專利名稱：：用于動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于管理動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的固體口服藥物多組分組合物，所述組合物在單一劑型中包含降血壓藥物與降脂藥劑和任選的血小板凝集抑制劑的組合，其中藥物組合物a)克服了任何藥物-藥物相互作用，b)表現(xiàn)出各個治療藥劑的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)分布情況，c)具有最小副作用。本發(fā)明提供了多組分組合物(MCC)以增加療法的堅(jiān)持性。本發(fā)明的MCC提供的組合物維持所有活性成分的活性而不顯著增加不利事件情況。另外，本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：動脈粥樣硬化是一種進(jìn)行性疾病，其特征為動脈內(nèi)壁的增厚、硬化和彈性喪失。它是西方世界最常見的發(fā)病和死亡原因，超過任何其他單一變性疾病。在美國和大多數(shù)其他發(fā)達(dá)國家，動脈粥樣硬化是患病和死亡的主要原因。在2005年，動脈粥樣硬化引起近870，000例死亡，幾乎為癌癥引起的死亡的兩倍和受傷引起的死亡的9倍。已將下列病癥與動脈粥樣硬化聯(lián)系在一起管狀動脈疾病、腦血管疾病、導(dǎo)致腎衰和透析的腎病以及外周血管疾病。血管疾病的基礎(chǔ)病理是細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞襯里表面下的內(nèi)膜下空間中的異常積累，導(dǎo)致腔尺寸減小和組織灌注。隨著變窄，動脈粥樣硬化通常直到動脈內(nèi)部縮窄超過70%時才產(chǎn)生癥狀。動脈變窄的第一個癥狀可能是當(dāng)血液流動不能跟上組織對氧氣的需求時的疼痛或痙攣。例如在運(yùn)動過程中，由于供應(yīng)給心臟的氧氣不足，人可能感覺胸痛。在行走時，由于供應(yīng)給腿部肌肉的氧氣不足，人可能感覺腿部痙攣(間歇性跛行綜合征)。如果向一個或兩個腎臟供血的動脈變窄，可能引起腎衰或危險(xiǎn)的高血壓。如果向心臟供血的動脈(冠狀動脈)阻塞，可能引起心臟病發(fā)作。向腦部供血的動脈的阻塞可能引起中風(fēng)。腿中動脈的阻塞可能引起趾、足或腿的壞死。動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因子包括吸煙在吸煙者中，動脈粥樣硬化和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高1.8倍。戒煙的人的風(fēng)險(xiǎn)只有繼續(xù)吸煙的人的風(fēng)險(xiǎn)的一半，不論它們在戒煙前吸煙時間有多長。戒煙也在患有外周動脈疾病的人中降低疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。戒煙的益處立即開始見效并隨時間增加。糖尿病對于患有糖尿病的人、特別是女性來說，發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)高2至6倍。這些人與沒有糖尿病的人相比，也傾向于在較早年齡并更廣泛地發(fā)生動脈粥樣硬化。在該組中控制血壓降低了風(fēng)險(xiǎn)。控制血糖對于糖尿病的其他并發(fā)癥有好處，但是對動脈粥樣硬化沒有影響。肥胖癥肥胖癥、特別是腹部(軀干)肥胖癥，增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。膽固醇水平總膽固醇和LDL膽固醇水平是其他重要的可更改風(fēng)險(xiǎn)因子。通過使用藥物如抑制素降低高LDL膽固醇水平能夠顯著降低與動脈粥樣硬化相關(guān)的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)LDL膽固醇水平低于130mg/dl(3.4mmol/L)時風(fēng)險(xiǎn)降低。在高風(fēng)險(xiǎn)人群例如患有糖尿病或已患有嚴(yán)重動脈粥樣硬化疾病如心臟病發(fā)作、中風(fēng)或繞道手術(shù)的人群中，LDL膽固醇應(yīng)該低于70mg/dL(l.8mmol/L)。理想的總膽固醇水平是140至200mg/dL(3.6至5.2mmol/L)。血壓血壓是與動脈粥樣硬化相關(guān)的發(fā)病和死亡例如心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因子。當(dāng)血壓水平高于110/75mmHg時，動脈粥樣硬化心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)開始增加，降低高血壓能明顯降低風(fēng)險(xiǎn)。盡管高于140/90mmHg的血壓被當(dāng)作高血壓這一事實(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)降低現(xiàn)象仍然存在。降低血壓在高血壓者以及非高血壓者中以相似的方式降低動脈粥樣硬化相關(guān)問題的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防效果與用于管理血壓的藥物的數(shù)量成比例(在進(jìn)展試驗(yàn)中一種與兩種相比)?？寡“逅巹┚哂袆用}粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)的人也可以從服用阿司匹林或其他抗血小板藥物中獲益，使用低和高劑量時阿司匹林的益處是相同的。動脈粥樣硬化的管理總的來說涉及多種藥物例如降脂藥物、降血壓藥物(一種以上)、血小板凝集抑制劑，并需要長期定期服用。然而存在著與長期服用多種藥物相關(guān)的問題。a)堅(jiān)持性不幸的是，隨著藥物數(shù)量的增加堅(jiān)持性可能降低。吞咽多個片劑可能導(dǎo)致不能堅(jiān)持用藥時間表。據(jù)報(bào)道，約25%的為長期病癥開出的藥物沒有按指導(dǎo)服用，增加藥物的數(shù)量也增加了不堅(jiān)持性。減少藥丸負(fù)荷量改進(jìn)堅(jiān)持性(ArchInternMed.2005；165:1147-1152)，在阿托伐他汀和氨氯地平的單丸組合與雙丸組合的比較中已經(jīng)觀察到堅(jiān)持性的增加，在藥房公布數(shù)據(jù)的回顧性分析中，這種單丸策略伴有堅(jiān)持性概率的2至3倍的增加。b)順從性順從性也成為多藥物使用的問題，多組分藥物組合物(MCPC)可用于改進(jìn)對治療的順從性和堅(jiān)持性。