專利名稱：銀屑病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療人類或動(dòng)物身 體上的銀屑病、特別是斑塊狀銀屑病的一種方法。
背景技術(shù)：
銀屑病是一種炎性皮膚疾病，其中皮膚細(xì)胞以極其快的速率復(fù)制。經(jīng)過數(shù)天而不是一個(gè)月，以比正常情況快約8倍的速度生成新的皮膚細(xì)胞，但是老的細(xì)胞脫落的速率沒有改變。這引起細(xì)胞在皮膚表面上增長(zhǎng)，形成覆蓋有鱗片狀的、銀白色的死皮膚細(xì)胞(鱗屑)的厚的斑、或斑塊、或紅瘡(損傷)。銀屑病以多種形式存在，這些形式各自具有獨(dú)特的特征。典型地，人們?cè)谝粋€(gè)時(shí)刻僅具有一種類型的銀屑病，但是偶而兩種或更多種不同類型的銀屑病可以在同一時(shí)間出現(xiàn)。偶而地，銀屑病還可以從一種形式變成另一種形式。斑塊狀銀屑病(牛皮癬)是該疾病的最普遍的形式。患有銀屑病的所有人中約 80%具有這種形式。它的特征是被銀白色鱗屑覆蓋的隆起的、發(fā)炎的、紅色的損傷。典型地它被發(fā)現(xiàn)于肘、膝、頭皮以及下背上。滴狀牛皮癬是銀屑病的一種形式，它經(jīng)常在兒童期或成年早期發(fā)病。這種形式的銀屑病類似于皮膚上的小的、紅色的、單獨(dú)的斑點(diǎn)并且通常出現(xiàn)在軀干和四肢上。這些斑點(diǎn)通常不像斑塊損傷那樣厚。皮褶牛皮癬被發(fā)現(xiàn)于腋窩、腹股溝中、乳房下面、以及生殖器和臀部周圍的其他皮膚褶皺中。這種類型的銀屑病首先以損傷的形式出現(xiàn)，這些損傷是非常紅的并且通常缺少與斑塊狀銀屑病相關(guān)聯(lián)的鱗屑。它可以顯得平滑和有光澤。膿皰性銀屑病(主要見于成人)的特征是被紅皮膚包圍的白色膿皰(非傳染性的膿的水泡)。它可以局限于身體的某些區(qū)域，例如，手和腳。膿皰性牛皮癬還可以是全身性的，覆蓋身體的大部分。它傾向于周期性出現(xiàn)，首先使皮膚變紅，隨后形成膿皰和鱗屑。紅皮病型牛皮癬是銀屑病的特別地炎性的形式，它經(jīng)常影響身體表面的大部分。 它可以與膿皰性銀屑病相聯(lián)合出現(xiàn)。它的特征是周期性的、廣布的、火紅的皮膚。皮膚的紅斑(變紅)和鱗落(脫落)通常伴隨有嚴(yán)重的瘙癢和疼痛。近期研究顯示甚至在患有低嚴(yán)重性銀屑病的患者中，銀屑病可能會(huì)對(duì)生活質(zhì)量造成顯著影響。 銀屑病影響估計(jì)2-3%的全世界人口。 根據(jù)世界銀屑病日協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，全世界有1億2千5百萬(wàn)人患有銀屑病。 根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的數(shù)據(jù)，有5. 8至7. 5百萬(wàn)之間的美國(guó)人患有銀屑病，患病率超過2%。 在英國(guó)已經(jīng)證實(shí)患病率為1. 5% (Gelfand et al，2005)。在短表格(Short Form) (SF-36)衛(wèi)生調(diào)查上在患者報(bào)告的身體失能得分方面，銀屑病僅被充血性心力衰竭超過。這意味著銀屑病患者比患有高血壓、心肌梗塞、糖尿病、抑郁、關(guān)節(jié)炎、或癌癥的人們經(jīng)受更大的身體失能。如在SF-36的精神健康組分上由計(jì)分指示的，僅抑郁比銀屑病要求更高的代價(jià)(Leonardi CL，2003)。
盡管銀屑病的原因還沒有完全了解，日益展開的證據(jù)表明銀屑病是由多種基因、 免疫系統(tǒng)、以及多種環(huán)境因素的相互作用引起的一種復(fù)雜的疾病。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可能涉及引起銀屑病的9個(gè)基因突變。在染色體6上的這些突變之一，稱為PS0RS-I，似乎是可以導(dǎo)致銀屑病的主要因素。這些基因上的突變使得某些細(xì)胞不同地起作用。對(duì)于銀屑病，這些突變看起來更多地影響T輔助細(xì)胞。在銀屑病中免疫系統(tǒng)異常的特征是T細(xì)胞與角質(zhì)化細(xì)胞之間相互作用的異常調(diào)節(jié)。在銀屑病中這些重要的免疫調(diào)節(jié)者之一是細(xì)胞因子TNF-a。它是皮膚中主要的自然發(fā)生的細(xì)胞因子之一，并且涉及數(shù)種正常的和異常的炎性免疫應(yīng)答，并且被發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者的皮膚中處于提高的水平。TNF-a直接地影響銀屑病的發(fā)病，并且通過在內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞上誘導(dǎo)粘附分子的合成來證明這一點(diǎn)。這個(gè)過程由此在皮膚中影響細(xì)胞浸潤(rùn)，并且對(duì)在銀屑病損傷中看到的異常的角質(zhì)化細(xì)胞增殖和成熟具有直接影響。