專利名稱：改進(jìn)的糖皮質(zhì)激素療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的糖皮質(zhì)激素療法以及由內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞引起的多種障礙的治療或預(yù)防。本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，即在遭受糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞的對(duì)象中產(chǎn)生模擬健康對(duì)象的皮質(zhì)留醇晝夜節(jié)律的特定血清皮質(zhì)留醇時(shí)間分布圖，在降低副作用方面提供了益處。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(GC)是對(duì)中間代謝、免疫功能、肌肉骨骼功能、結(jié)締組織和腦功能重要的甾類化合物。GC缺乏發(fā)生在腎上腺機(jī)能不全(Al)中，其可以是原發(fā)的(阿狄森氏病) 或由于垂體機(jī)能減退而繼發(fā)的(中樞性)。直到最近，GC替代療法的結(jié)果被認(rèn)為是令人滿意的(1)?；加写贵w機(jī)能減退的患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率(SMR)加倍0，3)，并且患有垂體機(jī)能減退并發(fā)AI的年輕成年人具有7 倍以上的預(yù)期死亡率G)。此外，也已顯示患有阿狄森氏病的患者具有兩倍以上的SMR(5， 6)。這種增加的死亡率的可能的解釋是不合適的GC替代療法；也就是說，維持劑量過高，并且對(duì)應(yīng)激和同時(shí)存在的疾病做出響應(yīng)的糖皮質(zhì)激素暴露不足。對(duì)接受GC替代療法的患者進(jìn)行的徹底重新評(píng)估已經(jīng)揭示出劑量過高，并且在絕大多數(shù)患者中可以降低(7)。可能許多患者正接受過高的經(jīng)口遞送劑量，其具有非生理性的血漿濃度-時(shí)間分布圖。已經(jīng)顯示，常規(guī)氫化可的松片劑的遞送模式影響健康，并且如果用輸液泵遞送氫化可的松以便模擬生理性晝夜皮質(zhì)留醇分布圖，健康將得到改善(10，11)。在最近的研究中，估算的正常對(duì)象中每日皮質(zhì)甾醇生產(chǎn)速率在每日9至llmg/m2 之間變化(相當(dāng)于在平均成年對(duì)象中每日約15.5-19mg) (14，15)。這遠(yuǎn)低于目前使用的氫化可的松的替代劑量(16，17)。因此進(jìn)行了研究，其目的在于觀察降低氫化可的松的每日劑量，但是以與常規(guī)氫化可的松片劑相同的模式遞送所造成的代謝影響。在為了優(yōu)化氫化可的松的劑量而進(jìn)行的研究中，32位患者中的M位需要將劑量從29. 5士 1. 2mg (SEM)的平均劑量降低至20. 8士 1. Omg, 32位患者中的18位需要改變給藥方式(BID變成TID) (18)。在 2. 3至6. 8個(gè)月后，重新評(píng)估證實(shí)了一種骨形成標(biāo)志物骨鈣蛋白的血清濃度增加(16. 7至 19. 9μ g/L，p < 0. 01)。在另一項(xiàng)仔細(xì)進(jìn)行的試驗(yàn)中，研究了將每日氫化可的松劑量從30mg 降低至15mg對(duì)心血管功能的影響(19)。在降低劑量之前和降低氫化可的松劑量3個(gè)月后， 研究了 M小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、直立和仰臥血壓、超聲波心動(dòng)描記法、前臂體積描記法，以及對(duì)傾斜、佛薩瓦氏壓力均衡法(Valsalva)和等容握力試驗(yàn)做出響應(yīng)的心血管反射。劑量降低耐受良好，但是體重或所研究的任何心血管功能參數(shù)沒有變化。另一項(xiàng)小型研究在11位患有繼發(fā)腎上腺機(jī)能不全的患者中將氫化可的松的劑量平均降低了 50% 00)。該試驗(yàn)中值得關(guān)注的是在11位患者中的4位中，劑量降低到每日IOmg氫化可的松，其可能太低了。此外， 包含的患者肥胖，其平均BMI高于30kg/m2。在6-12個(gè)月后的跟蹤研究期間，體重平均降低 T 7. lkg, BMI從31. 5士 1. lkg/m2降低至29. 4士 1. Okg/m2?？崭寡呛鸵葝u素水平不受這種每日氫化可的松替代劑量的極大降低的影響。不改變遞送方式而將氫化可的松每日劑量降低30-50%的研究可能影響體重和骨代謝，但是顯然不影響血壓或葡萄糖代謝(12，13)。發(fā)明詳述對(duì)于開發(fā)具有改進(jìn)的副作用模式的糖皮質(zhì)激素療法，仍存在著需求。本發(fā)明進(jìn)一步發(fā)展了在WO 2005/102271中描述的本申請(qǐng)人的專利技術(shù)，所述專利申請(qǐng)?jiān)诖艘秊閰⒖肌?WO 2005/102271描述了一種藥物組合物，其包含i) 一部分用于立即釋放的糖皮質(zhì)激素和 ) 一部分用于延長(zhǎng)釋放的糖皮質(zhì)激素。組合物打算通過經(jīng)口途徑在早晨給藥，并模擬血漿中皮質(zhì)留醇的晝夜節(jié)律。具體來說，所描述的組合物在立即釋放部分中含有15-50% w/w 的糖皮質(zhì)激素含量，在組合物的延長(zhǎng)釋放部分中含有剩余部分的糖皮質(zhì)激素。使用這種組合物的臨床試驗(yàn)令人吃驚地顯示，如果使用模擬皮質(zhì)留醇的晝夜節(jié)律的劑量方式，能夠獲得副作用的顯著降低。因此，除了順從性更好的治療方式之外，還獲得了下文所述的其他優(yōu)點(diǎn)。此外，結(jié)果強(qiáng)烈地指出，可以通過向?qū)ο蠼o藥導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬正常健康對(duì)象的所述分布圖的組合物以重新建立對(duì)象的正常晝夜節(jié)律，來減輕或消除皮質(zhì)甾醇晝夜節(jié)律的紊亂(例如暫時(shí)紊亂)，例如應(yīng)激條件等。