盡管對多組分藥物組合物存在需求，但由于與這些組合物相關(guān)的、特別是在穩(wěn)定性、引起藥物動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)改變的藥物-藥物相互作用方面的固有問題，它們還未被商業(yè)化，甚至兩種藥物的組合也遇到困難。在屬于抗高血壓藥物、降脂藥物和/或抗血小板藥劑組的兩種藥物之間，觀察到了藥物動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)改變的一些已知實(shí)例。a.氨氯地平(抗高血壓藥物)使辛伐他汀(降脂藥物)的AUC增加30%。b.地爾硫卓(抗高血壓藥物)使辛伐他汀(降脂藥物)的AUC增加兩倍。c.尼索地平(抗高血壓藥物)使替米沙坦(抗高血壓藥物)的AUC增加132%。d.維拉帕米和地爾硫卓(抗高血壓藥物)已知增加阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀但是不增加普伐他汀和瑞舒伐他汀(抑制素類)的血清水平。e.阿司匹林(抗血小板藥劑)降低ACE抑制劑的抗高血壓效果。f.阿司匹林(抗血小板藥劑)降低利尿劑的效果。g.阿司匹林(抗血小板藥劑)可能降低螺內(nèi)酯(利尿劑)的藥效。h.阿司匹林(抗血小板藥劑)降低β阻斷劑的降血壓效果。i.維拉帕米(抗高血壓藥劑)當(dāng)與β阻斷劑(抗高血壓藥物)I一起使用時已知誘導(dǎo)心搏徐緩和心力衰竭。j.地爾硫卓(抗高血壓藥劑)當(dāng)與普萘洛爾(抗高血壓藥物)一起使用時已知誘導(dǎo)心搏徐緩和心力衰竭。k.ACE抑制劑(抗高血壓藥物)當(dāng)與β-阻斷劑(抗高血壓藥物)一起使用時誘導(dǎo)低血壓。1.普萘洛爾(抗高血壓藥物)當(dāng)與ACE抑制劑(抗高血壓藥劑)一起使用時導(dǎo)致超敏性增加。m.雷米普利(ACE抑制劑、抗高血壓藥物)和利尿劑一起使用在治療開始時已知誘導(dǎo)血壓過度降低(低血壓)。η.氨氯地平已知降低氯吡格雷的抗血小板活性。由于物理和化學(xué)不相容性，藥物-藥物相互作用也發(fā)生在劑型中，充分混合后的物理混合物產(chǎn)生不相容性；下面是一些實(shí)例1)辛伐他汀+雷米普利+阿司匹林2)辛伐他汀+雷米普利+氫氯噻嗪3)阿司匹林+雷米普利+氫氯噻嗪4)辛伐他汀、雷米普利、氫氯噻嗪和阿替洛爾5)阿替洛爾和辛伐他汀歐洲專利No.1611886Α1涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑、任選的其他抗高血壓藥劑、降膽固醇藥劑、利尿劑和阿司匹林的組合，其可以給藥以預(yù)防心血管障礙。該專利不致力于與穩(wěn)定性相關(guān)問題、藥物-藥物相互作用、具有患者順從性的適合劑型相關(guān)的問題。專利主要公開了關(guān)于雷米普利、一種腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，在沒有左心室機(jī)能障礙或心力衰竭跡象的高風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)防或減少心血管事件的效果，其中心血管事件是中風(fēng)、心血管死亡或心肌梗塞，根據(jù)目前的執(zhí)行狀態(tài)，該專利申請?jiān)跉W洲專利局被撤銷，具體根據(jù)EP登記，該申請被視為在2009年10月30日撤銷。歐洲專利No.1272220Β1公開了藥物制劑，其含有至少兩種具有不同作用方式的降血壓藥劑，加上來自血脂調(diào)節(jié)藥劑、血小板功能改變藥劑的至少兩種活性藥劑以及降低血清高半胱氨酸的藥劑。在該專利申請中，至少一些藥物以比它們的常規(guī)治療劑量更低的量提供。專利沒有論及穩(wěn)定性相關(guān)問題、藥物-藥物相互作用、制備組合物的方法、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)果。根據(jù)目前的執(zhí)行狀態(tài)，該專利申請?jiān)跉W洲專利局處于上訴中。N.J.Wald等的文章“將心血管疾病減少超過80%的策略”(AMrategytoReduceCardiovascularDiseasebyMoreThan80%),BritishMedicalJournal,Vol.326,PP.1419-1423，2003，提倡每個超過55歲的人以及每個現(xiàn)患有心血管疾病的人使用含有下列6種藥物的“Polypill”進(jìn)行每日預(yù)防性治療降低膽固醇的藥物例如阿托伐他汀(IOmg)或辛伐他汀(40mg)，來自不同類型的三種降血壓藥物例如噻嗪類、β-阻斷劑和ACE抑制齊U，葉酸(0.8mg)和阿司匹林(75mg)。文章沒有公開劑型相關(guān)的細(xì)節(jié)、藥物-藥物相互作用、制備組合物的方法、穩(wěn)定性相關(guān)問題。美國專利申請20050026992公開了用于治療或預(yù)防心血管事件的藥物劑型，其包含治療量的β-腎上腺素能受體拮抗劑、利尿劑或兩者；降膽固醇藥劑，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；和阿司匹林。該申請沒有討論藥物劑型的穩(wěn)定性。專利申請也沒有論及生物等效信息之外的信息。根據(jù)USPT0，目前的執(zhí)行狀況顯示專利申請已被USPTO審查員最終拒絕。PCT申請WCV2007/098390A2公開了達(dá)盧生坦用于基本抗高血壓藥物療法的輔助給藥的新用途，所述療法包含給藥至少一種利尿劑和選自至少下列中的兩類的至少兩種抗高血壓藥物(a)ACE抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑，(b)β-腎上腺素能受體阻斷劑和(c)鈣通道阻斷劑，以在患有難治性高血壓的患者中降低血壓。該專利申請主要敘述達(dá)盧生坦的新用途。專利沒有論及穩(wěn)定性相關(guān)問題、藥物-藥物相互作用、在劑型重量、給藥的容易性等方面具有患者順從性的適合的劑型。美國專利申請20070116756公開了用于治療或預(yù)防心血管事件的藥物劑型，其包含治療量的β-腎上腺素能受體拮抗劑、利尿劑或兩者；降膽固醇藥劑，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；和阿司匹林。該專利申請公開了在劑型中最多存在四種活性藥劑。實(shí)施例1正的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有公開在劑型中使用的所有活性藥劑的穩(wěn)定性。在單一劑型中存在多種藥物可能引起的各種問題，包括藥物-藥物相互作用，這種相互作用在下列文獻(xiàn)中是顯而易見的。