對(duì)于輕度至中等的銀屑病推薦多種局部試劑。為了治療銀屑病，局部用皮質(zhì)類固醇類是最通常使用的局部藥物并且在控制輕度至中等的銀屑病損傷中可以是非常有效的，并且快速起效。它們延緩了皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)并且減少了炎癥。一些類固醇是有效的但是如果使用太頻繁的話也會(huì)引起皮膚損傷。它們可以在大范圍的運(yùn)載體內(nèi)得到，這些運(yùn)載體包括粉末、噴霧劑、凝膠、乳膏、以及甚至用在頭皮上的泡沫運(yùn)載體。然而，局部使用的皮質(zhì)類固醇類的最令人困擾的特征之一是這些患者形成了快速免疫(一種現(xiàn)象，由此最初高度有效的藥物隨著延長(zhǎng)的使用失去療效)。第二種最常使用的局部試劑是維生素D3類似物，它減緩了皮膚細(xì)胞生長(zhǎng)的速率， 使銀屑病損傷平坦并且移去鱗屑。它們還可以用于頭皮和指甲銀屑病上。盡管療效比得上無伴隨風(fēng)險(xiǎn)的有效的皮質(zhì)類固醇類，起效慢并且通常發(fā)生皮膚刺激(約20%至25%的使用者)，因此使用與皮質(zhì)類固醇類的聯(lián)合治療傾向于解決這兩個(gè)問題(Smith and Barker, 2006)。對(duì)于中等的和嚴(yán)重的銀屑病而言，光療是推薦的。UVB治療涉及以規(guī)律的進(jìn)度將皮膚暴露于人造UVB光源(315-280nm)持續(xù)一個(gè)設(shè)定的時(shí)間長(zhǎng)度(或者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中在醫(yī)生的指導(dǎo)下亦或在已經(jīng)購(gòu)買了醫(yī)生的處方的家居單位中)。紫外線B(UVB) (315-280nm)被表皮吸收并且對(duì)銀屑病具有有益的作用。窄帶 UVB (311至312nm)，是對(duì)于銀屑病最有幫助的部分的UVB光譜。紫外線治療通常與局部(煤焦油、維生素D3類似物)或全身性治療(類視黃醇) 相結(jié)合，因?yàn)樵谒鼈兊慕M合中存在協(xié)同作用。Ingram方案涉及UVB以及地蒽酚糊劑的涂敷。 Goeckerman方案將煤焦油軟膏與UVB相結(jié)合。補(bǔ)骨脂素和紫外線A光療法(PUVA)將口服或局部施用補(bǔ)骨脂素與暴露于紫外線 A(UVA)光相結(jié)合。PUVA如何精確地起作用是未知的。該作用機(jī)制可能涉及通過UVA光來活化補(bǔ)骨脂素，這抑制了在銀屑病皮膚中異常地快速產(chǎn)生這些細(xì)胞。存在多種與PUVA相結(jié)合的作用機(jī)制，包括對(duì)皮膚免疫系統(tǒng)的影響。準(zhǔn)分子激光器(已知商標(biāo)名稱為Xtrac Ultra和Xtrac Velocity)(它是被FDA 批準(zhǔn)用于銀屑病的)發(fā)射高強(qiáng)度UV光的光束，這些光束可以被靶向到被銀屑病影響的皮膚的選擇的區(qū)域處。多數(shù)情況下，使用該激光來治療患有輕度至中等斑塊狀銀屑病的人員。
類似于準(zhǔn)分子激光器，脈沖染料激光器被批準(zhǔn)用于治療慢性、局部性的斑塊損傷。 脈沖染料激光器破壞了造成或支持銀屑病損傷形成的小血管。它們已經(jīng)使用約15年用來去除不想要的血管和胎記(例如葡萄酒色痣)。在1990年研究人員首次報(bào)告了用脈沖染料激光可以清除銀屑病。據(jù)報(bào)道使用脈沖染料激光的治療似乎像用橡皮圈反復(fù)卡扣。治療由每三周15至 30分鐘的療程構(gòu)成。對(duì)于起作用的患者，通常花費(fèi)4至6個(gè)之間的療程來清除目標(biāo)損傷。 脈沖染料激光治療的副作用包括瘢痕形成的小的風(fēng)險(xiǎn)。最常見的副作用是青腫，這在治療之后保持一周至10天。對(duì)于最嚴(yán)重的銀屑病而言，全身性治療是推薦的。三種主要的常規(guī)全身性治療是甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素以及類視黃醇類。氨甲喋呤和環(huán)孢霉素是免疫抑制劑藥物；類視黃醇類是維生素A的合成形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他另外的藥物(沒有特別地許可用于銀屑病)是有效的。這些包括抗代謝藥硫鳥嘌呤，細(xì)胞毒性試劑羥基脲、柳氮磺吡啶，免疫抑制劑類嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤以及口服劑他克莫司。當(dāng)其他療法失效時(shí)，這些都被有效地用于治療銀屑病。盡管在許多其他國(guó)家中沒有得到許可，在德國(guó)富馬酸酯類也已經(jīng)被用于治療嚴(yán)重的銀屑病超過了 20年。最近得到許可的生物治療方法(例如依法珠單抗(抗粘附抗體)、依那西普(抗 TNFa)以及英利昔單抗(抗TNFa))在治療方面提供了較大的進(jìn)步，但是目前被指定用于有限的嚴(yán)重的疾病(由于缺少長(zhǎng)期安全性和有效性的數(shù)據(jù)，以及成本)。