實(shí)施方案中，制劑用于每天2次給藥。將給予以治療患者的依據(jù)本發(fā)明的控釋藥用組合物的日劑量取決于多種因素，這些因素包括但不限于體重和年齡和待治療的病癥或疾病的潛在原因，并且在醫(yī)生確定的技能范圍內(nèi)。在本發(fā)明一方面，日劑量可以是分1-3次給藥的200_400mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的300-500mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的400_600mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的500-700mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1_3次給藥的 600-800mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的700_900mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的800-1000mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1_3次給藥的900_1100mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1-3次給藥的1000-1200mg活性物質(zhì)，在另一方面是分1_3次給藥的 1100-1300mg活性物質(zhì)，另一方面是分1_3次給藥的1200_1400mg活性物質(zhì)，和在還一方面是分1-3次給藥的1300-2000mg活性物質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可制備為溶蝕骨架片的形式。通過制粒接著壓片和任選將所得片芯片劑薄膜和/或腸溶包衣，可獲得溶蝕骨架片?？梢岳缤ㄟ^常規(guī)濕法制?；蜻B續(xù)制粒例如擠出，然后將粒料壓緊為片劑來制備片芯。然后可用合適的技術(shù)， 優(yōu)選通過空氣懸浮將片芯包衣。在另一個實(shí)施方案中，可將依據(jù)本發(fā)明的組合物制備為例如擴(kuò)散控制藥物遞送系統(tǒng)、滲透壓控制藥物遞送系統(tǒng)等。此類組合物為技術(shù)人員所熟知的，并包括例如擴(kuò)散控制藥物遞送系統(tǒng)、滲透壓控制藥物遞送系統(tǒng)、可溶蝕藥物遞送系統(tǒng)等。而且，有基于特定技術(shù)(如上文提及)的制藥公司可提供具有活性物質(zhì)特定釋放特征的特定組合物。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦了解關(guān)于具體藥品物質(zhì)的特殊需要將知道如何獲得合適的產(chǎn)品。例如， Eurand是一家這樣的公司，它提供專業(yè)溶液以獲得含有特定活性物質(zhì)并具備從組合物中釋放活性物質(zhì)的特定要求的控釋藥用組合物(見例如http://www. eurand. com)。另一家公司是開發(fā)涉及所謂 SQZgel 技術(shù)的 MacroMed，Inc. (http //macromed. com, SQZge 1 的作用機(jī)制是與外包衣合并的PH敏感性聚合物混合物。在胃的酸性環(huán)境中，聚合物吸入水并膨脹，截留藥物。在進(jìn)入腸道的較高PH后，聚合物緩慢地萎縮，或者以“以刻度盤控制 (dialed-in) ”速率“擠壓”，將以持續(xù)的方式釋放活性組合物)，或者具有特定擠出基技術(shù)的Egalet a/s (http://www, egalet. comJgalet:@技術(shù)的關(guān)鍵成分是包含活件藥物的牛物可降解包衣和骨架，其為表面可溶蝕的、疏水的，并由PEG-硬脂酸酯組成。一種Egalet 技術(shù)是I Egalet . 恒定釋放系統(tǒng)，這是由包衣和骨架組成的2-組分生產(chǎn)模型。藥物均勻地分布在Egalet⑧骨架各處隨時間的推移恒定釋放。