<ShinichiroNishio等的文章“在患有高膽固醇血癥和高血壓的患者中氨氯地平與辛伐他汀之間的相互作用”(InteractionBetweenAmlodipineAndSimvastatinInPatientsWithHypercholesterolemiaAndHypertension)HyprtensResVol.28No.3(2005)pg223-227，公開了鈣通道阻斷劑氨氯地平影響HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀的血漿濃度。<HenryL.Elliott等的文章“尼索地平與兩種β-腎上腺素能受體拮抗劑——阿替洛爾和普萘洛爾之間的相互作用”(ThehteractionsBetweenNisoldipineAndTwoβAdrenoceptorAntagonists-AtenololAndPropranolol)Br.J.Clin.Pharmac.(1991),32，pg379-385，公開了兩種β-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)態(tài)血漿濃度被添加尼索地平顯著改變。<MansoorRastegarpanah等的文章“心血管疾病一級預(yù)防的新視界，我們能夠通過“心臟Polypill”預(yù)防心臟病發(fā)作嗎？”(ANewHorizonInPrimaryPreventionOfCardiovascularDisease,CanffePreventHeartAttackBy"HeartPolypill")公開的Polypill已成為大量爭論的主題。沒有來自隨機(jī)控制試驗(yàn)的證據(jù)表明治療有效；關(guān)于其設(shè)計(jì)、合成、藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、生物等效性、相互作用和臨床效能證據(jù)、副作用和安全性，仍存在爭論。<Ivancica等的文章“一級護(hù)理中的抗高血壓藥物與NSAIDS之間的相互作用受控試驗(yàn)，，(InteractionbetweenAntihypertensivesandNSAIDSinprimarycare:acontrolledtrial)，公開了NSAIDS類的吡羅昔康和布洛芬顯著削弱抗高血壓藥物的效果。因此，在單一固體口服組合物中存在許多藥物或活性藥劑可能引起與劑型和藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)的各種問題。這些藥物可能彼此反應(yīng)(藥物-藥物相互作用)或與組合物中存在的賦形劑反應(yīng)，并最終導(dǎo)致劑型不穩(wěn)定。此外，也存在著一種藥物改變另一種藥物的生物可利用性的機(jī)會。調(diào)整來自于單一固體口服組合物的不同活性藥劑的吸收是非常困難的。通常，在實(shí)踐中，當(dāng)一種活性藥劑的吸收增加時，另一種的吸收可能降低。在選擇在藥物組合物中與幾種活性藥劑組合使用的藥物賦形劑時，必須考慮大量因素，例如活性藥劑和賦形劑的化學(xué)和物理特性、活性藥劑的生物可利用性、組合物的制備方法和組合物的穩(wěn)定性等。正如在各種現(xiàn)有技術(shù)中所公開的，多種活性藥物在單一劑型中的組合引起藥物-藥物相互作用，在基于多成分心血管藥丸(MCCP)或多組分藥物組合物(MCPC)的活性藥物組合中，這種藥物-藥物相互作用可能引起下列可能性1.任何活性成分活性的喪失。2.與包含在組合物中的單一活性藥物相比，不利事件情況增加。3.通過消費(fèi)單一成分或活性藥物所獲得的抗高血壓藥物的血清水平的可變性。4.與單一成分或活性藥物相比，坐位收縮和舒張血壓降低。5.與單一成分或活性藥物相比，心率、血脂水平、血清濃度顯著差異。就申請人所知，上面引用的專利或任何其他出版物都沒有描述已經(jīng)解決了上面提到的問題的固體口服組合物。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)對于開發(fā)用于心血管治療的組合產(chǎn)品以及在高風(fēng)險(xiǎn)個體中測試它們的效能所作出的推薦，使用各種心血管藥物包括腎上腺素能阻斷劑、利尿劑降膽固醇藥劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑和阿司匹林開發(fā)組合產(chǎn)品，是非常理想的。在制藥工業(yè)中，在單一劑型中提供包含腎上腺素能受體阻斷齊U、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合的穩(wěn)定的藥物組合物，并且其與單個活性成分相比具有更少副作用、更高效能和更好的患者順從性，是長期存在的需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合，其中藥物組合物a)沒有藥物-藥物相互作用，b)具有與單個治療藥劑一致的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)分布情況，c)具有最小副作用。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的藥物多組分組合物和用于管理動脈粥樣硬化的組合物的制造方法，所述組合物在單一劑型中包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和/或血小板凝集抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、對映異構(gòu)體或其混合物的組合。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制齊U，其中至少一種活性成分與其他活性成分分開。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制齊U，其中至少兩種活性成分與其他活性成分分開。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制齊U，其中至少三種活性成分與其他活性成分分開。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑與至少一種可藥用賦形劑的組合，其中使用組合物所獲得的管理動脈粥樣硬化的療效，與使用HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的已知獨(dú)立劑型，以與本發(fā)明的組合劑型中相同的活性藥劑劑量同時給藥時所獲得的療效相當(dāng)。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑與至少一種可藥用賦形劑的組合，其中組合物在藥物動力學(xué)上，與在本文中用作參比的HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的已知劑型，以與本發(fā)明的組合物中相同的活性藥劑劑量同時給藥時相當(dāng)。