專利名稱：包含dpp-4抑制劑(利拉列汀)任選地組合其它抗糖尿病藥的抗糖尿病藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑，其適于治療或預防一種或多種尤其選自I型糖尿病、 II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常及高血糖癥的病癥，以及涉及包含本文定義的 DPP-4抑制劑以及任選地一種或多種其它活性物質活性物質的藥物組合物或組合，涉及其在治療代謝障礙中的用途，尤其作為抗糖尿病藥物。此外，本發(fā)明涉及在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的方法-預防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙；-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ；-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿??；-預防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙；-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和 /或身體脂肪；-預防或治療胰腺β細胞退化、和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞的功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；-用于保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進展、延遲或治療這些病癥；-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關病癥；其特征在于下文定義的DPP-4抑制劑任選地與一種或多種其它活性物質組合給藥。此外，本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑在制備用于上下文所述方法中的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物或組合在制備用于上下文所述的方法的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本文定義的DPP-4抑制劑，其用于上下文所述的方法，所述方法包括給予所述DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(例如其可選自本文所述那些)組合給予患者。
背景技術：
II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導致預期壽命顯著縮短。
6因為糖尿病相關的微血管并發(fā)癥，Π型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關。在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS) 證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(HbAlc差異為約 0.9%)。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β細胞功能退化所致。重要地，強化治療不與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少相關。 因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現(xiàn)有抗高血糖療法的長期功效、 耐受性及給藥便利性的限制。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。常規(guī)用于治療的非口服抗糖尿病藥物(例如一線或二線，和/或單一或(起始或追加)組合療法)包括但不限于GLP-I或GLP-I類似物，和胰島素或胰島素類似物。治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、 或心血管并發(fā)癥)的主要原因。因此，存在對具有與血糖控制相關、與疾病改善特性相關及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物或組合的未滿足的需要。DPP-4抑制劑代表另一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途公開在 WO 2002/068420、W02004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、W02004/046148、WO 2005/051950、 WO 2005/082906、WO 2005/063750、W02005/085246, WO 2006/027204、WO 2006/029769、 WO 2007/014886, W02004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798、 W02006/068163, WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128724、W02007/128721、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945 中。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供預防代謝障礙(尤其II型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在需要的患者中改善、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供改善盡管已進行抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍)單一療法或盡管已進行兩種或三種抗糖尿病藥的組合療法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成π型糖尿病的藥物和/或方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供預防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在需要的患者中降低體重或預防體重增加的藥物和/ 或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供具有高效的治療代謝障礙的新的藥物，這些代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)和/或高血糖癥，該藥物組合物具有良好至極佳的藥理學和/或藥代動力學和/或物理化學特性。由上下文的描述及實施例，本領域技術人員將明了本發(fā)明的其它目的。發(fā)明概述在本發(fā)明范圍內，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)本文定義的DPP-4抑制劑以及包含本文定義的DPP-4抑制劑以及任選地一種或多種其它活性物質的藥物組合物或組合可有利地用于預防代謝障礙、減緩其進展、延遲(例如延遲其發(fā)作)或治療該代謝障礙，尤其用于改善患者的血糖控制。這開啟了治療和預防II型糖尿病、超重、肥胖癥、糖尿病綜合癥以及有關疾病狀態(tài)的新的治療可能。因此本發(fā)明的第一個方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的一個小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、 那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、 那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合(a) DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。當選擇第三種抗糖尿病藥時(除了第二種抗糖尿病藥外)，所述第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自不同于第二種抗糖尿病藥的其它類型。因此，應當理解第二種和第三種抗糖尿病藥不同，且優(yōu)選地，它們選自不同類型(例如當?shù)诙N抗糖尿病藥選自雙胍類，則第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自其它類)?？固悄虿∷幍念愋腿缟纤?，例如雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、列奈類、α -葡萄糖苷酶抑制劑類、GLP-I類似物類等。本發(fā)明的一個實施方式涉及使用本文定義的DPP-4抑制劑的單一療法和/或涉及包含DPP-4抑制劑作為單獨活性成分的藥物組合物。在本發(fā)明的組合和/或組合療法范圍內，一個具體實施方式