本發(fā)明提供了用于降低糖皮質(zhì)激素療法的一種或多種副作用的方法，所述方法包含向內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞的對(duì)象給藥有效量的一種或多種糖皮質(zhì)激素。更具體來說，糖皮質(zhì)激素的給藥和使用的遞送系統(tǒng)必須確保在一種或多種糖皮質(zhì)激素給藥后，皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖。正如從本文的實(shí)施例和下面的定義中所看到的，術(shù)語“模擬”是指對(duì)于至少40%或更高的測(cè)試對(duì)象、優(yōu)選 50%或更高的測(cè)試群體來說，滿足下列皮質(zhì)留醇分布圖目標(biāo)判據(jù)判據(jù)1 在給藥后30分鐘內(nèi)(即當(dāng)給藥在6am時(shí)，在6. 30am以前)臨床顯著的血漿皮質(zhì)甾醇濃度(> 200nmol/L)判據(jù)2 在給藥后4小時(shí)內(nèi)(即IOam以前)，最高血漿濃度在500-800nmol/L范圍內(nèi)判據(jù)3 在給藥后12-18小時(shí)(即從6pm至12pm)，血漿濃度為50_200nmol/L判據(jù)4 在給藥后18-24小時(shí)(即從Oam至6am)，血漿濃度低于50nmol/L?？偟膩碚f，80 %或更高的測(cè)試對(duì)象，例如90 %或更高、95 %或更高或所有的測(cè)試對(duì)象滿足判據(jù)1。一般來說，65%或更高的測(cè)試對(duì)象，例如75%或更高、80%或更高或85% 或更高的測(cè)試對(duì)象滿足判據(jù)2。總的來說，75%或更高的測(cè)試對(duì)象，例如85%或更高、90% 或更高或95%或更高的測(cè)試對(duì)象滿足判據(jù)3。判據(jù)4更難以滿足，因?yàn)槟壳暗难芯匡@示 1/6-1/7的慢性腎上腺功能不全患者具有低水平的殘留皮質(zhì)留醇產(chǎn)生。一般來說，40%或更高的測(cè)試對(duì)象，例如45 %或更高、50 %或更高、55 %或更高或60 %或更高的測(cè)試對(duì)象滿足判據(jù)4。本發(fā)明是基于觀察到的在重建皮質(zhì)留醇的正常晝夜節(jié)律與使用糖皮質(zhì)激素療法時(shí)通?？吹降母弊饔玫慕档椭g的聯(lián)系。因此，盡管本文中報(bào)告的臨床研究是基于每日經(jīng)口給藥一次的特定藥物劑型，但是可以設(shè)想，任何能夠重建皮質(zhì)留醇的正常晝夜節(jié)律的糖皮質(zhì)激素劑型，都將具有所宣稱的優(yōu)點(diǎn)。因此，給藥途徑可以不同于經(jīng)口途徑，劑型可以被設(shè)計(jì)成不是每日一次給藥(例如每日兩次)，并且給藥鐘表時(shí)間也可以不同于6am，只要在鐘表時(shí)間方面滿足上面提出的判據(jù)即可。此外，在本文中使用下列定義。
定義術(shù)語“降低副作用”旨在是指與最好的標(biāo)準(zhǔn)療法的比較。降低副作用可能作為特定副作用的嚴(yán)重性的降低而被觀察到，和/或它可能作為副作用的發(fā)生率和普遍性的降低而被觀察到。更具體來說，與糖皮質(zhì)激素過量相關(guān)的副作用包括增重并伴有脂肪質(zhì)量增加， 其主要分布在腹部。因此，這種特定副作用的降低可以表現(xiàn)為增重的減少或脂肪質(zhì)量的增加減少。此外，血壓增高和葡萄糖代謝受損與暴露于過量糖皮質(zhì)激素相關(guān)。骨骼礦物質(zhì)含量和骨骼礦物質(zhì)密度降低也與糖皮質(zhì)激素過量相關(guān)，其與血清骨形成標(biāo)志物的降低一起被觀察到。在本文中使用的術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)療法”旨在是指包含每日三次經(jīng)口給藥含糖皮質(zhì)激素的組合物的療法，其中組合物是具有糖皮質(zhì)激素立即釋放的常規(guī)片劑組合物。因此， 術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)療法”不包括使用例如受控釋放組合物的治療或使用例如受控釋放組合物與立即釋放組合物的組合的治療。以氫化可的松為例，適合情況下標(biāo)準(zhǔn)療法使用Cortef · (Pfizer) >Hydrocorton(g) (Merck)、氧化可的松(通用名稱，例如 MSD、Nycomed、Teva、Auden McKenzie)來進(jìn)行。術(shù)語“減少或破壞的糖皮質(zhì)激素分泌模式”在初級(jí)、二級(jí)和三發(fā)性腎上腺功能不全的情形中是意義明確的，其中早晨血漿皮質(zhì)留醇的峰值水平低于正常范圍。患有腎上腺功能不全的患者對(duì)刺激試驗(yàn)例如胰島素耐受試驗(yàn)和短暫Synacten (合成的促腎上腺皮質(zhì)激素)刺激試驗(yàn)做出響應(yīng)，具有降低的峰值血漿皮質(zhì)留醇。當(dāng)早晨血漿皮質(zhì)留醇的峰值水平降低和/或午夜附近的波谷水平升高，導(dǎo)致M小時(shí)內(nèi)最高峰值與最低波谷之間的差異不太顯著，即與在健康對(duì)象中所觀察到的相比晝夜變化變平時(shí)(參見

圖12)，糖皮質(zhì)激素分泌模式受到破壞。術(shù)語“糖皮質(zhì)激素”是指能夠通過其基因組和非基因組途徑兩者結(jié)合并激活糖皮質(zhì)激素受體的任何留族化合物或留族化合物類似物。術(shù)語“皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度”是指在血清或血漿中，在白天和夜晚期間皮質(zhì)甾醇的濃度服從使用免疫測(cè)定法測(cè)量到的健康對(duì)象的濃度。