在本文上下文中也重要的是技術(shù)例如Eurand技術(shù)Diffucaps (通過使活性藥物在中性片芯例如糖球、晶體或粒料上分層，然后是速率控制功能膜產(chǎn)生藥物釋放曲線圖。Diffucaps/Surecaps珠的尺寸小，直徑約Imm或更小。通過將不同藥物釋放曲線圖的珠加入硬明膠膠囊內(nèi)，可獲得組合釋放曲線圖)、Diffutabs (Diffutab技術(shù)包含通過擴(kuò)散和骨架片溶蝕控制藥物釋放的親水聚合物共混物)、Minitabs (Eurand Minitabs是包含控制藥物釋放速率的凝膠成形賦形劑的極小0mmX2mm)片劑?？杉尤肓硗獾哪ひ赃M(jìn)一步控制釋放速率)、Orbexa(該技術(shù)用明確基礎(chǔ)的制粒擠出和滾圓(spheronization)技術(shù)制備具有控制大小和密度的珠。可將所得珠用釋放速率控制膜包衣以另外控制釋放速率，并可填入膠囊內(nèi)或提供為囊劑形式)和 SDS (Eurand的SDS技術(shù)使用功能聚合物或功能聚合物和特定添加劑的組合，如復(fù)合聚合物材料，將藥物遞送至腸道的最佳吸收位置。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，Eurand首先生產(chǎn)包含活性藥物的多微粒劑型例如Diffucaps或Eurand Minitabs0然后將這些劑型用將藥物遞送至所需位置的PH依賴性/獨(dú)立性聚合物膜包衣。然后將其填入硬明膠膠囊內(nèi))。用于配制依據(jù)本發(fā)明的組合物的另一種重要技術(shù)是所謂MeltDose 技術(shù)，如描述于 WO 03/004001 (見http://www, lifecyclepharma. com. MeltDose包括將溶解的各種分子配制成片劑。通過配制各種分子，消除口服吸收水溶性低的藥物的主要限制，并可獲得優(yōu)良的生物利用度)。通過應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)，可能獲得適合加工為各種藥用劑型例如小?；蚱瑒┬问降奈⒘２牧?。而且，技術(shù)適合使用，因?yàn)樗赡塬@得合適的活性物質(zhì)的釋放曲線圖，例如本文描述的那些釋放曲線圖。在一個實(shí)施方案中，適合使用的小?？删哂写笥?000 μ m 的平均粒度。在另一個實(shí)施方案中，適合使用的小?？删哂屑s0. 01 μ m-約250 μ m的平均粒度。另一種用于本文上下文中的特別合適的制劑原理是在親脂環(huán)境中的制劑，例如軟明膠膠囊。這種制劑原理的合適實(shí)例是得自Scherer的Vegicaps Soft(基于角叉菜膠
14和淀粉的軟膠囊技術(shù)，盡管是100%由植物衍生的，但提供傳統(tǒng)軟明膠膠囊的所有關(guān)鍵屬性。這些包括提供容易吞咽的柔軟和可彎曲劑型。)(關(guān)干講一步的信息見http://www. rpscherer. de/page. php ？ pageID = 94)。 又一種合適制劑的具體實(shí)例包括活性物質(zhì)與維生素E —起濃縮在軟或硬明膠膠囊中的制劑。這種改良形式的制劑是市售環(huán)孢菌素產(chǎn)品Neoral 的主藥，其中除了環(huán)孢菌素之外，還包含玉米油-單-二 -甘油三酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油NF、DL- α -生育酚 USP (維生素E家族的一部分)、明膠NF、甘油、黑氧化鐵、丙二醇USP、二氧化鈦USP、洋紅和合適制劑的另一個具體實(shí)例包括活性物質(zhì)與乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯 (TPGS)、玉米油和蠟一起在軟或硬膠囊中的制劑。這種產(chǎn)品可以是半固體或固體劑型。這種制劑的釋放速率依賴于腸內(nèi)脂肪酶引起的降解。合適制劑的進(jìn)一步的實(shí)例包括活性物質(zhì)與乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯 (TPGS)、玉米油和聚乙醇化甘油酯(polyglycolized glycerides)(如Gelucire) —起在軟或硬明膠膠囊中的制劑。