涉及雙重組合和/或雙重療法；另一個實施方式涉及三重組合和/或三重療法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防代謝障礙、減緩其進展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低 (IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于上下文定義的 DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。本發(fā)明的藥物組合物對于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征相關的疾病或病癥還可具有有價值的疾病改善特性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成π型糖尿病的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。通過使用本發(fā)明的藥物組合物或組合，可在需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖含量增加有關或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、學習和記憶受損、神經(jīng)變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內皮功能障礙、心肌梗塞、 急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。尤其可治療糖尿病性腎病的一個或多個方面(例如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿(例如微量蛋白尿或大量蛋白尿))、減緩其進展、或延遲或預防其發(fā)作。術語“組織缺血”尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合異常及糖尿病性潰瘍。術語“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并發(fā)癥”在本申請中可互換使用。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給予本發(fā)明的藥物組合物或組合未增加體重或甚至降低體重。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可延遲或預防β細胞退化及β細胞功能降低，例如胰腺β細胞的細胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復胰腺細胞的功能，且增加胰腺β細胞的數(shù)量及大小。其顯示可通過用本發(fā)明的藥物組合物處理，使高血糖癥擾亂的胰腺β細胞的分化狀態(tài)及增生正?；８鶕?jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可降低或抑制異位脂肪(ectopic fat)(尤其肝臟中的異位脂肪)的異常蓄積。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥尤其選自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatoh印atitis，NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝 (NAFL)，其包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)和/或肝纖維化。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防以下疾病、減緩其進展、延遲、 減弱、治療或逆轉該疾病的方法，所述疾病為肝臟脂肪變性、(肝臟)炎癥和/或肝臟脂肪的異常蓄積，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。本發(fā)明的另一方面提供在需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防移植后新發(fā)作的糖尿病 (NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMQ、減緩這些病癥進展、延遲或治療這些病癥的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS 相關并發(fā)癥(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組
合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關病癥(例如痛風、高血壓及腎衰竭)的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供DPP-4抑制劑的用途，其用于制備在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；或-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿??；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、 組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈阻塞性疾??；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和 /或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；或-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病癥；或-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或
-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關病癥；該用途的特征在于該DPP-4抑制劑，任選地例如單獨或與上下文定義的第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥以組合給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文定義的第二種抗糖尿病藥的用途，其用于制備在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙1 型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥及代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；或-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、 組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈阻塞性疾病；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和 /或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；該用途的特征在于該第二種抗糖尿病藥與上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的藥物組合物的用途，其用于制備用于上下文所述的治療性及預防性方法的藥物。定義術語本發(fā)明的藥物組合物中的“活性成分，，是指本發(fā)明的DPP-4抑制劑和/或第
二種抗糖尿病藥和/或第三種抗糖尿病藥。人類患者的術語“體重指數(shù)”或“ΒΜΙ”定義為以千克計的體重除以以米計的身高的平方，如此BMI的單位為kg/m2。術語“超重”定義為個體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。術語“超重” 及“肥胖前期”可互換使用。術語“肥胖癥”定義為個體的BMI等于或大于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO定義，術語肥胖癥可如下分類術語“I級肥胖癥”為BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；術語“II級肥胖癥”為BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術語“III級肥胖癥”為BMI等于或大于40kg/m2的病癥。術語“內臟肥胖癥”定義為測量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于或等于0. 8的病癥。其定義胰島素抵抗及前期糖尿病發(fā)展的風險。
12