鐘表時(shí)間血漿皮質(zhì)留醇濃度6-6. 30am> 200nmol/L6am-IOam200-500nmol/L6pm-12pm50-200nmol/LOam-6am< 50nmol/L術(shù)語“模擬”是指指定治療方式模擬了皮質(zhì)留醇的晝夜分泌模式，更具體來說替代了白天的皮質(zhì)留醇分泌；在早晨具有高的血漿濃度，在整個(gè)白天血漿濃度緩慢降低，在夜晚具有低的血漿皮質(zhì)留醇濃度。因此，術(shù)語“模擬”具有其通常的類似、摹擬、近似、追隨或模仿，但是不完全或精確復(fù)制的意義。也參見下面的討論。術(shù)語“每日一次”是指在一天期間給藥只發(fā)生一次。給藥可以包括一種以上組合物和一種以上給藥途徑。優(yōu)選情況下，給藥一種或多種經(jīng)口劑型(例如一種或多種單一單位片劑)。每日給藥時(shí)間優(yōu)選為一天的同一時(shí)間(變差在0.5-1. 5小時(shí)之內(nèi))。術(shù)語“增重”是指體重增加。術(shù)語“心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的增加”是指由常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素例如收縮壓和舒張壓、脂類和糖類體內(nèi)平衡等的變化引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加或惡化。術(shù)語“骨降解的增加”是指循環(huán)中骨形成標(biāo)志物的減少和/或骨重吸收標(biāo)志物的增加，其最終引起骨骼礦物質(zhì)含量和骨骼礦物質(zhì)密度的損失，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)語“代謝風(fēng)險(xiǎn)因素”是指與代謝綜合征相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征被定義為存在多種臨床癥狀，包括2型糖尿病加上下列至少兩種腹部肥胖，高甘油三酯血癥，低HDL膽固醇，高血壓或使用高血壓藥物，高空腹血糖或使用糖尿病藥物；它只能使用治療某些這些癥狀的藥劑來治療。本文中使用的術(shù)語“綜合風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)”旨在是指用于發(fā)病率和/或死亡率的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，其由幾種不同參數(shù)組成，即例如兩種或更多種上述用于心血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的參數(shù)，但不限于此。術(shù)語“統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的”是指當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)方法時(shí)P值< 0. 05。術(shù)語“對(duì)象”是指哺乳動(dòng)物對(duì)象，包括狗、貓和馬。優(yōu)選的對(duì)象是人類。術(shù)語“具有足夠腎上腺能力的對(duì)象”是指沒有腎上腺功能不全的對(duì)象，參見上文。術(shù)語“晝夜節(jié)律睡眠障礙”按照ICSD-2分類(睡眠障礙的國(guó)際分類)來使用。術(shù)語“立即釋放”是通用的規(guī)定術(shù)語，用于常規(guī)、正?；蚱胀ㄆ瑒?。用于所有受控釋放或調(diào)節(jié)釋放片劑的規(guī)定術(shù)語是“調(diào)節(jié)釋放”。當(dāng)在不具有任何釋放調(diào)節(jié)特性的常規(guī)片劑與可能具有增強(qiáng)的釋放特性的片劑之間進(jìn)行區(qū)分的情況下，常規(guī)片劑不具有增強(qiáng)的、受控的或調(diào)節(jié)的釋放特性。術(shù)語“可的松”包括“醋酸可的松”。正如上面提到的，本發(fā)明提供了副作用明顯降低的改進(jìn)的糖皮質(zhì)激素療法。根據(jù)本文中報(bào)告的臨床研究，通過將導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬了健康對(duì)象的所述分布圖的12周的治療，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的12周的治療進(jìn)行比較，來確定副作用的降低，并且在兩種治療方式中每日總劑量相同。常規(guī)劑型典型為在質(zhì)量變動(dòng)、劑量變動(dòng)、崩解、硬度等方面滿足藥典要求的片劑。 因此，它是被設(shè)計(jì)成在胃中崩解，從崩解的片劑釋放出糖皮質(zhì)激素，從而使其容易在GI道中吸收的片劑劑型。適合的實(shí)例包括Cortef (Pfizer)、Hydrocorton (Merck)、氫化可的松(通用名稱，例如 MSD、Nycomed, Teva, Auden McKenzie)。在本文的實(shí)施例中給出了實(shí)例，其中導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬了健康對(duì)象的所述分布圖的治療，是每日一次使用經(jīng)口劑型的治療。在標(biāo)題“藥物組合物”下， 給出了在給藥后模擬皮質(zhì)留醇的晝夜節(jié)律方面具有所需性質(zhì)的組合物的更多詳細(xì)情況。對(duì)于參與確定副作用降低的對(duì)象的數(shù)量來說，可以在12位或更多位接受了所述使皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖的治療的內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞的對(duì)象的測(cè)試群體中，以及在12位或更多位接受了同樣糖皮質(zhì)激素的常規(guī)劑型的所述每日三次治療的糖皮質(zhì)激素分泌模式減少的對(duì)象的對(duì)比群體中，確定副作用的降低，并且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