本發(fā)明的另一個目的是提供穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑與至少一種可藥用賦形劑的組合，其中組合物與已知劑型基本上生物等效，例如使用本發(fā)明的組合物所獲得的生物可利用性水平，與使用在本文中用作參比的HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的已知獨(dú)立劑型以相同劑量同時給藥時所獲得的水平相當(dāng)。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述藥物組合物在單一劑型中包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合，其中組合物提供了患者對藥物的改進(jìn)的順從性和堅(jiān)持性。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合，其中組合物具有最小的副作用并且沒有藥物-藥物相互作用。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中多種成分的配制方式使得任何活性成分的活性沒有喪失。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中多種成分的配制方式使得不利事件情況不差于組合物中包含的單一成分。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的包含一種以上抗高血壓藥物的藥物組合物，其在消費(fèi)時提供的抗高血壓藥物血清水平與消費(fèi)單一成分時所獲得的水平?jīng)]有差別。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的藥物組合物，其包含抗血小板藥劑以及其他成分，使得其消費(fèi)不會導(dǎo)致血液水平與單獨(dú)消費(fèi)抗血小板藥劑時所獲得的水平一致。本發(fā)明的另一個目的是提供用于管理動脈粥樣硬化的藥物組合物，其包含抗高血壓藥物和降脂藥物，使得其消費(fèi)不會導(dǎo)致活性代謝物的血液水平低于單獨(dú)消費(fèi)降脂藥劑時所獲得的水平。本發(fā)明的另一個目的是提供包含多種抗高血壓藥物的藥物組合物，使得對坐位收縮和舒張血壓的影響超過每種成分。本發(fā)明的另一個目的是提供包含多種抗高血壓藥物(三種或以上)的藥物組合物，使得對坐位收縮和舒張血壓的影響超過使用三種抗高血壓藥物中的兩種或四種抗高血壓藥物中的三種時所觀察到的效應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的是提供含有β-阻斷劑作為活性成分之一的藥物組合物，其中心率的降低不亞于使用其他含阿替洛爾組合物時所觀察到的。本發(fā)明的另一個目的是提供含有血脂改變藥物的藥物組合物，使得對血脂的影響不亞于單獨(dú)服用血脂改變藥物時所觀察到的效應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述方法包含給藥含有多種成分的藥物組合物，其中成分的選擇和配制使得抗高血壓藥物的血清水平不亞于給藥含有單一相同抗高血壓藥物的藥物組合物時所獲得的水平。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述方法包含給藥具有多種成分作為活性組分的藥物組合物，所述多種成分的選擇和配制使得降脂活性代謝物的血清水平不亞于單獨(dú)給藥降脂藥物時所獲得的水平。本發(fā)明的另一個目的是通過包含多種成分的藥物組合物來提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述成分之一是抗血小板藥劑，其消費(fèi)導(dǎo)致抗血小板藥劑的血清水平不亞于單獨(dú)消費(fèi)抗血小板藥劑時所獲得的血清水平。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，其包含在單一藥物組合物中給藥多種成分，所述組合物的配制使得每種活性成分在消費(fèi)后獲得的血清活性水平不亞于單獨(dú)給藥任一種活性成分后所獲得的血清水平。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述方法包含給藥含有多種成分的藥物組合物，其降血壓效應(yīng)不亞于使用所有降血壓藥物的相互組合或單獨(dú)使用時所獲得的效應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述方法通過給藥β-阻斷劑作為藥物組合物的多種組分之一，導(dǎo)致心率的降低不亞于使用含有β-阻斷劑的藥物組合物時所獲得。本發(fā)明的另一個目的是提供管理動脈粥樣硬化的方法，其包含在單一藥物組合物中給藥降脂藥劑以及其他多種藥劑，所述藥物組合物的配制使得降脂藥劑的效應(yīng)不亞于當(dāng)單獨(dú)給藥降脂藥物時所獲得的血脂改變結(jié)果。本發(fā)明的另一個目的是通過在單一藥物組合物中給藥抗血小板藥劑以及其他活性成分來提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述藥物組合物的配制使得其成分的效應(yīng)不亞于在不包含抗血小板藥劑的情況下單獨(dú)或成組給藥其他成分時所觀察到的效應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的是通過在單一藥物組合物中給藥抗血小板藥劑和血脂改變藥劑以及其他活性成分來提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述藥物組合物的配制使得其成分的效應(yīng)不亞于在給藥不包含抗血小板藥劑和血脂改變藥劑的藥物組合物時所獲得的效應(yīng)。本發(fā)明的另一個目的是通過給藥多組分藥物組合物來提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述藥物組合物的配制使得不利事件情況與其組分相當(dāng)。本發(fā)明的另一個目的是通過給藥多組分藥物組合物來提供管理動脈粥樣硬化的方法，所述藥物組合物的配制使得抗高血壓效應(yīng)高于其含有較少數(shù)量的抗高血壓藥物的組分的效應(yīng)。圖1顯示了阿替洛爾沒有獲得或喪失生物可利用性和藥物-藥物相互作用。圖2顯示了氫氯噻嗪沒有獲得或喪失生物可利用性和藥物-藥物相互作用。圖3顯示了雷米普利沒有獲得或喪失生物可利用性和藥物-藥物相互作用。圖4顯示了雷米普利拉具有生物可利用性和藥物-藥物相互作用的獲得或喪失。圖5顯示了阿司匹林沒有獲得或喪失生物可利用性和藥物-藥物相互作用。