這種產(chǎn)品可以是半固體或固體劑型。這種制劑的釋放速率依賴于腸內(nèi)脂肪酶引起的降解。合適制劑的進(jìn)一步的實(shí)例是口服脈沖式給藥藥物遞送系統(tǒng)。這種劑型可理解為 Schering R印etab片劑的改良形式。將本發(fā)明組合物的一部分置于片劑的片芯內(nèi)。片芯可以例如通過常規(guī)濕法制粒或連續(xù)制粒例如擠出，然后將粒料壓緊成片劑制備。然后將片芯用腸溶包衣聚合物例如Eudragits，用合適的技術(shù)，優(yōu)選通過空氣懸浮涂布。將第一釋放劑量壓縮涂布在片芯上或者用腸溶包衣或在腸溶包衣頂端空氣懸浮涂布。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，將第一釋放劑量用腸溶包衣空氣懸浮涂布。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將第一釋放劑量壓縮涂布在片芯上，以避免在腸溶包衣降解之前釋放依據(jù)本發(fā)明的組合物，這樣的降解通常發(fā)生在高于胃腔中發(fā)現(xiàn)的那些PH值中；即腸溶包衣的降解通常發(fā)生在通過胃腔之后。種合適制劑的進(jìn)一步的實(shí)例是口服持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)。將本發(fā)明組合物的一部分置于片劑的片芯內(nèi)。片芯可以例如通過常規(guī)濕法制粒或連續(xù)制粒例如擠出，然后將粒料壓緊成片劑制備。將片芯用乙基纖維素和親水賦形劑如羥丙基纖維素(HPC)，用合適技術(shù)、優(yōu)選通過空氣懸浮涂布。將第一釋放劑量壓縮涂布在片芯上或者用腸溶包衣或在腸溶包衣頂端空氣懸浮涂布。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將第一釋放劑量用腸溶包衣空氣懸浮涂布。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將第一釋放劑量壓縮涂布在片芯上，以避免在腸溶包衣降解之前釋放依據(jù)本發(fā)明的組合物，這樣的降解通常發(fā)生在高于胃腔中發(fā)現(xiàn)的那些PH值中；即腸溶包衣的降解通常發(fā)生在通過胃腔之后。合適制劑的進(jìn)一步的實(shí)例是通過例如描述于WO 03/080034中的晶體工程獲得， 該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。因此，在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含采用具有親水表面的微晶形式的活性物質(zhì)。而且，在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，將微晶直接薄膜涂布，以獲得持續(xù)釋放制劑。另一種合適制劑的具體實(shí)例包括依據(jù)本發(fā)明的組合物與真性環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物(如烷基-和羥基烷基-衍生物或磺丁基-衍生物)的絡(luò)合(complexation)。根據(jù)眾所周知的方法獲得絡(luò)合。與絡(luò)合之前的組合物相比，期望這樣的絡(luò)合使本發(fā)明組合物的溶解度更高和溶出速率更高。而且，與絡(luò)合之前的組合物相比，期望這樣的絡(luò)合使本發(fā)明組合物的生物利用度更高。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及可以每天1次、2次或更多次，例如每天1次、2次或3次給藥的控釋藥用組合物。而且，可這樣設(shè)計(jì)組合物以便它相對獨(dú)立于pH地釋放富馬酸酯，即釋放不依賴于胃腸道的PH。此類組合物的實(shí)例是例如采用用控釋包衣涂層的固體劑型(如片劑、膠囊、小粒、珠等)形式的組合物。