正如從本文報(bào)告的臨床研究中看到的，觀察到了在下列副作用方面的益處增重， 心血管風(fēng)險(xiǎn)因素增加，骨降解增加，代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。一種或多種副作用或來自這些因素的綜合風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的降低是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員將了解對(duì)于給定臨床研究設(shè)計(jì)來說使用何種統(tǒng)計(jì)方法以及如何比較結(jié)果。正如本文實(shí)施例所顯示的，對(duì)于測(cè)試療法與基線進(jìn)行了比較，并將測(cè)試療法與常規(guī)療法進(jìn)行了比較?；€處于第一次隨機(jī)化的時(shí)間。副作用降低包括指示2型糖尿病未來風(fēng)險(xiǎn)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的降低。代謝風(fēng)險(xiǎn)因素也可以是葡萄糖代謝的改變，其已知與有害的長(zhǎng)期預(yù)后例如HbAlc、空腹胰島素/血糖升高、微量白蛋白尿、胰島素敏感性降低或餐后血糖/脂類調(diào)節(jié)紊亂等相關(guān)。副作用的降低可以包括胰島素治療的糖尿病(I型和/或II型)的副作用的降低，所述副作用例如但不限于眼(黃斑病變)、腎臟(微白蛋白尿和連續(xù)進(jìn)行性糖尿病性腎臟障礙)、周肢(即糖尿病性潰瘍)、心臟(急性心肌梗塞、心肌癥)中的微血管變性。此外，在用胰島素治療的糖尿病(I型和/或II型)中代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的改進(jìn)可以包括較低的每日胰島素劑量、較少的胰島素給藥次數(shù)、用餐之前和之后降低的血糖波動(dòng)，以及胰島素治療的糖尿病(I型和/或II 型)的連續(xù)的更容易的管理，因此改進(jìn)了順從性和健康。這些代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的改進(jìn)全部和在一起，也導(dǎo)致直接和間接藥物經(jīng)濟(jì)成本的降低。根據(jù)本文報(bào)告的實(shí)施例中獲得的結(jié)果，代謝風(fēng)險(xiǎn)因素可以用HbAlc的降低來度量。尤其是，在導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度的治療12周后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，降低可以為0. 或更高，例如0.3%或更高或0.5%或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，副作用降低包括增重降低或體重降低。根據(jù)本文報(bào)告的實(shí)施例中獲得的結(jié)果，在導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度的治療12周后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，增重降低了至少0. Ag，并且在兩種治療中每日總劑量相同。副作用降低也可以包括心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的降低，所述心血管風(fēng)險(xiǎn)因素包括收縮壓和舒張壓中的一種或多種。根據(jù)本文報(bào)告的實(shí)施例中獲得的結(jié)果，在12周治療后與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，收縮壓降低了 5mmHg或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，根據(jù)本文報(bào)告的實(shí)施例中獲得的結(jié)果，在12周治療后與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，舒張壓降低了 2mmHg或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。此外，副作用的降低可以包括骨降解的降低。根據(jù)本文報(bào)告的實(shí)施例中獲得的結(jié)果，骨降解的降低可以通過測(cè)量用于骨形成標(biāo)志物的骨骼標(biāo)志物來確定。在12周治療后與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，標(biāo)志物PINP增加了至少5%或更高，例如7%或更高或10%或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。正如從本文報(bào)告的臨床研究的結(jié)果看到的，對(duì)于還患有糖尿病例如進(jìn)行或未進(jìn)行胰島素治療的I型或II型糖尿病的患者，觀察到了與副作用降低相關(guān)的顯著改進(jìn)。請(qǐng)插入相關(guān)描述和詳細(xì)闡述的優(yōu)點(diǎn)等。HbAlc的明顯大的降低反映出糖尿病患者中更好的代謝控制。HbAlc是糖尿病患者中長(zhǎng)期預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。對(duì)象也可能由于存在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素例如高血壓、血脂異常、葡萄糖代謝受損、腎功能障礙或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而處于心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)中。具體來說，對(duì)于這樣的對(duì)象，由于體重降低、收縮壓和舒張壓都降低以及反映出葡萄糖代謝改進(jìn)的HbAlc降低，本發(fā)明的方法是有利的。具有足夠腎上腺能力的對(duì)象對(duì)于遭受內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式降低或破壞的對(duì)象來說，也可以獲得好處。皮質(zhì)甾醇節(jié)律偏離正常節(jié)律可能是暫時(shí)的，即一旦障礙緩解，它可以重新建立。因此，本發(fā)明還提供了用于在具有足夠腎上腺能力的對(duì)象中治療或預(yù)防內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式降低或破壞的方法，方法包含向所述對(duì)象給藥有效量的糖皮質(zhì)激素。