術語“腹部肥胖癥”一般定義為男性腰圍> 40英寸或102cm和女性腰圍> 35英寸或94cm的病癥。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍> 90cm (例如參見日本代謝綜合征診斷調查委員會(investig a ting committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。術語“血糖正?！倍x為個體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小于 110mg/dL(6. llmmol/L)或 lOOmg/dL(5. 6mmol/L)的情況?！翱崭埂?一詞具有醫(yī)學術語的一般含義。術語“高血糖癥”定義為個體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于IlOmg/ dL(6. llmmol/L)或100mg/dL(5. 6mmol/L)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學術語的一般含義。術語“低血糖癥”定義為個體血糖濃度低于60至115mg/dL(3. 3至6. 3mmol/L)的正常范圍，尤其小于70mg/dL(3. 89mmol/L)的病癥。術語“餐后高血糖癥”定義為個體餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病癥。術語“空腹血糖異常”或“ire”定義為個體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范圍內，尤其大于110mg/dL且小于126mg/ dl(7. 00mmol/L)的病癥?！罢？崭蛊咸烟恰眰€體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，S卩小于 5. 6mmol/l ο術語“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為個體餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(ll. llmmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量 (即餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來度量?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴眰€體的餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。術語“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正?；蜓遣徽€體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抵抗且腰臀比< 1.0(男性)或< 0.8(女性)的正常瘦個體的病癥。術語“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。術語“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對葡萄糖刺激的正常反應以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(Ford ES等人，JAMA. (2002)287 :356-9) 0測定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術范圍內測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25%，則認為具有胰島素抵抗(WHO定義)。比鉗夾試驗簡易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內葡萄糖耐量試驗期間，在固定時間間隔下測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。此外，可通過評定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評定(HOMA-IR) ”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來定量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對療法的反應)、胰島素敏感性及高胰島素血癥(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。還參考了測定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985,28 :412-19)、測定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1) :A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來監(jiān)測血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計算穩(wěn)態(tài)評定模型(HOMA) HR得分對胰島素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992 ；9 921-8)HOMA-IR =[空腹血清胰島素(μ U/mL) ] X [空腹血漿葡萄糖(mmol/L) /22. 5]通常，在每日臨床實踐中使用其它參數(shù)評定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因為甘油三酯含量的增加與胰島素抵抗的存在具顯著相關性。具發(fā)展IGT或ire或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個體可能需要健康個體2-3倍的胰島素，否則將導致任何臨床癥狀。研究胰腺β細胞功能的方法與上文關于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似可例如通過測定β細胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia 1985，28 :412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊
1):A459)、口服葡萄糖耐量試驗或膳食耐量試驗后胰島素/C-肽分泌，或通過采用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內葡萄糖耐量試驗后建立迷你模型(Stumvoll等人， Eur J Clin Invest2001, 31 :380-81)來測量 β 細胞功能的改善。術語“前期糖尿病”為個體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍(》100mg/dL)內(J.B.Meigs 等人，Diabetes 2003 ；52 :1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個體。美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association)及美國國立糖尿病和消化與腎病石if究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發(fā)布的題為“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的狀況報告中闡述鑒別前期糖尿病為嚴重威脅健康的科學及醫(yī)學基礎(Diabetes Care 2002 ；25 :742-749)。可能具有胰島素抵抗的個體為具有兩種或多種以下特征的個體1)超重或肥胖、
2)高血壓、幻高脂血癥、4)一個或多個一級親屬診斷患有IGT或ire或II型糖尿病?？赏ㄟ^計算HOMA-IR得分確定這些個體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個體的H0MA4R得分>4.0或H0MA4R得分高于實驗室進行葡萄糖及胰島素分析所定義的正常上限的臨床病癥。術語“II型糖尿病”定義為個體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/ dL(6. 94mmol/L)的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學分析中的標準操作。若進行葡萄糖耐量試驗，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時攝取75g葡萄糖后2小時每分升血漿200mg 葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗中，在空腹10-12小時后向待測患者口服給予75g 葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至llOmg，攝取葡萄糖后1小時，將小于200mg/dL,且攝取后2小時，將小于140mg/dL。若攝取后2小時，值為140mg至 200mg,則此被視為異常葡萄糖耐量。術語“晚期II型糖尿病”包括繼發(fā)性(抗糖尿病)藥物失效、具胰島素療法適應癥且進展成微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)的(II型糖尿病)患者。