具體實(shí)施例方式在描述本發(fā)明的方法和組合物之前，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于所描述的具體方法和實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)檫@樣的方法和條件是可以改變的。還應(yīng)該理解，在本文中使用的術(shù)語僅僅是出于描述具體實(shí)施方案的目的，而不打算進(jìn)行限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將只受隨附的權(quán)利要求書的限制。當(dāng)在本說明書和隨附的權(quán)利要求書中使用時，不帶具體數(shù)量的指稱包括其復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確指明不是如此。因此，例如，指稱“方法”包括一種或多種方法，和/或本文中描述的和/或?qū)τ诒?br>技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員來說在閱讀本公開后將變得明顯的方法類型的步驟等。本文中使用的術(shù)語“多成分心血管藥丸”(MCCP)或“多組分藥物組合物”(MCPC)或“多組分組合物”(MCC)是指包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和/或任選的血小板凝集抑制劑的組合的固體口服劑型。本文中使用的術(shù)語“最小副作用”是指包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的組合的固體口服藥物組合物的副作用低于組合物中包含的單一活性成分的副作用。本文中使用的術(shù)語“不具有藥物-藥物相互作用”或“沒有藥物-藥物相互作用”是指包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的組合的固體口服藥物組合物中的單個活性成分不改變其他活性成分的物理穩(wěn)定性或化學(xué)穩(wěn)定性或藥物動力學(xué)性質(zhì)或藥效學(xué)性質(zhì)。本文中使用的術(shù)語“沒有活性喪失”是指固體口服藥物組合物中的任何單個活性成分的藥理活性低于包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的組合的藥物組合物。本文中使用的術(shù)語“藥物”或“活性成分”或“活性藥劑”是指HMG輔酶A還原酶抑制劑或腎上腺素能受體阻斷劑或腎素-血管緊張素酶抑制劑或利尿劑或血小板凝集抑制劑或其組合。本文中使用的術(shù)語“無活性”或“可藥用賦形劑”或“賦形劑”或“成分”是指公知的無藥物活性化合物，其可用于制備穩(wěn)定的藥物組合物。在本發(fā)明中使用的無藥物活性化合物優(yōu)選不包括有機(jī)酸。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“穩(wěn)定的藥物組合物”被定義為在活性成分之間沒有明顯的藥物-藥物相互作用并且活性成分不表現(xiàn)出顏色、物理特性和效能的顯著改變(效能喪失不超過標(biāo)稱值的10%)的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，穩(wěn)定的藥物組合物也是生物等效的。(幾何平均值的T/R比率在80-125%以內(nèi))。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通專業(yè)人員所通常理解的具有相同意義。盡管與本文中所描述的類似或等效的任何方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，但現(xiàn)在描述了優(yōu)選的方法和材料。所有本文中提到的出版物在此引為參考，以描述與所引用的出版物相關(guān)的方法和/或材料。本發(fā)明涉及用于管理動脈粥樣硬化的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的組合，其組成了多成分心血管藥丸(MCCP)或多組分藥物組合物(MCPC)。HMG輔酶A還原酶催化HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)變，其是膽固醇生物合成中的限速步驟。HMGCo-A還原酶的抑制劑可用作降膽固醇或降脂藥劑。有用的降膽固醇藥劑包括但不限于HMGCoA還原酶抑制劑、膽酸多價螯合劑、丙丁酚、神經(jīng)纖維酸藥劑和腸膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝。HMG-CoA還原酶抑制劑屬于本發(fā)明的有用降膽固醇藥劑。可用于本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑或血脂調(diào)節(jié)劑包括但不限于阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、達(dá)伐他汀和velostatin。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選HMGCo-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。優(yōu)選情況下，辛伐他汀以ang至80mg的量存在于劑型中。腎上腺素能受體阻斷劑競爭性抑制去甲腎上腺素與其受體的結(jié)合，并用于治療原發(fā)性高血壓。這些藥物包括阿替洛爾、比索洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、奈比洛爾等。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選腎上腺素能受體阻斷劑是腎上腺素能受體阻斷劑例如阿替洛爾。優(yōu)選情況下，阿替洛爾以2mg至IOOmg的量存在于劑型中。通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(“ACE”)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致血管緊張素II的血漿水平降低，其引起血管加壓活性和醛留酮分泌降低。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑被分類為ACE抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的ACE抑制劑包括但不限于卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、芬替普利、福辛普利、吲哚普利、賴諾普利、培哚普利、匹伏普利、喹那普禾IJ、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利。