內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式降低或破壞與所述對(duì)象的晝夜血漿皮質(zhì)留醇濃度-時(shí)間分布圖紊亂相關(guān)。晝夜血漿皮質(zhì)留醇濃度-時(shí)間分布圖紊亂可能源自于甲狀腺機(jī)能減退、抑郁、睡眠剝奪、失眠、睡眠紊亂、腎上腺疲勞綜合征、慢性疲勞綜合征、肥胖、三發(fā)性腎上腺功能不全、晝夜節(jié)律睡眠障礙、換班工作、時(shí)區(qū)改變、肥胖、惡病質(zhì)或長(zhǎng)期應(yīng)激。在這樣的情形中，所述糖皮質(zhì)激素的每日劑量(表示成氫化可的松當(dāng)量)為約 lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg體重或例如 2. 5-10mg/70kg體重。這樣的劑量能夠在給藥一種或多種糖皮質(zhì)激素后使皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度。在第一種方法的情況下提到的所有詳情和細(xì)節(jié)，在作出所有必要修正后，適用于本發(fā)明的這個(gè)以及其他情況。因此，本發(fā)明涉及含有糖皮質(zhì)激素的組合物，其用于治療或降低使用糖皮質(zhì)激素療法時(shí)通常觀察到的副作用的方法中。此外，本發(fā)明涉及一種或多種糖皮質(zhì)激素用于制造用來降低使用糖皮質(zhì)激素療法時(shí)通常觀察到的副作用的藥物中的應(yīng)用，并且其中組合物每日給藥一次。因此，通過向需要的對(duì)象給藥糖皮質(zhì)激素，本發(fā)明也能執(zhí)行降低在標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素療法中看到的副作用的方法?；钚晕镔|(zhì)在本發(fā)明的文本中，術(shù)語“糖皮質(zhì)激素”或“糖皮質(zhì)留醇”旨在是指治療、預(yù)防和/ 或診斷活性的糖皮質(zhì)激素或具有生理效應(yīng)的糖皮質(zhì)激素。術(shù)語旨在包括任何適合形式的糖皮質(zhì)激素，例如其可藥用鹽、復(fù)合物、溶劑化物、酯、活性代謝物或藥物前體，其可以采取任何物理形式例如采取晶體、無定形或多晶型物形式，或者如果適合，采取任何立體異構(gòu)體形式，包括任何對(duì)映異構(gòu)體或消旋形式在內(nèi)，或任何上述物質(zhì)的組合。糖皮質(zhì)激素可以是合成的糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明的組合物中包含的一種或多種糖皮質(zhì)激素選自氫化可的松、可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、布地奈德、 氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可藥用酯、鹽和復(fù)合物。正如上面提到的，重要的是獲得模擬健康對(duì)象的血漿皮質(zhì)留醇濃度-時(shí)間分布圖。因此，一種或多種糖皮質(zhì)激素可以存在于適合的遞送系統(tǒng)例如劑型中。此外，一部分 (第一部分)糖皮質(zhì)激素必須比另一部分(第二部分)更快地從遞送系統(tǒng)釋放，以便能夠使糖皮質(zhì)激素快速出現(xiàn)在血漿中(涉及第一部分)，隨后具有維持劑量(第二部分的延長(zhǎng)釋放)。第一和第二部分可以存在于同一制劑或存在于分開的制劑中。在優(yōu)選制劑中，它們存在于同一制劑、尤其是單一單位制劑中。此外，如果它們存在于分開的制劑中，第一和第二種制劑可以被設(shè)計(jì)成通過相同或不同給藥途徑給藥。這些情況在下文中進(jìn)一步討論。
第一和第二部分的一種或多種糖皮質(zhì)激素可以是相同的糖皮質(zhì)激素或相同糖皮質(zhì)激素的混合物。一般來說情況如此，這是因?yàn)榈谝缓偷诙糠质峭粍┬偷牟糠?例如第一和第二部分被包含在片劑中，并且第一部分作為包衣或獨(dú)立的層被提供在含有第二部分的核心上)的情況，從制造的角度來說容易。然而，在第一和第二部分不是同一劑型的部分的情況下(例如第一部分是泡騰片劑，第二部分采取延長(zhǎng)釋放片劑形式)，或在預(yù)計(jì)使用不同糖皮質(zhì)激素能獲得改進(jìn)的治療結(jié)果的情況下，第一和第二部分的一種或多種糖皮質(zhì)激素是不同糖皮質(zhì)激素或不同糖皮質(zhì)激素的混合物。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的第一部分計(jì)劃用于立即釋放，因此在組合物經(jīng)口給藥的情況下釋放和/或吸收可能已經(jīng)在口腔中發(fā)生。在這樣的情況下，所選的用于第一部分的糖皮質(zhì)激素可能不是氫化可的松(本身)或可的松，因?yàn)檫@兩種活性物質(zhì)具有苦味。然而，只要獲得足夠的味道遮掩，可以使用這些物質(zhì)。在涉及“可藥用賦形劑”的段落中，將對(duì)味道遮掩進(jìn)行更詳細(xì)討論。因此，第一部分的一種或多種糖皮質(zhì)激素可以具有可接受的口味，可以是無味的或可以被有效地掩味。第一部分(如上所討論的)的一種或多種糖皮質(zhì)激素是合成的糖皮質(zhì)激素，例如氫化可的松21琥珀酸鹽、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、布地奈德、氟替卡松、醋酸可的松和倍氯米松，包括其可藥用酯、鹽和復(fù)合物。特別適合的實(shí)例是氫化可的松或氫化可的松21琥珀酸鹽，或其可藥用鹽。對(duì)于第二部分來說，可以使用任何上面提到的糖皮質(zhì)激素。在具體實(shí)施方案中，優(yōu)選為氫化可的松。藥物組合物本發(fā)明提供了含有這種糖皮質(zhì)激素的藥物組合物和試劑盒，其被設(shè)計(jì)成相對(duì)快地釋放第一部分糖皮質(zhì)激素以便能夠快速起效，并已延長(zhǎng)方式釋放第二部分糖皮質(zhì)激素以便獲得糖皮質(zhì)激素的延長(zhǎng)和持續(xù)的效應(yīng)。優(yōu)選情況下，組合物和試劑盒被設(shè)計(jì)用于每日給藥一次。第一部分中的糖皮質(zhì)激素可以是增強(qiáng)釋放的(即比正常更快)或立即釋放的。