除了上述常規(guī)治療，已經(jīng)提出了不同的替代性療法。從生活方式、針灸、草藥方、坐禪以及磁鐵到使用魚療(該魚生活在礦泉療養(yǎng)地的戶外游泳池中并且被鼓勵(lì)以銀屑病皮膚為食)的每件事物是涉及在管理銀屑病時(shí)是有效的。因此可以看到的是具有減少副作用的有效治療將是極其令人希望的。WO 2008/048514披露了應(yīng)用氣態(tài)的一氧化氮來治療多種皮膚病癥，包括銀屑病。發(fā)明概述在一個(gè)第一方面中，本發(fā)明涉及一種治療人或動(dòng)物身體上的銀屑病的方法，該方法包括施用一種能夠遞送一氧化氮的水性組合物。在一個(gè)第二方面中，本發(fā)明涉及一種能夠遞送一氧化氮用于治療人類或動(dòng)物身體上的銀屑病的水性組合物。在一個(gè)第三方面中，本發(fā)明涉及使用一種能夠遞送一氧化氮的水性組合物來制造一種用于治療人類或動(dòng)物身體上的銀屑病的藥物。本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)了當(dāng)將一種能夠遞送一氧化氮的水性組合物應(yīng)用到其上時(shí)，銀屑病癥狀、特別是斑塊狀銀屑病，顯示顯著的改進(jìn)，而沒有任何顯著的副作用。在正常情況下，一氧化氮(NO)是一種短壽命、反應(yīng)性的氣 態(tài)物質(zhì)。它的反應(yīng)性是由于氮的不成對(duì)電子。作為具有一對(duì)不成對(duì)電子的分子，一氧化氮可以被描述為一種自由基。然而，與壽命在毫秒數(shù)量級(jí)的典型的自由基(例如，羥基自由基或超氧化物)相比，一氧化氮是相對(duì)穩(wěn)定的。典型地，它在其生成的幾秒內(nèi)轉(zhuǎn)變成一種更加穩(wěn)定的化學(xué)種類。因此， 例如，如果氣態(tài)一氧化氮接觸到空氣，則它迅速與氧氣反應(yīng)以產(chǎn)生二氧化氮，如下所示2N0+02--- 2N02 (1)
在一些情況下，例如在純氣態(tài)下，NO可以儲(chǔ)存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間而沒有明顯損失。NO 是一種非常疏水的化合物，并且所以它在水中的溶解度是有限的。在正常情況下，可實(shí)現(xiàn)的水中最大溶解度是大約1. 7mM，該溶解度與氧的溶解度近似。溶解的一氧化氮被溶解的氧所氧化是在水溶液中發(fā)生的。盡管如此，在溶解的NO和O2的速率常數(shù)和低濃度的條件下，這種反應(yīng)大不如在氧濃度非常高的氣態(tài)下那樣迅速。因此將NO遞送到水性組合物中是高度創(chuàng)新的并且反直覺的。一氧化氮可通過亞硝酸的 化學(xué)還原而產(chǎn)生?？墒褂枚喾N不同的還原劑來還原亞硝酸，此類還原劑的生理上可接受的例子包括碘化物陰離子、抗壞血酸、丁基化的醌、生育酚等等。亞硝酸是一種具有pKa3. 4的弱酸。這是指在pH 3. 4下在水溶液中亞硝酸作為亞硝酸(HNO2)與亞硝酸根(NO2-)的等摩爾混合物而存在。在較高的pH下，該平衡向有利于亞硝酸根陰離子移動(dòng)；在較低的PH下，該平衡向有利于亞硝酸移動(dòng)。因?yàn)橹挥衼喯跛峥梢员换瘜W(xué)還原成一氧化氮，所以將亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化成一氧化氮的效率隨PH的降低而增加。所以， 雖然在PH 6時(shí)此類轉(zhuǎn)化的速率是可忽略的，但它在pH 5時(shí)緩慢進(jìn)展，并且在pH <4時(shí)、并且尤其是在PH < 3時(shí)非常迅速。因此，典型地該一氧化氮是由一個(gè)一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)在原位產(chǎn)生的，優(yōu)選地通過在一個(gè)酸性環(huán)境中提供一種亞硝酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)包括處于酸性環(huán)境中的一種還原劑連同一種亞硝酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是該亞硝酸鹽具有3. 4的pKa(在25°C下)。因此，亞硝酸鹽可以作為緩沖劑起作用，能夠?qū)H維持在3至4之間的范圍內(nèi)。因此，對(duì)于另外的緩沖劑沒有特別的需要，并且優(yōu)選地該水性組合物中的亞硝酸鹽是唯一的具有從1至4的pKa的組分。因此，優(yōu)選地，該敷料不含任何具有從1至4的pKa的另外的材料。在酸性環(huán)境中與亞硝酸鹽進(jìn)行反應(yīng)的特別的一類還原劑是硫醇類。在酸性環(huán)境中硫醇類與亞硝酸鹽之間的反應(yīng)不會(huì)造成亞硝酸的還原以及一氧化氮的立即產(chǎn)生，在其他還原劑的情況下也是如此。相反，硫醇類被亞硝鐺陽(yáng)離子(NO+)亞硝基化，亞硝鐺陽(yáng)離子是為了生產(chǎn)S-亞硝基硫醇在酸性條件下由亞硝酸鹽產(chǎn)生的另一個(gè)種類。