專利名稱：具有白蛋白結(jié)合劑a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 (FGF21)，更具體地說(shuō)涉及FGF21化合物的衍生物，其具有共價(jià)連接的式A-B-C-D-E-的白蛋白結(jié)合劑(albumin binder)。本發(fā)明還涉及新的FGF21類似物，以及涉及這些FGF21衍生物和類似物的醫(yī)藥用途，特別是用于治療糖尿病、血脂異常(dyslipidemia)、肥胖癥、心血管疾病、代謝綜合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。本發(fā)明的衍生物是持效性的，例如能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間周期的低血糖水平，能夠增加FGF21的體內(nèi)半衰期，和/或?qū)е翭GF21的較低清除率。此外，本發(fā)明的衍生物優(yōu)選具有改進(jìn)的氧化穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是在發(fā)育中的組織和成體組織中表達(dá)的多肽。它們參與一些生理機(jī)制，包括例如代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化。存在超過(guò)20種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的整個(gè)家族 (FGF家族)。FGF家族的三個(gè)成員(包括FGF19、FGF21和FGF23)構(gòu)成了一個(gè)亞家族，起著充當(dāng)內(nèi)分泌因子參與代謝調(diào)節(jié)的作用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21或FGF-21 (本文簡(jiǎn)稱為FGF21)優(yōu)先在肝臟中表達(dá)并已顯示出發(fā)揮激素樣代謝作用。舉例來(lái)說(shuō)，已經(jīng)證明FGF21能激活小鼠脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取，當(dāng)在轉(zhuǎn)基因小鼠中過(guò)量表達(dá)時(shí)能保護(hù)小鼠免于飲食誘導(dǎo)的肥胖癥，以及當(dāng)給予患糖尿病的嚙齒動(dòng)物時(shí)能降低血糖和甘油三酯水平(Kharitonenkov 等，J. Clin. Invest. (2005)，115 :1627-1635)。在糖尿病猴中也顯示出FGF21對(duì)血糖和甘油三酯的降低效應(yīng)。在糖尿病猴中， FGF21 也能夠顯著地減少 LDL 和增加 HDL (Kharitonenkov 等，EndocrinologH2007)， 148(2) :774-81)。此外，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和ob/ob小鼠中，已顯示FGF21主要通過(guò)能量消耗的增加和肥胖性(adiposity)的減輕來(lái)降低體重(Coskun等，Endocrinology (2008)， 149(12) :6018-6027)。根據(jù)這些結(jié)果，已提示FGF21可作為具有治療糖尿病、血脂異常、肥胖癥、心血管疾病和代謝綜合征潛力的藥物。代謝綜合征包括胰島素抵抗、血脂異常、內(nèi)臟肥胖癥和高血壓等方面，參見例如Grundy等，Circulation (2004), (109) :433-438中對(duì)代謝綜合征的定義。此外，F(xiàn)GF21可用作具有治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)潛力的藥物，參見以上引用的 Coskun 等，Endocrinology，2008 ；和 Xu 等，Diabetes (2009), 58 (1) :250_9，電子文本公開的時(shí)間為2008年10月07日，比印刷出版的時(shí)間提前)。NAFLD的定義參見Erickson， J. Lipid Res. (2008)，電子文本公開的時(shí)間為2008年12月12日，比印刷出版的時(shí)間提前。Yie等人研究了 FGF21的N-端和C-端在受體相互作用和活化中的作用，參見FEBS Letters,583(2009)，19-24。WO 2003/011213 A2公開了應(yīng)用與FGF21前體氨基酸序列有至少95%同一性的FGF21化合物治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖癥的方法。WO 2003/061712 Al公開了具有藥物特性改進(jìn)的FGF21突變蛋白，例如A145E。WO 2005/091944 A2 公開了 FGF21、FGF21-K59C 和 FGF21-K122C 的聚乙二醇化衍生物。WO 2005/113606 A2公開了各種具有IgG4免疫球蛋白Fc部分或人血清白蛋白的 FGF21融合蛋白。WO 2006/028595 A2進(jìn)一步公開了當(dāng)在酵母中表達(dá)時(shí)具有0_糖基化能力降低的 FGF21 突變蛋白，例如 L118C-A134C-S167A。WO 2006/028714 Al公開了當(dāng)在酵母中表達(dá)時(shí)具有對(duì)蛋白酶降解的敏感性降低的另外的FGF21突變蛋白，例如L153I。WO 2006/065582 A2再進(jìn)一步公開了具有脫酰胺作用降低的FGF21突變蛋白，例如 des-HPIP-L118C-A134C-N121D。WO 2006/078463 A2公開了應(yīng)用天然成熟FGF21或其特化變異體治療心血管疾病的方法。WO 2008/121563公開了經(jīng)過(guò)修飾以包括非天然編碼的氨基酸的FGF21多肽及其衍生物。發(fā)明概述簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明如下述權(quán)利要求1所限定。本發(fā)明涉及具有與FGF21化合物共價(jià)連接的白蛋白結(jié)合劑的FGF21化合物的衍生物，其中所述白蛋白結(jié)合劑具有式A-B-C-D-E-，在該式中組分A是脂肪酸或其衍生物。本發(fā)明還涉及新的FGF21類似物，以及本發(fā)明的衍生物和類似物在藥物組合物中的用途，特別是用于治療糖尿病、血脂異常、肥胖癥、心血管疾病、代謝綜合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。本發(fā)明的衍生物是持效性的，例如能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間周期的低血糖水平，能夠增加FGF21的體內(nèi)半衰期，和/或?qū)е翭GF21的較低清除率。這些持效性FGF21衍生物保留了令人滿意的生物活性并且可以較低頻率給予。此外，這些衍生物優(yōu)選具有改進(jìn)的氧化穩(wěn)定性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有共價(jià)連接的式A-B-C-D-E-的白蛋白結(jié)合劑的FGF21化合物的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A-為式 I、式 II 或式 III 的元件(element)
權(quán)利要求
1. 一種具有共價(jià)連接的式A-B-C-D-E-的白蛋白結(jié)合劑的FGF21化合物的衍生物或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中A-為式I、式II或式III的元件
2.權(quán)利要求1的衍生物，其中如果A為式(III)的元件，那么-B-、-C-、-D-和-E-中的至少一個(gè)是存在的和/或不代表化學(xué)鍵。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的衍生物，其中-B-和-C-是存在的和不代表化學(xué)鍵。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的具有共價(jià)連接的式A-B-C-D-E-的白蛋白結(jié)合劑的FGF21化合物的衍生物，其中A-B-C-D-E-選自下列式(1)-式(14) ⑴