用于本發(fā)明的優(yōu)選ACE抑制劑是雷米普利。優(yōu)選情況下，雷米普利以0.5mg至20mg的量存在于劑型中?？捎糜诒景l(fā)明的利尿劑包括但不限于藥物芐氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪、氫氟甲噻、吲達(dá)帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、美夫西特、泊利噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊甲噻嗉、泊利噻嗪、喹乙宗和希帕胺。用于本發(fā)明的優(yōu)選利尿劑是氫氯噻嗪。優(yōu)選情況下，氫氯噻嗪以5mg至50mg的量存在于劑型中。血小板凝集抑制劑主要通過抑制血小板環(huán)加氧酶(“C0X”)由此阻止凝集劑凝血烷A2的形成來影響血小板功能。這種作用是不可逆的，并且效應(yīng)持續(xù)血小板的整個生存時間。抗血小板凝集劑如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷可用于本發(fā)明。阿司匹林的化學(xué)名稱是乙酰水楊酸。用于本發(fā)明的優(yōu)選血小板凝集抑制劑是阿司匹林。優(yōu)選情況下，阿司匹林以50mg至200mg的量存在于劑型中。低劑量藥物組合產(chǎn)品能夠提供同等或增加的效能，并具有潛在降低的副作用。固定藥劑組合伴有問題。在固定藥劑組合中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)按照現(xiàn)有技術(shù)制造的阿司匹林腸溶包衣片如商業(yè)化生產(chǎn)中那樣從鍋中取出時，片劑從2至3英尺高落下的沖擊以及落下的片劑在已經(jīng)存在于盛料箱中的片劑上的碰撞，在腸溶包衣上產(chǎn)生細(xì)微裂紋，其在顯微鏡下不能看見，但是會導(dǎo)致腸溶包衣片不能通過U.S.P.腸溶測試。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，使用優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素的纖維素聚合物濕包衣，能夠吸收商業(yè)化生產(chǎn)期間的沖擊并保護(hù)阿司匹林片劑的腸溶包衣，還提供更好的穩(wěn)定性。此外，腸溶包衣后的外涂層為片劑提供抗?jié)癖Ｗo(hù)，從而提高穩(wěn)定性。市場上可獲得的辛伐他汀片劑具有商品名Zocor。Zocor是薄膜包衣片，由水溶性薄膜包衣包圍的核心片構(gòu)成。Zocor片劑的標(biāo)簽指示，在核心片中使用的賦形劑(即無活性成分)是乳糖、纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、抗壞血酸、檸檬酸和丁基羥基茴香醚。由于辛伐他汀分子中二烯的氧化和羥基的氧化，辛伐他汀易于降解。改進(jìn)的產(chǎn)品在核心片中包括抗壞血酸和檸檬酸作為賦形劑。抗壞血酸包含在片劑中顯然作為抗氧化齊U。添加檸檬酸顯然是因?yàn)樗哂信c金屬離子螯合的性質(zhì)，所述金屬離子在不存在檸檬酸的情況下能夠催化氧化過程。因此，在使用的賦形劑數(shù)量方面，Zocor.核心片的組成相對復(fù)雜。我們令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通過取消Zocor片劑的基本賦形劑如抗壞血酸和檸檬酸，辛伐他汀片劑也能提供較好的穩(wěn)定性。因此，本申請人的劑型更經(jīng)濟(jì)，具有更少的賦形劑和制造過程步驟。市場上可獲得的雷米普利片劑具有商品名Altace。雷米普利經(jīng)歷快速分解，產(chǎn)生作為分解產(chǎn)物的二酮吡嗪。申請人已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雷米普利用各種聚合物包衣時，與基于非聚合物的雷米普利組合物相比，提供了更好的流動性和增強(qiáng)的穩(wěn)定性。市場上可獲得的阿替洛爾片劑具有商品名Tenormin。Tenormin片劑的標(biāo)簽指示，在片劑中使用的賦形劑(即無活性成分)是硬脂酸鎂、微晶體纖維素、聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉。本申請人以經(jīng)濟(jì)方式提供了具有更少賦形劑和制造過程步驟的劑型。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將活性成分如辛伐他汀、雷米普利、阿替洛爾和氫氯噻嗪混合物與阿司匹林片劑簡單混合不提供穩(wěn)定的藥物組合物。通過活性成分的簡單混合制備的藥物組合物與藥物賦形劑不相容。任選不使用阿司匹林的藥物組合物，當(dāng)通過將其他活性成分簡單混合來制備時，也是不穩(wěn)定的。因此需要將每種活性成分重新配制，使得當(dāng)所有活性成分保持在單一劑型中時，藥物組合物仍將穩(wěn)定。因此，需要設(shè)計(jì)新的組合物，其在制造過程中和當(dāng)在適合的包裝結(jié)構(gòu)中在推薦的溫度和適度條件下儲存時在整個儲存期限中保持穩(wěn)定。在一個實(shí)施方案中，提供了包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制齊U、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑和血小板凝集抑制劑的穩(wěn)定的固體口服藥物組合物，其中至少一種活性成分與其他活性成分分離開。單一劑型中至少一種活性成分與其他活性成分的分離可以是物理分離，例如需要分離的活性成分可以采取片劑、球丸、通過?；?或包衣過程的顆粒的形式，其中其他活性成分的直接物理接觸被最小化或消除。MCPC組合物按照下述提供了穩(wěn)定藥物劑型的任何組合中給出的非限制性實(shí)例配制。①3種以上片劑混合物[阿司匹林片劑+阿替洛爾片劑+辛伐他汀片劑+(雷米普利+HCTZ混合物)]②2種以上片劑混合物a.[阿司匹林片劑+辛伐他汀片劑+(阿替洛爾+雷米普利+HCTZ混合物)]b.[阿司匹林片劑+阿替洛爾片劑+(辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]③1種以上片劑混合物[阿司匹林片劑+(阿替洛爾+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]④全混合物[阿司匹林顆粒劑+阿替洛爾+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物]⑤2種以上片劑混合物[阿替洛爾片劑+辛伐他汀片劑+(雷米普利+HCTZ混合物)]⑥1種以上片劑混合物a.