優(yōu)選的硫醇類是硫代甘油(尤其是單硫代甘油、二硫代甘油以及三硫代甘油)、半胱氨酸以及硫葡萄糖。單硫代甘油(尤其是α單硫代甘油)是最優(yōu)選的。S-亞硝基硫醇類(有時(shí)簡(jiǎn)稱為亞硝基硫醇類)是能夠釋放一氧化氮的化合物。 S-亞硝基硫醇類可以使用Ν203 (方程式2)或亞硝鐺陽(yáng)離子(方程式3)作為亞硝基化試劑亞硝基化硫醇類而產(chǎn)生。R-SH+N203--- R-SN0+NCV+H+ (2)R-SH+N0+--- R-SN0+H+(3)在體內(nèi)使用N2O3作為亞硝基化種類的過程是非常重要的，而該第二過程對(duì)于體外生產(chǎn)亞硝基硫醇是有用的。在酸性pH下可以從亞硝酸鹽產(chǎn)生亞硝鐺陽(yáng)離子
NO2" + 2 H+ -i==^ NO+ + H2O(4)因此，S-亞硝基硫醇可以在酸性溶液中通過將一種硫醇(例如，谷胱甘肽或硫代甘油)與一種亞硝酸鹽來源(例如，亞硝酸鉀)混合在實(shí)驗(yàn)室中容易地生產(chǎn)。該反應(yīng)在PH< 6時(shí)進(jìn)行，該反應(yīng)的速率隨該溶液的酸度而增加R-SH+NCV+H+--- R-SNCHH2O (5)亞硝基硫醇可以通過自發(fā)分解釋放出游離的一氧化氮20 = N-S-R--- 2N0+R-S-S-R (6)分解的速率在相當(dāng)大的程度上取決于該硫醇的側(cè)鏈而變化。例如，S-亞硝基半胱氨酸在正常條件下在幾分鐘內(nèi)能夠被全部分解，而花費(fèi)幾小時(shí)/幾天才實(shí)現(xiàn)S-亞硝基谷胱甘肽的100%分解。這種分解總體上在銅和汞陽(yáng)離子的存在下被加速。優(yōu)選地存在銅離子 (例如 Cu+ 或 Cu2+)。當(dāng)S-亞硝基硫醇類是或可以是通過與一種亞硝酸鹽和一種硫醇一起進(jìn)行反應(yīng)而原位產(chǎn)生時(shí)，可以提供S-亞硝基硫醇類。適合的S-亞硝基硫醇包括S-亞硝基谷胱甘肽(優(yōu)選地是S-亞硝基-L-谷胱甘肽，因?yàn)檫@是生理學(xué)重要的形式)、S-亞硝基半胱氨酸、S-亞硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亞硝基甲巰丙脯酸、S-亞硝基巰基乙胺、S-亞硝基-3-巰基丙酸、S-亞硝基-D-硫葡萄糖以及S-亞硝基-N-乙?；?D，L-青霉胺。本發(fā)明具體地涉及通過將一氧化氮局部施用到人或動(dòng)物的皮膚上的銀屑病上而進(jìn)行的治療。典型地，包括一氧化氮的水性組合物憑借皮膚敷料被遞送。術(shù)語(yǔ)“皮膚敷料”涵蓋了與經(jīng)皮遞送藥劑結(jié)合使用的敷料，如貼劑、膏藥、繃帶以及紗布等。該術(shù)語(yǔ)還包括處于無定形或液體形式的材料，例如凝膠、乳膏、乳液、噴霧劑以及泡沫。該術(shù)語(yǔ)總體上涵蓋用于施用至體表的敷料，特別是皮膚(包括頭皮)。根據(jù)需要，該皮膚敷料可以任選地與已知的用于銀屑病的治療方法、特別是已知的局部治療方法相結(jié)合。這樣一種皮膚敷料可以被簡(jiǎn)單地應(yīng)用到顯示銀屑病的皮膚的區(qū)域上這樣使得一氧化氮從敷料經(jīng)過進(jìn)入到下面的皮膚中?？梢悦?至12小時(shí)更換這些敷料。被遞送到皮膚部位上的一氧化氮的確切的量是難以測(cè)量的，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生高達(dá)10mM、甚至高達(dá)5mM或甚至高達(dá)2mM—氧化氮的敷料在銀屑病癥狀方面給出顯著的改善。這種或每種敷料組分可以處于層的形式，例如處于薄片、厚片或薄膜的形式，這些形式可以由一種無定形的材料生成，不具有任何固定的形式或形狀，它們可以在三維上變形并成型，包括通過噴嘴擠壓。該水性組合物將典型地包括多于一種組分。優(yōu)選地，至少兩種組分包括多種材料， 當(dāng)在有待治療的皮膚部位處進(jìn)行接觸時(shí)這些材料作為該一氧化氮生成系統(tǒng)的一部分一起進(jìn)行反應(yīng)。例如，包括一個(gè)酸性來源的一個(gè)第一組分和包括一種亞硝酸鹽的一個(gè)第二組分。 在這個(gè)實(shí)施方案中，該第二組分優(yōu)選地不是酸性的，其中PH為從5至12，優(yōu)選地從6至11， 更優(yōu)選地從7至10。這種或每種敷料組分合適地包括一種載體或支持物，典型地處于一種聚合物基質(zhì)的形式。如下面所討論的，該載體可以是固體或無定形的。該載體或支持物適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N水合水凝膠。水合水凝膠是指一種或多種處于水合形式的基于水的或水性的凝膠。因此，水合水凝膠包括一個(gè)水源，用于該敷料的激活。適宜的水合水凝膠披露于WO 03/090800中。該水合水凝膠適當(dāng)?shù)匕ㄓH水性聚合物材料。