用于控釋包衣的合適材料是例如纖維素和纖維素衍生物，包括甲基纖維素、乙基纖維素和乙酸纖維素或聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、 聚(氯乙烯)。從用擴(kuò)散控制膜涂層的組合物中通常分3步釋放富馬酸酯i)首先，水(來自GI道)從周圍擴(kuò)散入劑型內(nèi)，ii)第二，至少一些存在于劑型中的富馬酸酯通過水的作用溶解，iii)溶解的富馬酸酯擴(kuò)散出劑型并進(jìn)入周圍(即GI道)。合適組合物的其它實(shí)例是例如水凝膠，即其中將活性物質(zhì)包埋在水可溶脹性網(wǎng)絡(luò)聚合物中的單片系統(tǒng)。適合使用的材料包括例如親水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸鹽和聚(氧乙烯)。在特定實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的組合物具有pH控制釋放(也稱為pH依賴性釋放)的富馬酸酯。正常情況下，這樣設(shè)計(jì)釋放以便只有少量(如果有的話)富馬酸酯在胃內(nèi)(pH至多約3)釋放，而富馬酸酯在腸內(nèi)(pH變?yōu)榧s6-7)釋放。通過提供具有腸溶包衣 (整個組合物，或者如果組合物是多微粒組合物則是各單元)的本發(fā)明組合物或者通過提供以PH依賴性滲透機(jī)制釋放富馬酸的組合物，或通過應(yīng)用合適的酶可獲得這樣的PH控制釋放。用作腸溶包衣材料的合適物質(zhì)實(shí)例包括聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸酯衍生物如碳水化合物的鄰苯二甲酸酯、乙酸直鏈淀粉鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、蟲膠和乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物等。還可配制上文提及的具有pH獨(dú)立性釋放的組合物，例如通過提供具有腸溶包衣外層的組合物，以釋放富馬酸酯。而且，可按照這樣的方式配制組合物以便獲得富馬酸酯釋放的開始延遲。例如通過選擇以時間控制方式降解(如溶蝕)的最外層包衣，并且只有當(dāng)最外面的這層包衣被溶蝕掉，富馬酸酯的釋放才開始，可獲得這樣的延遲。實(shí)施例1實(shí)施例1片芯片劑的制備采取必要的預(yù)防措施(具有外部氣源的防護(hù)衣、雙重手套、手臂套等)。將未微粉化富馬酸二甲酯1200g置于流化床制粒機(jī)的筐內(nèi)。通過在純凈水中攪拌使75g羥丙基纖維素HPC-SL溶解，并用約2. 5小時噴霧在DMF上直至噴完70g HPC0將粒料在干燥4分鐘，通過1.1mm篩分。產(chǎn)物溫度從不超過30°C。用桶式摻合機(jī)以30rpm將378. 2g干燥粒料與400. 6g噴霧干燥的乳糖(FlowLac 100 ) ,14. 6g HPC-SL和0.9g Aerosil共混15分鐘。最后，加入5. 8g硬脂酸鎂，以30rpm 再共混10分鐘。將最后的共混物壓成直徑為8mm和重量為275mg的雙面凸片劑。腸溶包衣通過將350ml純凈水加熱至70-80°C，加入20g檸檬酸三乙酯、3g單硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V) Ug Tween 80并用UltraTurrax攪拌10分鐘以獲得均勻混合物，制備 Ikg耐胃酸包衣液。加入427. Sg純凈水，將混合物用螺旋槳式攪拌器攪拌直至乳液已達(dá)到室溫。然后將該乳液緩慢加入210g Eudragit L30 D 55分散液中。用約2. 5小時在30°C 溫度下在流床室中將所得耐胃酸包衣液噴霧在片芯片劑上。在30°C干燥30分鐘，接著在 35°C再固化30分鐘。在一批料中將780g片劑腸溶包衣。使依據(jù)本實(shí)施例的薄膜和腸溶片劑劑經(jīng)受體外溶出試驗(yàn)，在試驗(yàn)的前2小時用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6.8作為溶出介質(zhì)，其溶出曲線圖在圖1顯示。