[阿替洛爾片劑+(辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]b.[辛伐他汀片劑+(阿替洛爾+雷米普利+HCTZ混合物)]c.[阿替洛爾片劑+雷米普利包衣片(辛伐他汀+HCTZ混合物)]⑦全混合物[阿替洛爾+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物]對于所有活性藥劑來說，選擇預(yù)防動脈粥樣硬化同時最小化不想要的副作用的劑量。本發(fā)明使用的用于提供固體口服藥物組合物的稀釋劑包括但不限于微晶體纖維素、硅化微晶體纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)明膠化淀粉、糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、麥芽糖糊精、葡萄糖、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫二鈣二水合物、磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂及其組合。在藥物劑型中使用的黏合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、褐藻酸、丙烯酸聚合物、糊精、麥芽糖糊精、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、共聚維酮、明膠、淀粉及其組合。在藥物劑型中使用的崩解劑包括但不限于甲基纖維素、微晶體纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、淀粉、預(yù)明膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉及其組合。組合物還包括其他可藥用賦形劑，包括一種或多種助流劑如膠體二氧化硅，成膜劑如羥丙甲纖維素，腸溶包衣聚合物，潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉，表面活性劑例如月桂基硫酸鈉，以及其他常用賦形劑。該名單以及前述代表性的特定賦形劑名單不打算是窮舉的，正如本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員將會認(rèn)識到的，其他物質(zhì)也可以使用。本發(fā)明的劑型可以任選包括抗氧化劑，包括但不限于抗壞血酸及其酯、丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、a-生育酚、半胱氨酸、檸檬酸、抗壞血酸、沒食子酸丙酯和亞硫酸氫鈉。本發(fā)明的活性與無活性物質(zhì)的比率為至少11或以上。本發(fā)明的活性與非活性物質(zhì)的優(yōu)選比率約為12.5或以上。本發(fā)明的劑型的制造方法不限于申請中描述的方法。劑型可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員已知的任何方法來制備。一種或一種以上活性成分可以與或不與可直接壓縮級別的賦形劑一起使用，或者與或不與賦形劑一起或單獨(dú)地通過濕法成?；蚋煞ǔ闪＿M(jìn)行?；?。此外，一種或一種以上活性物質(zhì)可以?；?，同時其他活性物質(zhì)可以不用?；瓨邮褂?。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物按照下述制造。通過將活性物質(zhì)和賦形劑通過所需篩孔尺寸的篩網(wǎng)篩分，然后使用快速混合成粒機(jī)或行星混合器或料團(tuán)混合器或螺帶式混合器或流化床加工機(jī)或任何其他適合設(shè)備進(jìn)行混合，來制備活性物質(zhì)顆粒?；旌衔锟梢酝ㄟ^例如在低或高剪切混合器、流化床成粒機(jī)等中加入醇性或水-醇性或水性黏合劑溶液，或通過干法成粒進(jìn)行?；?。顆?？梢允褂帽P架干燥器或流化床干燥器或旋轉(zhuǎn)錐真空干燥器等進(jìn)行干燥。顆粒的定徑可以使用裝備有適合篩網(wǎng)的搖擺式成粒機(jī)或粉碎碾磨機(jī)或任何其他常規(guī)設(shè)備來進(jìn)行?？蛇x地，顆?？梢酝ㄟ^擠出和滾圓法或碾壓機(jī)來制備?；钚晕镔|(zhì)顆粒的制造也可以通過與可直接壓縮賦形劑混合或通過碾壓來制造。如此獲得的混合物可以使用適合裝置例如工位回轉(zhuǎn)式機(jī)床壓縮以形成芯料，將其通過裝備有適合篩網(wǎng)的粉碎機(jī)或流體能磨或球磨或膠體磨或滾磨或錘磨等，以獲得磨碎的活性物質(zhì)芯料。顆?？梢匀芜x直接裝填到膠囊中。在本發(fā)明的另一方面，較小的片劑可以根據(jù)需要通過使用不同尺寸和形狀的模具和沖頭沖壓顆粒來制造。任選地，片劑上的包衣可以通過本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員已知的技術(shù)例如噴涂、浸涂、流化床涂布等來施加。在本發(fā)明的一個方面，可以使用適合的溶劑系統(tǒng)例如醇性或水醇性或水性或有機(jī)溶劑系統(tǒng)。在本發(fā)明的另一方面，片劑、球粒、顆粒和粉劑可以裝填到膠囊中。在本發(fā)明的另一方面，片劑、球粒、顆粒和粉劑可以最終配制成片劑劑型，例如片中片(tablet-in-tablet)、分層片、鑲嵌片劑、多顆粒片等。片劑劑型任選被包衣。另一方面，本發(fā)明提供了固體口服藥物組合物，其包含HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑和至少一種可藥用賦形劑的組合，其中使用組合物所獲得的管理動脈粥樣硬化的療效，與使用HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的已知獨(dú)立劑型，以與本發(fā)明的組合劑型中相同的活性藥劑劑量同時給藥時所獲得的療效相當(dāng)，例如相似。在本發(fā)明的組合組合物的實(shí)施方案中，組合物在藥物動力學(xué)上與已知劑型、例如在本文中用作參比的HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑以與本發(fā)明的組合物中相同的活性藥劑劑量同時給藥時相當(dāng)。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物與已知劑型基本上生物等效，例如使用本發(fā)明的組合物所獲得的生物可利用性水平，與使用在本文中用作參比的HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎上腺素能受體阻斷劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑、血小板凝集抑制劑的已知獨(dú)立劑型以相同劑量同時給藥時所獲得的水平相當(dāng)。