適宜的親水性聚合物材料包括聚丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類，例如由 First Water Ltd以專有的水凝膠的形式提供，包括聚2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸 (聚-AMPS)和/或其鹽類(例如，在WO 01/96422中所描述)；多糖類，例如多糖膠質(zhì)，特別是黃原膠(例如，以商標(biāo)Keltrol可獲得的產(chǎn)品)；不同的糖類；多元羧酸類(例如，從 ISP Europe以商標(biāo)Gantrez AN-169BF可獲得的產(chǎn)品)；聚(甲基乙烯醚共聚-馬來酸酐) (例如，以商標(biāo)Gantrez AN 139可獲得的產(chǎn)品，其分子量在20，000至40，000的范圍內(nèi))； 聚乙烯吡咯烷酮(例如，以可商購(gòu)等級(jí)的形式被稱為PVP K-30和PVP K-90)；聚氧化乙烯 (例如，以商標(biāo)Polyox WSR-301可獲得的產(chǎn)品)；聚乙烯醇(例如，以商標(biāo)Elvanol可獲得的產(chǎn)品)；交聯(lián)的聚丙烯酸共聚物(例如，以商標(biāo)Carbopol可獲得的產(chǎn)品)；纖維素類以及改性纖維素類，包括羥丙基纖維素(例如，以商標(biāo)Klucel EEF可獲得的產(chǎn)品)；羧甲基纖維素鈉(例如，以商標(biāo)Cellulose Gum 7LF可獲得的產(chǎn)品)以及羥乙基纖維素(例如，以商標(biāo) Natrosol 250 LR可獲得的產(chǎn)品)?？梢栽谀z中使用親水性聚合物材料的混合物。 在一種親水性聚合物材料的水合水凝膠中，所希望的是該親水性聚合物材料是基于該凝膠總重量以按重量計(jì)至少的濃度存在、優(yōu)選至少2%、更優(yōu)選至少5%、又更優(yōu)選至少10%、或至少20%、所希望的是至少25%并且甚至更希望的是至少30%?？梢允褂蒙踔粮叩牧?，高達(dá)基于該凝膠總重量按重量計(jì)大約40%。以按重量計(jì)該凝膠總重量的大約30%的量使用聚-AMPS和/或其鹽類的水合水凝膠以及Carbopol 聚丙烯酸無定形凝膠已經(jīng)獲得了良好的結(jié)果。該水合水凝膠材料典型地處于固體層、薄片或薄膜材料的形式，這種材料典型地是交聯(lián)的，并且它可以結(jié)合一種機(jī)械性加強(qiáng)的結(jié)構(gòu)?？蓪?duì)該層、薄片或薄膜的大小和形狀進(jìn)行選擇以適應(yīng)該敷料的預(yù)期用途。厚度在0. 05至5mm的范圍內(nèi)，優(yōu)選地0. 5至3mm是特別適宜的?？商娲兀撍纤z可以處于不具有固定形式或形狀的無定形凝膠的形式， 它可以在三維上變形和成形，包括通過噴嘴擠壓。無定形凝膠典型地是不交聯(lián)的或具有低水平的交聯(lián)?？梢允褂眉羟邢』臒o定形凝膠。這種凝膠在經(jīng)受剪切應(yīng)力時(shí)(例如，當(dāng)被傾瀉或通過噴嘴擠壓時(shí))是液體，但在靜止時(shí)凝固。因此，該凝膠可處于一種或多種可傾瀉或可擠壓的組分的形式，這些組分可以例如從一根相應(yīng)的可壓縮的管或一個(gè)注射器樣的分配器進(jìn)行分配，該分配器包括一個(gè)活塞和圓筒，典型地具有一個(gè)大約3mm直徑的噴嘴。這樣一種或多種凝膠能夠以表面層的形式來施用，并且接觸該銀屑病表面。一種無定形凝膠配方的典型實(shí)例是15% w/w AMPS (鈉鹽)、0. 19%的聚乙二醇二丙烯酸酯以及0.01%的羥基環(huán)己基苯基甲酮，用分析級(jí)的DI水將體積補(bǔ)足至100%。將這些試劑充分混合并溶解，然后使用遞送大致lOOmW/cm2的UV-A燈進(jìn)行聚合，持續(xù)30秒至60 秒之間，從而形成所要求的水凝膠。這可包含在塑料注射器中，從該注射器然后可以將該無定形凝膠從一個(gè)注射器分配到一個(gè)靶位點(diǎn)上，作為一個(gè)表面層。—種雙組份無定形凝膠配方的實(shí)例是一個(gè)第一凝膠，該第一凝膠包括在PH 4. 2 下具有26mM氯化鈣和IOOmM單硫代甘油的水性聚羰乙烯974P NF (4. 5% w/w)；以及一個(gè)第二凝膠，該第二凝膠包括在PH 10. 0下具有IOOmM亞硝酸鉀以及IOmM硝酸銅(II)的水性聚羰乙烯 974P NF(1. 5% w/w)。
一種雙組份乳液的實(shí)例是(i) 一種第一組分，該第一組分包括從由凡士林、 Galenol 1618 DSN, Drakeol (R) 35以及硅油構(gòu)成的一種第一相，和包括水性乙酸鹽緩沖劑 (pH 4)、苯氧乙醇以及單硫代甘油的一種第二相的混合物制備的一種乳液，(ii) 一種第二組分，該第二組分包括從由凡士林、Galenol 1618DSN、Drakeol (R) 35以及硅油制成的一種第一相和包括Tris-HCl緩沖劑(pH7. 2)、苯氧乙醇、亞硝酸鹽以及硝酸銅(II)的一種第二相的混合物制備的一種乳液。盡管總體上優(yōu)選使用水合的水 凝膠或乳液作為載體或支撐物，該載體或支撐物可以替代地包括處于干燥條件下的材料，其中一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)典型地存在于干燥的聚合物