實(shí)施例2采取必要的預(yù)防措施(具有外部空氣供應(yīng)、雙層手套、手臂掩蓋物、呼吸面罩等的防護(hù)服)。將1.2kg富馬酸二甲酯用700μπι篩網(wǎng)過篩，置于流化床制粒機(jī)的筐中。通過在 2753g純凈水中攪拌使70. 6g聚合物羥丙基纖維素HPC-SL溶解，并用2. 5-3小時霧噴在DMF 上。將粒料在四°C干燥3分鐘。將幾批料共混，通過700 μ m篩網(wǎng)過篩。用桶式摻合機(jī)以20rpm將1416g干燥的、篩分粒料與1002. 9g粒狀乳糖 (Tablettose 100 )、54. 6g HPC-SL 和 Aerosil ⑧與 Tablettose ⑧的預(yù)共混物共混 15 分鐘。在裝有3. 3g膠體硅酸(Aerosil )和501. 4gTablettoSe 的聚乙烯袋中制備預(yù)共混物，也通過500 μ m篩分。最后，加入21. Sg硬脂酸鎂。將最后的共混物壓成直徑為8mm和重量為275mg的雙面凸片劑。薄膜包衣為了制備800g片芯片劑的薄膜包衣，將36g歐巴代加入204g純凈水中制備歐巴代的15%混懸液。在流床室中用35分鐘將約66%的該混懸液噴在片芯片劑上。產(chǎn)物溫度從不超過40°C。涂層加工后接著是在30°C的16分鐘干燥期。經(jīng)受體外溶出試驗(yàn)(在試驗(yàn)的前2小時用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M 磷酸鹽緩沖液PH 6. 8作為溶出介質(zhì))的依據(jù)本實(shí)施例的薄膜包衣片劑溶出曲線圖示于圖 2中。實(shí)施例3本研究是單一中心研究，遵循標(biāo)簽公開、隨機(jī)化、交叉設(shè)計(jì)，與作為參考物的市售制劑Fumaderm 相比，以研究根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的血漿濃度、藥代動力學(xué)、安全性和耐受性。在每個療程將片劑以MOmgQ片各含120mg)的單次口服劑量隨機(jī)給予18名健康、 男性高加索人受試者。在首次給藥之前至少21-2天篩選合格的受試者，包括檢查包括/排除標(biāo)準(zhǔn) ’人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(包括年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)和種族來源)；體格檢查；完整醫(yī)學(xué)史；12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)；生命體征(血壓(BP)、脈率(PR)和體溫(BT))；臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(血液學(xué)、血清生化和尿分析)；伴隨疾病和藥物的紀(jì)錄。在每個療程，受試者在第-1天傍晚到達(dá)研究場所，并留在那里直至抽取M小時血樣用于1 分析并且進(jìn)行所有安全性測量(=第2天早上)。受試者禁食過夜。在第1天(根據(jù)隨機(jī)化)給予單次口服劑量0片)的依據(jù)本發(fā)明的制劑(實(shí)施例2)，或者2片各含120mg富馬酸二甲酯(總劑量MOmg富馬酸二甲酯) 的參考藥物Fumaderm 的腸溶片劑。與MOml自來水一起給予處于禁食狀態(tài)的受試者。每次給藥之間，保持至少7天的間歇期。進(jìn)行以下評估/測量在給藥之前和之后的預(yù)定時間進(jìn)行血樣采集以測定血漿濃度和1 參數(shù)。在整個研究中詳細(xì)記錄不利事件。在給藥之前和之后的預(yù)定時間收集尿液。在最后一次給藥后至少7天進(jìn)行隨訪檢查，包括體格檢查；生命體征(BP、ra和 BT)；體重；12-導(dǎo)聯(lián)ECG;臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(血液學(xué)、血清生化和尿分析)；伴隨藥物和不利事件的文件。研究的結(jié)果顯示于以下表I和表II。表I變異系數(shù)％ (CV).