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的衍生物，其中所述白蛋白結(jié)合劑的連接通過(guò)半胱氨酸殘基的巰基發(fā)生。
6.依據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的最大可能范圍內(nèi)的衍生物，其是以上實(shí)施例4-7 和112-55中具體提到的衍生物中的任何一個(gè)，優(yōu)選的是S-122-[l-0-{2-[2-(2-{2-[2 -(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲?；鶀_乙基)_2， 5- 二氧代-吡咯烷-3-基][Cysl22]-Met-FGF21 (化合物 F) ；S-71-[l-(2-{2-[2-(2-{2 -[2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(19-羧基-十九烷酰基氨基)~ 丁?；被鵠_乙氧基} _乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲酰基}-乙基)_2， 5- 二氧代-吡咯烷-3-基][Cys71]Met-FGF21 (化合物 H) ；S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{ 2- [ (S) -4-羧基-4-(19-羧基-十九烷?；被?-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲?；鶀_甲基)[Cys71] Met-FGF21 (化合物 0) ；N- α -1- [2~ (2~ {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?_ 丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；鵠[Arg56，Arg59, Arg69, Argl22]-Met-FGF21 (化合物 V) ;S_71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁?；被鵠_乙氧基}_乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲酰基}-甲基)[71C， 121Q,166F,167G,168L,169aT,171L,172E,173A,174V,179F,180E, desl81K]Ala_FGF21 ； S-71-({2-[242-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁酰基氨基]_乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]_乙基氨基甲?；鶀-甲基)[28R, 56R, 59R, 69R, S71C, 102T, 121Q, 122R, 166F, 167G, 168L, 170T] Ala-FGF21 ；N- α -1- [2_ (2_ {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷?；被?_ 丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T]Ala_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠[K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181]Ala-FGF21 ；N- α -1-[4- (16-1Η-四唑-5-基-十六烷?；被酋；?-丁酰基][K56R， K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desS181]Ala-FGF21 ；N- α -1- [4- (16-1H-四唑-5-基-十六烷?；被酋；?~ 丁酰基][Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala_FGF21 ； S-71- ({2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲?；鶀_ 甲基)(Q28R, K56R, K59R, K69R, S71C, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-] FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷?；被?_ 丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠_乙氧基}_乙氧基)_乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Gly-FGF21 ；N-α -1-[2-{2-[2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ala_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R) Ser-FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R，K59R, K69R, N121Q, K122R)FGF21 ；N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T)Gly-FGF21；N-α-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?_ 丁?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21 ；N- α -1- [2~ (2~ {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙酉先基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T)Ser_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?_ 丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) FGF21 ；S-71- ({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙基氨基甲酰基}_甲基)(S71C，121Q，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S,Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala_FGF21 ；S-71- ({2-[2- (2- {2-[2- (2- {2-[ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)_乙?；被鵠-乙基氨基甲?；鶀_甲基)(S71C，P143V，A145E，L146E， 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala_FGF21 ；N-α-1-[2-{2-[2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, Α145Ε, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala-FGF21 ；N- α -1-[2~ (2_ {2_ [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] (K56R, K59R,K69R,K122R,P143V,A145E, L146E,148aD, P149L,P150R,I152H,153aE, 153bS, 153cD，153dM， A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)Ala_FGF21 ；S_71-({2_[ 2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲?；鶀-甲基) (S71C,121Q，P143V，A145E，L146E，148aD,P149L,P150R,I152H,153aE,153bS,153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L,S172E,Q173A,G174V,Y179F,A180E,desl81)Ser-FGF21 ； S-71- ({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙?；被鵠-乙基氨基甲?；鶀_甲基)(S71C，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；N- α -1- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4- M 基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2-[2- (2- {2-[ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；S-71-({2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁?；被鵠_乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲?；鶀-甲基)(S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT，P171L，S172E，Q173A，G174V，Y179F，A180E，desl81)FGF21 ；S-71-({2-[2-(2-{2-[2-( 2-{2-[ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙基氨基甲酰基}-甲基)(S71C，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；且 N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基 _ 十七烷?；被?-丁?；被鵠-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙?；鵠(K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；或這些化合物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的具有共價(jià)連接的式A-B-C-的白蛋白結(jié)合劑的FGF21化合物的衍生物，優(yōu)選權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的衍生物，其中A-B-C-選自下列式(1 -式
8.權(quán)利要求1-3和7中任一項(xiàng)的衍生物，其中所述白蛋白結(jié)合劑的連接通過(guò)N-端氨基酸殘基的氨基發(fā)生。
9.權(quán)利要求1-3和7中任一項(xiàng)的衍生物，其中所述白蛋白結(jié)合劑的連接通過(guò)賴氨酸殘基的ε氨基發(fā)生。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的衍生物，其中所述FGF21化合物與SEQID Ν0:1的同一性為至少80%，優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、甚至更優(yōu)選至少95%。
11.一種FGF21類似物，其包含(a)與 SEQ ID NO 1 相比的下述修飾中的至少一個(gè)_1G、-1C、-1A、-IS、Q27E、Q28R,A31E、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、desl21N、N121D、K122R、D159E、 L166F、S167G、M168L、V169aT、G170T、P171L、S172E、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、 S181K和/或S181R ；獨(dú)立地任選具有N-端M (例如-1M)；和/或(b)與SEQ ID NO :1相比至多25個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選至多20個(gè)氨基酸殘基、更優(yōu)選至多15個(gè)氨基酸殘基、甚至更優(yōu)選至多10個(gè)氨基酸殘基，或最優(yōu)選至多6個(gè)氨基酸殘基的 N-端延伸，其中N-端延伸氨基酸殘基的至少50 %，優(yōu)選至少60 %、更優(yōu)選至少70 %、甚至更優(yōu)選至少80%，或最優(yōu)選至少90%是G或S，前提條件是所述FGF21類似物含有不超過(guò)210個(gè)氨基酸殘基，優(yōu)選不超過(guò)209個(gè)氨基酸殘基、更優(yōu)選不超過(guò)206個(gè)氨基酸殘基并且進(jìn)一步的前提條件是如果N-端延伸僅由一個(gè)氨基酸組成，那么所述氨基酸不是Met。
12.—種組合物，其包含權(quán)利要求11的類似物或權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的衍生物及藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求11的類似物、權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的衍生物或權(quán)利要求13的組合物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求的類似物11、權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的衍生物或權(quán)利要求13的組合物， 其用作治療或預(yù)防糖尿病、血脂異常、肥胖癥、心血管疾病、代謝綜合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物。
15.一種用于治療表現(xiàn)出糖尿病、血脂異常、肥胖癥、心血管疾病、代謝綜合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求11的FGF21類似物、權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的衍生物或權(quán)利要求12的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)，更具體地說(shuō)涉及FGF21化合物的衍生物，其具有共價(jià)連接的式A-B-C-D-E-的白蛋白結(jié)合劑。本發(fā)明還涉及新的FGF21類似物，以及涉及這些FGF21衍生物和類似物的醫(yī)藥用途，特別是用于治療糖尿病、血脂異常、肥胖癥、心血管疾病、代謝綜合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。本發(fā)明的衍生物是持效性的，例如能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間周期的低血糖水平，能夠增加FGF21的體內(nèi)半衰期，和/或?qū)е翭GF21的較低清除率。此外，本發(fā)明的衍生物優(yōu)選具有改進(jìn)的氧化穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102361647SQ201080014029
公開日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者B·安德森, B·韋克佐雷克, H·托格森, H·沃爾迪克, K·S·巴克-詹森, 弗里博斯 K·W·康德, P·K·尼爾森, P·W·格里貝, R·斯拉比, T·M·塔格莫塞, 張旭家, 王冀姝 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司