因此，藥物組合物包含一種或多種糖皮質(zhì)激素，其中一種或多種糖皮質(zhì)激素的第一部分基本上立即釋放，并且一種或多種糖皮質(zhì)激素的第二部分在至少約8小時(shí)的延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放。由于糖皮質(zhì)激素的效能不同，因此引入了術(shù)語“氫化可的松當(dāng)量”。正如醫(yī)學(xué)從業(yè)人員所通常理解的，術(shù)語“氫化可的松當(dāng)量”在本文中用于定義對(duì)于系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素療法的目的來說，相當(dāng)于Img氫化可的松的特定糖皮質(zhì)激素的以mg為單位的量。術(shù)語是基于下述事實(shí)，即各種糖皮質(zhì)激素具有不同效能，為了獲得所需治療效果， 需要不同劑量的各種糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的等效劑量可以根據(jù)下表計(jì)算。糖皮質(zhì)激素等效量 (mg)氫化可的松當(dāng)量(Img糖皮質(zhì)激素對(duì)應(yīng)于以mg為單位的列出的量的氫化可的松)醋酸可的松250.8氫化可的松201潑尼松龍54潑尼松54甲潑尼松45曲安西龍45帕拉米松210倍他米松0.7526.66地塞米松0.7526.66氟氫可的松0.05400因此，如果組合物的第一部分含有1. 5mg倍他米松(相當(dāng)于40mg氫化可的松)， 并且組合物的第二部分含有40mg氫化可的松，則組合物中氫化可的松當(dāng)量的總量相當(dāng)于 80mg氫化可的松。因此，第一部分含有組合物的總氫化可的松當(dāng)量的50%。假設(shè)在上面提到的溶出試驗(yàn)中，第一部分中的糖皮質(zhì)激素總量在1小時(shí)內(nèi)釋放，對(duì)于在前45分鐘內(nèi)從第一部分中釋放的糖皮質(zhì)激素的要求是釋放總氫化可的松當(dāng)量的至少25%。用氫化可的松當(dāng)量表示的第一部分的一種或多種糖皮質(zhì)激素的量，可以在組合物的總氫化可的松當(dāng)量的約15至約50%、尤其是約15%至約35%或約20%至約40%，例如約25%至約35%的范圍內(nèi)。該量可以被測(cè)定為在根據(jù)USP使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質(zhì)以及37°C的溫度進(jìn)行的體外溶出試驗(yàn)中，在組合物測(cè)試開始后1小時(shí)釋放的量。—般來說，在溶出試驗(yàn)的前45分鐘內(nèi)，釋放出第一部分的氫化可的松當(dāng)量的至少約 50%。適合情況下，本發(fā)明的藥物組合物被設(shè)計(jì)成旨在用于每日給藥一次的單一組合物。這樣的組合物便于患者服用，因此是優(yōu)選的情況。然而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物也可以是雙重組合物，即包括兩種不同的藥物形式，例如與糖皮質(zhì)激素的立即釋放經(jīng)口藥物劑型一起攝入的延長(zhǎng)釋放片劑(或其他適合的組合)。這樣的雙重組合物一般被提供在單一包裝例如試劑盒中。因此，試劑盒可以包含i)包含一種或多種糖皮質(zhì)激素的第一組分，第一組分被設(shè)計(jì)用于基本上立即釋放一種或多種糖皮質(zhì)激素，ii)包含一種或多種糖皮質(zhì)激素的第二組分，第二組分被設(shè)計(jì)用于一種或多種糖皮質(zhì)激素的延長(zhǎng)釋放，其中在使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質(zhì)的溶出試驗(yàn)的前45分鐘內(nèi)，釋放出第一組分的一種或多種糖皮質(zhì)激素的至少約50%。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“延長(zhǎng)釋放”旨在包括與從普通片劑獲得的釋放不同的所有類型的釋放，其提供比從普通片劑獲得的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的8小時(shí)或更高時(shí)期內(nèi)的釋放。因此，術(shù)語包括所謂的“受控釋放”、“調(diào)節(jié)釋放”、“持續(xù)釋放”、“脈沖釋放”、“延長(zhǎng)釋放”、 “緩慢釋放”、“時(shí)間優(yōu)化釋放”以及術(shù)語“PH依賴性釋放”。通過以特定比率使用用于立即釋放的一種或多種糖皮質(zhì)激素和用于延長(zhǎng)釋放的一種或多種糖皮質(zhì)激素，有可能在給藥后模擬皮質(zhì)留醇的晝夜節(jié)律。此外，可以設(shè)想，考慮到個(gè)體患者中總釋放分布圖的差異、他們對(duì)藥物的敏感性和他們的體重，有可能降低獲得適合治療效果所需的每日劑量范圍。因此，對(duì)于內(nèi)源皮質(zhì)留醇排泄處于非常低或零水平的平均成年人來說，可以每日一次給藥每日總劑量在15_30mg范圍內(nèi)的氫化可的松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素，以便基本上模擬內(nèi)源釋放分布圖。在本發(fā)明的文本中，術(shù)語“基本上模擬”旨在是指在對(duì)應(yīng)于給藥本發(fā)明的組合物或試劑盒后從約0. 5-1小時(shí)至約6. 5-7小時(shí)的時(shí)期內(nèi)獲得的血漿分布圖，基本上模仿或類似于從早晨6am至中午期間健康對(duì)象的皮質(zhì)甾醇血漿分布圖的形狀。在一種或多種糖皮質(zhì)激素的第一和第二部分(或試劑盒情況下的各組分)相繼服用的情況下，時(shí)期從第一部分給藥開始算起。本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒應(yīng)該在給藥后提供約12-18小時(shí)的腸道藥物吸收。下面給出了本發(fā)明與藥物組合物相關(guān)的詳細(xì)描述。然而，在本發(fā)明的這種情況下公開的所有詳情和細(xì)節(jié)，在作出所有必要修正后，適用于本發(fā)明的這個(gè)以及其他情況。特別是應(yīng)該指出，與本發(fā)明的組合物的第一和/或第二部分相關(guān)的公開內(nèi)容，也適用于本發(fā)明的試劑盒的第一和第二組分。