基質(zhì)中。例如，一氧化氮供體組合物(例如一種S-亞硝基硫醇)可以被提供于干燥的條件中，當(dāng)應(yīng)用與皮膚表面時(shí)僅當(dāng)被浸濕時(shí)作為一種一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)而被活化。一種特別適合的潤(rùn)濕系統(tǒng)涉及加入一種酸性的水性組合物，任選地包括多種金屬離子，例如Fe2+、Cu2+ 和/或Zn2+。干燥條件意味著該材料中沒有游離水，這樣使得在正常的溫度、壓力以及濕度的環(huán)境條件下通過蒸發(fā)沒有顯著的或可測(cè)量的失水發(fā)生。干燥條件包括脫水條件，這是一個(gè)非常徹底的干燥條件。脫水條件是指在由濕氣不可滲透的隔擋層所封閉的環(huán)境中通過儲(chǔ)存體保持的條件，其中憑借加入干燥劑的手段謹(jǐn)慎地使該材料保持不含水分。因?yàn)樵摬牧鲜翘幱诟稍飾l件下，該試劑(例如一種S-亞硝基硫醇、一種亞硝酸鹽或硫醇)是處于穩(wěn)定條件下并且被保持在該材料中。在適合的條件下該材料可以被儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)間期間，其中該試劑在其中保持穩(wěn)定。用來形成固體敷料組分的一部分的適合的材料是一種聚合物材料。一種優(yōu)選的聚合物材料包括聚乙烯醇(PVA)。PVA對(duì)于皮膚治療用途具有方便和可接受的特性，例如是無毒的。PVA還是易于操作和使用的，當(dāng)干燥水中的PVA溶液時(shí)易于形成薄膜，其中得到的薄膜是易于操作的。PVA還是易于得到的并且成本低廉。盡管可以任選地使用交聯(lián)，不需要進(jìn)行交聯(lián)來形成固體材料(例如處于薄膜形式)。在基于分子量等級(jí)和水解程度的寬范圍內(nèi)PVA是可以得到的，它們影響該材料的物理性質(zhì)?？梢匀菀椎剡x擇PVA的適當(dāng)?shù)牡燃?jí)來生產(chǎn)對(duì)于具體的預(yù)期應(yīng)用具有希望的特性的聚合物產(chǎn)物。例如， 為了用于皮膚敷料，通過使用具有100，000至200，000范圍內(nèi)分子量、基本上完全水解(已水解98% -99% )(例如處于來自Sigma-Aldrich的代碼36，316-2的形式，處于非交聯(lián)形式)的PVA并且還使用具有從31，000至50，000 (已水解87%-89% )的范圍內(nèi)的分子量的PVA(例如處于來自Sigma-Aldrich的代碼363073的形式)已經(jīng)得到良好的結(jié)果。另一種適合的聚合物材料包括聚乙烯吡咯酮(PVP)。PVP的特性非常類似于PVA， 并且PVP對(duì)于皮膚治療用途也是可接受的。在不同分子量的范圍內(nèi)PVP是易于得到的?？梢匀菀椎剡x擇PVP的適當(dāng)?shù)牡燃?jí)。例如，使用具有分子量均值為360，000的PVP(例如，處于來自Sigma的代碼PVP360的形式、處于非交聯(lián)形式)已經(jīng)得到良好的結(jié)果。方便地，這樣一種固體敷料組分是處于薄片、層或薄膜的形式，典型地具有0.01mm 至1. Omm范圍內(nèi)的厚度，優(yōu)選地在0. 05mm至0. 5mm范圍內(nèi)。該固體材料可以任選地包括當(dāng)濕潤(rùn)時(shí)用來提供剛性的一種支撐物。這類固體聚合物材料是通過混合聚合物(例如PVA和/或PVP的水溶液)和試劑的溶液、并且干燥該混合物從而生產(chǎn)一種固體材料(例如通過鑄造操作形成一種薄膜)而方便地制造的。適合的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是熟知的。在將硫醇結(jié)合到聚AMPS水凝膠中產(chǎn)生了實(shí)際的困難，從而這種試劑作為替代總體上被提供在包括如上討論的干材料(例如干燥的PVA聚合物基質(zhì))的載體中。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一個(gè)第一組分，該第一組分包括含有一個(gè)亞硝酸鹽來源(例如亞硝酸鉀)的一個(gè)水合水凝膠(優(yōu)選聚-AMPS和/或 其鹽類)的層；以及一個(gè)第二組分，該第二組分包括含有一種硫醇(例如單硫代甘油)的一種干燥的聚合物基質(zhì)，優(yōu)選干燥的PVA。如上討論的，優(yōu)選地使用該第一組分與皮膚相接觸，因?yàn)樵撍系乃z具有對(duì)于皮膚接觸有益的特性，其中該第二組分被放置在該第一組分的上面。假如使用前使這些組分保持分離，該敷料仍然處于非活化的條件下。然而，當(dāng)使這兩個(gè)組分接觸時(shí)，這具有活化該敷料的作用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)活化該水性組合物(例如處于敷料的形式)時(shí)，亞硝酸鹽開始從該第一組分(或第一層)擴(kuò)散進(jìn)入該第二組分(或第二層)，并且硫醇沿相反方向進(jìn)行擴(kuò)散。