術語“HbAlc”是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領域技術人員熟知其測定。在監(jiān)測糖尿病的治療時，HbAlc值尤其重要。因為HbAlc的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細胞的壽命，所以HbAlc在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值由糖尿病強化治療始終良好調節(jié)(即小于樣品的總血紅蛋白的6. 5%)的糖尿病患者顯著更好地受保護而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對糖尿病患者的HbAlc值達到的平均改善為約1. 0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以達到HbAlc < 6. 5%且優(yōu)選< 6%的所需目標范圍。在本發(fā)明范圍中，術語“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示 HbAlc值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更高于7. 5%、尤其高于8%的情況?！按x綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抵抗的綜合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。根據(jù) ATP III/NCEP 指導方針(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA Journal of the American Medical Association(2001)285 2486-2497)，當存在三個或多個以下風險因素時，診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍> 40英寸或102cm，和女性腰圍> 35英寸或 94cm;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍彡85cm且女性腰圍彡90cm；2.甘油三酯彡 150mg/dL3.男性 HDL-膽固醇 < 40mg/dL4.血壓彡 130/85mm Hg (SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)5.空腹血糖彡 110mg/dL 或彡 100mg/dL。已驗證 NCEP 定義(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156 1070-7)。還可由醫(yī)學分析中及例如 Thomas L(編)“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的標準方法測定血液中的甘油三酯及HDL膽固醇。根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mm Hg且舒張壓(DBP)超過90mm Hg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifest diabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于 130mm Hg且舒張壓降至低于80_ Hg的程度。NODAT (移植后新發(fā)作的糖尿病)及PTMS (移植后的代謝綜合征)的定義密切遵循美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association)關于II型糖尿病診斷標準的定義及國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation, IDF)及美國心臟協(xié)會/美國國家心臟、月市及血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute)關于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的風險增加有關。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關的潛在風險因子的預測因子，包括移植時較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病及免疫抑制。術語“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國醫(yī)學 ^ (American Medical Association)認為 3. 6mg/dL (奴 214ymol/L) M 8. 3mg/dL (奴
1494ymol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關。 例如，高血清總尿酸鹽含量可在關節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風的關節(jié)炎。痛風為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關節(jié)的關節(jié)軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應。當尿酸或尿酸鹽在腎臟中結晶時，尿液中飽和含量的尿酸可導致形成腎結石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包括心血管疾病及高血壓)相關。本發(fā)明范圍內的術語“DPP-4抑制劑”是指對酶二肽基肽酶IV(DPP-4)顯示抑制活性的化合物。該抑制活性可由IC5tl值表征。DPP-4抑制劑所顯示的IC5tl值優(yōu)選低于ΙΟΟΟΟηΜ， 優(yōu)選低于ΙΟΟΟηΜ。具體DPP-4抑制劑所顯示的IC5tl值低于ΙΟΟηΜ，或甚至彡50nM。DPP-4 抑制劑的IC5tl值一般大于0. OlnM,或甚至大于0. InM。DPP-4抑制劑可包括生物及非生物化合物，尤其非肽化合物?？捎晌墨I中已知的方法測定對DPP-4的抑制作用，尤其如申請WO 02/068420或WO 2004/018468 (第34頁)(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。 術語“DPP-4抑制劑”還包含任何其藥學上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物，包括各別結晶形式。術語“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉或部分逆轉適應癥的狀況或停止或減緩疾病進展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物及方法可用作例如一段時間的治療性處理以及長期療法。術語“預防性處理”及“預防”可互換使用，且包含處理處于發(fā)展上文所述病癥的風險中的患者，從而降低該風險。發(fā)明詳述本發(fā)明的方面，尤其藥物組合物、方法和用途，涉及上下文定義的DPP-4抑制劑、 第二種和/或第三種抗糖尿病藥。在本發(fā)明方法和用途中，任選給予第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥，即DPP-4抑制劑組合第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥給予，或不組合第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥給予。在本發(fā)明方法和用途中，任選給予第三種抗糖尿病藥，即DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥組合第三種抗糖尿病藥或不組合第三種抗糖尿病藥給予。在第一個實施方式(實施方式A)中，在本發(fā)明上下文中DPP-4抑制劑為以下 DPP-4抑制劑中的任一種式(I)
權利要求