藥物組合物一第一和第二部分正如上面提到的，組合物的第一部分相對(duì)快地釋放糖皮質(zhì)激素。對(duì)于某些種類的藥物組合物來說，確定哪一部分是立即釋放部分可能是容易的(例如，在含有不同顏色球粒的膠囊的情況下，一種顏色用于立即釋放，另一種顏色用于延長(zhǎng)釋放，或者在分層片劑的情況下，立即釋放層在延長(zhǎng)釋放層的頂上)。在組合物的制造過程中，對(duì)各個(gè)部分(即立即釋放部分和延長(zhǎng)釋放部分)進(jìn)行例如體外溶出試驗(yàn)以便評(píng)估釋放行為，可能也是相對(duì)容易的。然而，以最終組合物作為出發(fā)點(diǎn)，在大多數(shù)情況下確定組合物的哪一部分是立即釋放部分，哪一部分是延長(zhǎng)釋放部分可能是困難的。因此，在本文中，本發(fā)明的組合物的“立即釋放部分”被定義為在根據(jù)USP，使用USP溶出裝置No. 2 (葉片式)、50rpm或IOOrpm和不含酶的模擬腸液作為溶出介質(zhì)進(jìn)行的體外溶出試驗(yàn)中，在組合物測(cè)試開始后1小時(shí)釋放的量， 表示成氫化可的松當(dāng)量。與不具有立即釋放和延長(zhǎng)釋放部分的已知組合物相反，i)立即釋放部分包含組合物中所含總氫化可的松當(dāng)量的約15至約50%，ii)第一部分的至少約50% 的氫化可的松當(dāng)量在溶出試驗(yàn)的前45分鐘內(nèi)釋放，并且iii)第二部分在至少約8小時(shí)的延長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)釋放糖皮質(zhì)激素。適合情況下，在標(biāo)準(zhǔn)化的受控體外環(huán)境中，隨時(shí)間跟蹤來自本發(fā)明的藥物劑型的糖皮質(zhì)激素體外溶出情況圖。與自動(dòng)取樣裝置和軟件相連的美國(guó)藥典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出裝置II (葉片式)，可用于在中性pH環(huán)境中獲取藥物劑型的釋放情況圖。適合情況下，溶出情況圖在37°C、50rpm或IOOrpm的葉片速度、總共300ml或 500ml的水的條件下獲取?？蛇x地，水可以用pH = 7. 0的磷酸鹽緩沖液替換。取樣可以在將本發(fā)明的藥物組合物插入到溶出介質(zhì)中后均勻的時(shí)間間隔例如0、1、3、5、7、10、15、20、30、 40,50和60分鐘時(shí)進(jìn)行，并可以跟蹤到藥物組合物插入后最多360分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。然而，如果將本發(fā)明的組合物與不屬于本發(fā)明的組合物進(jìn)行對(duì)比，關(guān)于溶出試驗(yàn)的比較應(yīng)該使用與自動(dòng)取樣裝置和軟件相連的美國(guó)藥典(United States Pharmacopoeia) (USP)溶出裝置II(葉片式)進(jìn)行，用于在中性pH環(huán)境中獲取藥物劑型的釋放情況圖。溶出情況圖在37°C、50rpm葉片速度、總共300ml水的條件下獲取。取樣在藥物組合物插入后0、1、3、5、7、10和15分鐘時(shí)進(jìn)行。釋放情況圖可以以均勻的時(shí)間間隔跟蹤到最多360分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。第一部分的釋放組合物的第一部分的特定實(shí)施方案滿足下表中給出的一個(gè)或多個(gè)要求。一般來說，優(yōu)選滿足所陳述的在溶出試驗(yàn)開始后30分鐘內(nèi)的要求。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一部分中包含的氫化可的松當(dāng)量的至少70%或至少80%，在溶出試驗(yàn)的前30分鐘內(nèi)釋放。
權(quán)利要求
1.用于降低糖皮質(zhì)激素療法的一種或多種副作用的方法，所述方法包含向內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞的對(duì)象給藥有效量的一種或多種糖皮質(zhì)激素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在給藥一種或多種糖皮質(zhì)激素后，皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中給藥每日進(jìn)行一次。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中通過將導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖的12周的治療與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的12周的治療進(jìn)行比較，確定副作用的降低，并且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
5.權(quán)利要求4的方法，其中導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖的治療是每日一次使用經(jīng)口劑型的治療。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中一種或多種糖皮質(zhì)激素以經(jīng)口劑型形式給藥，其中糖皮質(zhì)激素的總量的約15% w/w至約35% w/w在給藥后立即釋放，且剩余部分的糖皮質(zhì)激素在至少約8小時(shí)例如至少約12小時(shí)的時(shí)段期間調(diào)節(jié)釋放。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中一種或多種糖皮質(zhì)激素以單一單位劑型的形式給藥，所述單一單位劑型包含含有一部分糖皮質(zhì)激素的核心，并且該核心被剩余部分的糖皮質(zhì)激素包衣。