在酸性溶液中將亞硝酸鹽與硫醇相混合導(dǎo)致產(chǎn)生S-亞硝基硫醇。如果該硫醇是L-谷胱甘肽，則反應(yīng)的產(chǎn)物是S-亞硝基-L-谷胱甘肽。一旦產(chǎn)生，該S-亞硝基硫醇從敷料被釋放到周圍環(huán)境中(例如釋放到銀屑病損傷的表面上)，在那里它分解產(chǎn)生一氧化氮，結(jié)果產(chǎn)生有益的作用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些材料被提供在兩個(gè)分離的無定形凝膠中，在應(yīng)用到皮膚上的這一點(diǎn)處這些凝膠可以密切地混合到一起，其中上述反應(yīng)得以發(fā)生。現(xiàn)在將在下面的實(shí)例中描述本發(fā)明。SM總體研究設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)使用4名受試者的非盲的、內(nèi)部控制的研究。選擇標(biāo)準(zhǔn)年齡16歲至65歲。受試者被要求具有斑塊狀銀屑病的至少兩個(gè)不連續(xù)的區(qū)域(一個(gè)用于測(cè)試凝膠并且一個(gè)用于對(duì)照凝膠)。淘汰標(biāo)準(zhǔn)接受全身性硝酸鹽藥物和/或Sildenafil ，或患有心血管疾病的受試者。治療和藥物操作測(cè)試物質(zhì)是一種雙組分、水基凝膠，在使用時(shí)將它在皮膚表面混合從而產(chǎn)生一氧化氮。該測(cè)試物質(zhì)的兩種凝膠的組分是a.在pH 4. 2下具有26mM氯化鈣和IOOmM α -單硫代甘油的水性聚羰乙烯974Ρ NF 聚合物(4. 5% w/w)。b.在pH 10下具有IOOmM亞硝酸鉀和IOmM硝酸銅的水性聚羰乙烯974P NF聚合物(1. 5% w/w)。該對(duì)照物質(zhì)的兩種凝膠的組分是a.在pH 4. 2下具有26mM氯化鈣的水性聚羰乙烯974P NF聚合物(4. 5% w/w)。b.在pH 10下具有20mM氯化鈣的水性聚羰乙烯974P NF聚合物(1. 5% w/w)。將兩種凝膠提供到具有頂部混合的一個(gè)雙室型泵式分配器中，設(shè)置以分配這兩種凝膠的50 50混合物。該分配器被設(shè)定以遞送約0.3ml的各凝膠/泵抽空(pumpdepression)，艮口總計(jì) 0. 6ml。在每個(gè)患者身上選擇具有斑塊狀銀屑病的兩個(gè)部位。患者是他們自身的對(duì)照，并且通過從密封的信封中選擇將他們的兩個(gè)部位隨機(jī)地進(jìn)行測(cè)試和對(duì)照涂敷。一個(gè)部位接受測(cè)試凝膠并且另一個(gè)接受對(duì)照凝膠(聚羰乙烯聚合物運(yùn)載體)。存在相等數(shù)量的左側(cè)/右側(cè)測(cè)試治療。受試者不知道哪個(gè)部位接受測(cè)試凝膠以及哪個(gè)部位接受對(duì)照凝膠。在治療之前對(duì)每個(gè)部位進(jìn)行測(cè)量、跟蹤以及照相，并且對(duì)它的整體病癥進(jìn)行評(píng)估。 受試者被給予測(cè)試凝膠和對(duì)照凝膠。用于涂敷測(cè)試凝膠和對(duì)照凝膠的部位是隨機(jī)選擇的。 對(duì)兩個(gè)治療區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記。2次/日持續(xù)6周來實(shí)施治療。在治療開始之后第1周和第3 周時(shí)并且在第6周完成時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行查看。在每次出診時(shí)，對(duì)測(cè)試和對(duì)照涂敷部位進(jìn)行評(píng)估(測(cè)量、跟蹤以及照相)。銀屑病癥狀嚴(yán)重性_評(píng)分系統(tǒng)使用以下的系統(tǒng)對(duì)銀屑病斑塊的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估以及評(píng)分“銀屑病癥狀嚴(yán)重性”= [LxW]x[E+T+S]，其中[LxW]代表以cm2計(jì)的受影響的斑塊的總面積(為長(zhǎng)度χ寬度)，并且E代表臨床醫(yī)師對(duì)紅斑的評(píng)估(使用0-5等級(jí))，T代表臨床醫(yī)師對(duì)斑塊厚度的評(píng)估(0-5等級(jí))并且S代表臨床醫(yī)師對(duì)斑塊鱗屑情況的評(píng)估(0-5等級(jí))。MM在這項(xiàng)研究的6周后對(duì)于用測(cè)試凝膠治療的斑塊，患者1的銀屑病癥狀嚴(yán)重性得分從100%減少到 49%，而用對(duì)照治療的區(qū)域減少到其初始值的96%。對(duì)于用測(cè)試凝膠治療的斑塊，患者2的銀屑病癥狀嚴(yán)重性得分從100%減少到 21%,而用對(duì)照治療的區(qū)域減少到其初始值的81 %。對(duì)于用測(cè)試凝膠治療的斑塊，患者3的銀屑病癥狀嚴(yán)重性得分從100%減少到 22%，而用對(duì)照治療的區(qū)域減少到其初始值的89%。