下面的實(shí)施例將進(jìn)一步更詳細(xì)地說明本發(fā)明的某些特點(diǎn)，并且其不打算限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I)下面是用于本發(fā)明的多組分活性物質(zhì)的實(shí)例。Α)雷米普利B)阿托伐他汀氫氯噻嗪奈比洛爾阿替洛爾雷米普利辛伐他汀氫氯嗟秦阿司匹林阿司匹林II)配方實(shí)施例實(shí)施例IA權(quán)利要求1.一種用于動脈粥樣硬化的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于，包含腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、ACE抑制劑、利尿劑和任選的血小板凝集抑制劑。2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，腎上腺素能受體阻斷劑是阿替洛爾。3.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，HMG輔酶A還原酶抑制劑是辛伐他汀。4.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，ACE抑制劑是雷米普利。5.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，利尿劑是氫氯噻嗪。6.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，血小板凝集抑制劑是阿司匹林。7.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其是膠囊。8.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，HMG輔酶A還原酶抑制劑與膠囊中的其他活性成分分開。9.如權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，HMG輔酶A還原酶抑制劑采取片劑形式。10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，雷米普利和阿替洛爾在摻入到膠囊中之前優(yōu)選進(jìn)行成粒。11.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其是片劑。12.如權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，HMG輔酶A還原酶抑制劑和β-腎上腺素能受體阻斷劑彼此分開。13.如權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，HMG輔酶A還原酶抑制劑和β-腎上腺素能受體阻斷劑通過摻入到分離的組分中彼此分開。14.如權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，片劑采取分層片劑的形式。15.如權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，任選含有阿司匹林和/或其他血小板凝集抑制劑作為活性成分。16.如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，阿司匹林優(yōu)選通過包衣分離開。17.如權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，活性與無活性物質(zhì)比率為至少11或更高。18.如權(quán)利要求17的藥物組合物，其特征在于，活性與無活性物質(zhì)比率優(yōu)選為12.5或更高。19.上述權(quán)利要求中摻入到藥物組合物中的無活性物質(zhì)，其優(yōu)選不包括有機(jī)酸。20.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，腎上腺素能受體阻斷劑、HMG輔酶A還原酶抑制劑、腎素-血管緊張素酶抑制劑、利尿劑的量，其在最高治療量至最低治療量的1/4的范圍內(nèi)。21.如權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，辛伐他汀的量在5mg-80mg范圍內(nèi)。22.如權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，阿替洛爾的量在6mg-100mg范圍內(nèi)。23.如權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，氫氯噻嗪的量在6mg-50mg范圍內(nèi)。24.如權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，雷米普利的量在1.25mg-20mg范圍內(nèi)。25.如權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，用于預(yù)防動脈粥樣硬化。26.如權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，用于阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展。全文摘要本發(fā)明涉及穩(wěn)定的固體口服藥物多組分組合物，其在單一劑型中包含降血壓藥物與降脂藥劑和任選的血小板凝集抑制劑的組合。降血壓藥劑選自β-腎上腺素能受體阻斷劑、ACE抑制劑和利尿劑。降脂藥劑選自HMG輔酶A還原酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明制造的藥物組合物a)克服了任何藥物-藥物相互作用，b)表現(xiàn)出各個治療藥劑的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)分布情況，c)具有最小副作用。本發(fā)明提供了多組分組合物(MCC)以增加療法的堅(jiān)持性。本發(fā)明的MCC提供的組合物維持所有活性成分的活性而不顯著增加不利事件情況。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法。文檔編號A61K31/445GK102480954SQ201080015181公開日2012年5月30日申請日期2010年2月8日優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日發(fā)明者印爪瓦當(dāng)·阿姆巴拉樂·莫帝,尼拉姆庫馬利·索馬拉樂·帕帖樂,庫目得·庫馬爾·佩得意,拉吉·印爪瓦當(dāng)·莫帝,阿密特·幕克哈爾亞,香尼爾·裘達(dá)理·寇度利申請人:卡帝拉藥物有限公司