__
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，其包含一種或多種選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯的富馬酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時期間用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0. 05M磷酸鹽緩沖液 PH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前2小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯的約0% w/w-約60% w/w, 和/或在試驗(yàn)開始后的前3小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約75% -約95%。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2小時期間用 0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前4小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約92% -約100%。
3.依據(jù)權(quán)利要求1和2的任一項(xiàng)的組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前 2小時期間用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0.05M磷酸鹽緩沖液pH 6.8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前5小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約94% -約100%。
4.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其中富馬酸酯的釋放-當(dāng)經(jīng)受在試驗(yàn)的前2 小時期間用0. IN鹽酸作為溶出介質(zhì)，然后用0. 05M磷酸鹽緩沖液pH 6. 8作為溶出介質(zhì)的體外溶出試驗(yàn)時-如下在試驗(yàn)開始后的前6小時內(nèi)釋放包含在制劑中的富馬酸酯總量的約95% -約100%。
5.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其中所述釋放具有0級、一級或平方根 (Higuchi' s)動力學(xué)釋放曲線圖。
6.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其包含30-60%重量的一種或多種選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯的富馬酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，和3-40%重量的一種或多種速率控制劑。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或其混合物。
8.依據(jù)權(quán)利要求6或7的組合物，其中所述速率控制劑是選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素及其混合物中的一種或多種。
9.依據(jù)權(quán)利要求6-8的任一項(xiàng)的組合物，其中速率控制劑是羥丙基纖維素。
10.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，所述組合物采用片劑的形式。
11.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，所述組合物具有一種或多種包衣。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述包衣是薄膜包衣和/或腸溶包衣。
13.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其中富馬酸酯選自富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二丙酯、富馬酸二丁酯、富馬酸二戊酯、甲基-乙基-富馬酸酯、甲基-丙基富馬酸酯、甲基-丁基富馬酸酯、甲基-戊基富馬酸酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸單丙酯、富馬酸單丁酯和富馬酸單戊酯，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其中富馬酸酯是以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在的富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯。
15.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的控釋藥用組合物，其包含作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯。
16.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的控釋藥用組合物，其包含作為活性物質(zhì)的富馬酸單甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其用于每天1次、2次或3次給藥。
18.依據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的組合物，其用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(MS)、幼年型糖尿病、 橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏綜合征、惡性貧血、慢性活動性(類狼瘡)肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、狼瘡腎炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、難治性葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、尋常天皰瘡、硬皮病、視神經(jīng)炎、疼痛如神經(jīng)根痛、與神經(jīng)根病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛或坐骨神經(jīng)痛/坐骨疼痛、器官移植(預(yù)防排斥)、結(jié)節(jié)病、脂性漸進(jìn)性壞死或環(huán)形肉芽腫。
19.一種治療以下疾病的方法銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(MS)、幼年型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏綜合征、惡性貧血、慢性活動性(類狼瘡)肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、狼瘡腎炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、難治性葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、 尋常天皰瘡、硬皮病、視神經(jīng)炎、疼痛如神經(jīng)根痛、與神經(jīng)根病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛或坐骨神經(jīng)痛/坐骨疼痛、器官移植(預(yù)防排斥)、結(jié)節(jié)病、脂性漸進(jìn)性壞死或環(huán)形肉芽腫，該方法包括口服給予有需要的患者有效劑量的依據(jù)權(quán)利要求1-19的任一項(xiàng)的藥用組合物。
20.依據(jù)權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)的藥用組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎、炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、多關(guān)節(jié)炎、 多發(fā)性硬化(MQ、幼年型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、 斯耶格倫氏綜合征、惡性貧血、慢性活動性(類狼瘡)肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、狼瘡腎炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、難治性葡萄膜炎、春季結(jié)膜炎、尋常天皰瘡、硬皮病、視神經(jīng)炎、 疼痛如神經(jīng)根痛、與神經(jīng)根病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛或坐骨神經(jīng)痛/坐骨疼痛、器官移植 (預(yù)防排斥)、結(jié)節(jié)病、脂性漸進(jìn)性壞死或環(huán)形肉芽腫。
全文摘要
一種包含一種或多種富馬酸酯的藥用控制釋放組合物。
文檔編號A61P17/06GK102369000SQ201080011787
公開日2012年3月7日 申請日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者H·尼爾森, R·拉普 申請人:前進(jìn)制藥公司