對(duì)于用測(cè)試凝膠治療的斑塊，患者4的銀屑病癥狀嚴(yán)重性得分從100%減少到 48%,而用對(duì)照治療的區(qū)域增加到其初始值的106%。因此，對(duì)于接受了測(cè)試凝膠涂敷的斑塊，所有4名受試者都經(jīng)歷了在他們的癥狀的嚴(yán)重性方面的顯著減少(從開始研究時(shí)的100%變成49%、21%、22%以及48%，這給出了平均減少到初始嚴(yán)重性的35% )。因此，使用測(cè)試凝膠經(jīng)過6周后，他們癥狀的嚴(yán)重性平均減少了 65%。接受對(duì)照凝膠的斑塊證明在他們癥狀的嚴(yán)重性方面的改變要小的多(從開始研究時(shí)的100%變成結(jié)束時(shí)的96%、81%、89%以及106%，即平均減少至嚴(yán)重性初始水平的 93% )。因此，使用對(duì)照凝膠經(jīng)過6周后他們銀屑病癥狀的嚴(yán)重性平均減少7%。
權(quán)利要求
1.一種水性組合物，該水性組合物能夠遞送一氧化氮從而用于治療銀屑病。
2.一種治療人或動(dòng)物身體上的銀屑病的方法，該方法包括施用一種能夠遞送一氧化氮的水性組合物。
3.一種包括一氧化氮的水性組合物在制造用于治療人或動(dòng)物身體上的銀屑病的藥物方面的用途。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中該治療是針對(duì)斑塊狀銀屑病的。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中包括一氧化氮的水性組合物從放置在有待治療的皮膚上的皮膚敷料進(jìn)行遞送。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中該一氧化氮是通過一個(gè)一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)在原位產(chǎn)生的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的發(fā)明，其中該水性組合物包括兩種組分，這兩種組分在有待治療的皮膚部位處被組合到一起，起始了用于產(chǎn)生一氧化氮的反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的發(fā)明，其中該一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)包括處于酸性環(huán)境中的一種亞硝酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7和8所述的發(fā)明，其中一個(gè)第一組分包括一種酸性來源并且一個(gè)第二組分包括一種亞硝酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的發(fā)明，其中該一氧化氮產(chǎn)生系統(tǒng)另外地包括一種還原劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的發(fā)明，其中該還原劑是一種硫醇，該硫醇與該亞硝酸鹽進(jìn)行反應(yīng)從而產(chǎn)生一種S-亞硝基硫醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的發(fā)明，其中該硫醇是單硫代甘油。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至12中任何一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中一個(gè)組分包括一種亞硝酸鹽并且另一個(gè)組分包括一種還原劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求8至13中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中該亞硝酸鹽是該敷料中具有從1 至4的pKa的唯一的組分。
15.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中該水性組合物包括至少一種水凝膠。
16.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中該水性組合物能夠遞送一氧化氮從而在該水性組合物中產(chǎn)生高達(dá)10mM、優(yōu)選地高達(dá)5mM、更優(yōu)選地高達(dá)2mM的濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水性組合物，該組合物能夠遞送一氧化氮從而用于例如通過涂敷皮膚敷料來治療銀屑病、特別是斑塊狀銀屑病。
文檔編號(hào)A61K31/095GK102369004SQ201080014289
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者A·奧斯丁, J·耶策克, P·戴維斯 申請(qǐng)人:香榭有限公司