1.藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑， 以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑， 以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、 瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑， 以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑， 以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、 瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-I類似物，或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑， 以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮， 或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述第二種和/或第三種抗糖尿病藥選自二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺二冰脲、降糖靈、格列派特、格列齊特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽和利司魯肽，或一種上述治療劑的藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑選自組G2，包括利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、薩格列汀、卡格列汀、美格列汀、戈塞列汀、特力列汀和度格列汀，或一種上述DPP-4抑制劑的藥學上可接受的鹽，或其前藥。
8.上述權利要求中任一項的藥物組合物，還包括一種或多種藥學上可接受的載體。
9.上述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于所述組合物適合同時或依次使用所述成分。
10.上述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于所述成分以單一劑型或各自以獨立劑型存在。
11.上述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于所述DPP-4抑制劑和所述第二種抗糖尿病藥以單一劑型存在，且所述第三種抗糖尿病藥以獨立劑型存在。
12.在需要的患者中預防代謝障礙、減緩其進展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地， 權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
13.在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
14.在需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或由代謝綜合征進展為II型糖尿病的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑， 以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
15.在需要的患者中預防以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，例如白內障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狹窄，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
16.在需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地， 權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
17.在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
18.在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合， 包括交替給予所述患者。
19.在需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和 /或胰島素抵抗的方法，其特征在于權利要求7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，權利要求 1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，權利要求1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。
20.權利要求1至11中任一項的藥物組合物在制備用于在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物中的用途-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ；或-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、學習和記憶受損、神經(jīng)變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和 /或恢復或保護胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；或-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMQ、減緩其進展、延遲或治療這些病癥；或-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、 移植排斥、感染及死亡；或-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關病癥。
21.權利要求12-19中任一項的方法或權利要求20的用途，其中所述患者為診斷患有一種或多種選自超重、肥胖癥、內臟肥胖癥及腹部肥胖癥的病癥的個體。
22.權利要求12-19中任一項的方法或權利要求20的用途，其中所述患者為顯示一種、 兩種或多種以下病癥的個體(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100或110mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL；(C)HbAlC值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于7. 0%。
23.權利要求12-19中任一項的方法或權利要求20的用途，其中所述患者為存在一種、 兩種、三種或多種以下病癥的個體(a)肥胖癥、內臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL,(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者< 50mg/dL，(d)收縮壓彡130mmHg且舒張壓彡85mm Hg，(e)空腹血糖含量>100或110mg/dL。
24.權利要求12-19中任一項的方法或權利要求20的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行第二種或第三種抗糖尿病藥的單一療法，但血糖控制仍不充分。
25.權利要求12-19中任一項的方法或權利要求20的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法，但血糖控制仍不充分。
26.權利要求12-19中任一項的雙重組合方法或權利要求20的雙重組合的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥中任一種的單一療法或盡管已進行第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法，但血糖控制仍不充分。
27.權利要求12-19中任一項的三重組合方法或權利要求20的三重組合的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥中任一種的單一療法或盡管已進行選自DPP-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥中兩種藥物的組合療法，但血糖控制仍不充分。
28.上述權利要求中任一項的藥物組合物、組合、方法或用途，其中所述DPP-4抑制劑為利拉列汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗糖尿病藥物，其尤其適于治療或預防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖癥中的一種或多種病癥。此外，本發(fā)明還涉及預防或治療代謝障礙和相關病癥的方法。所述藥物為使用DPP-4抑制劑(優(yōu)選利拉列汀)的單一治療或使用DPP-4抑制劑以及第二種和/或第三種抗糖尿病藥的組合治療。
文檔編號A61P3/10GK102387795SQ201080016144
公開日2012年3月21日 申請日期2010年2月12日 優(yōu)先權日2009年2月13日
發(fā)明者E.U.格雷弗-莫迪, H-J.沃伊爾勒 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司