8.權(quán)利要求7的方法，其中核心是溶脹基質(zhì)類型。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中在12位或更多位內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞并接受了所述使皮質(zhì)留醇血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖的治療的對(duì)象的測(cè)試群體中，以及在12位或更多位糖皮質(zhì)激素分泌模式減少并接受了以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素治療的對(duì)象的對(duì)比群體中，確定副作用的降低，并且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中一種或多種副作用選自增重，心血管風(fēng)險(xiǎn)因素增加，骨降解增加，代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中一種或多種副作用或來自這些因素的綜合風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的降低是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中副作用的降低包括指示2型糖尿病的未來風(fēng)險(xiǎn)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的降低。
13.權(quán)利要求9的方法，其中代謝風(fēng)險(xiǎn)因素是葡萄糖代謝。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中代謝風(fēng)險(xiǎn)因素用HbAlc的降低來度量，并且在導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度的治療12周后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，所述降低為0. 或更高，例如0. 3%或更高或0. 5%或更高， 并且在兩種治療方式中每日總劑量相同。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中副作用的降低包括增重降低或體重降低。
16.權(quán)利要求12的方法，其中在導(dǎo)致皮質(zhì)留醇血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度的治療12周后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，增重降低了至少 0. Ag，并且在兩種治療中每日總劑量相同。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中副作用的降低包括心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的降低，所述心血管風(fēng)險(xiǎn)因素包括收縮壓和舒張壓中的一種或多種。
18.權(quán)利要求17的方法，其中在12周治療后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，收縮壓降低了 5mmHg或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。
19.權(quán)利要求17的方法，其中在12周治療后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，舒張壓降低了 2mmHg或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。
20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中副作用的降低包括骨降解的降低。
21.權(quán)利要求20的方法，其中骨降解的降低通過測(cè)量用于骨形成標(biāo)志物的骨骼標(biāo)志物來確定，并且在12周治療后，與以常規(guī)劑型每日三次使用相同糖皮質(zhì)激素的治療相比，標(biāo)志物PINP增加了至少5 %或更高，例如7 %或更高或10 %或更高，并且在兩種治療中每日總劑量相同。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)象還患有糖尿病。
23.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)象患有使用或未使用胰島素治療的I型或II型糖尿病。
24.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)象由于存在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素例如高血壓、血脂異常、葡萄糖代謝、腎功能障礙或由心肌梗塞、卒中或充血性心力衰竭引起的心血管靶器官，而處于增加的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下。
25.糖皮質(zhì)激素組合物，其用于降低使用糖皮質(zhì)激素療法時(shí)通常觀察到的副作用，其中該組合物每日一次給藥。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中組合物是立即釋放和延長(zhǎng)釋放組合物。
27.權(quán)利要求25-26的組合物，其中一種或多種糖皮質(zhì)激素以單一單位劑型的形式給藥，所述單一單位劑型包含含有一部分糖皮質(zhì)激素的核心，并且該核心被剩余部分的糖皮質(zhì)激素包衣。
28.權(quán)利要求25-27的組合物，其中使用糖皮質(zhì)激素療法時(shí)通常觀察到的副作用是當(dāng)糖皮質(zhì)激素組合物的給藥每天進(jìn)行三次時(shí)所觀察到的那些副作用。
29.權(quán)利要求25-28的組合物，其中組合物每日一次在早晨給藥。
30.權(quán)利要求25- 任一項(xiàng)的組合物，其中組合物包含一種或多種糖皮質(zhì)激素，并且其中糖皮質(zhì)激素的總量的約15% w/w至約35% w/w在給藥后立即釋放，且剩余部分的糖皮質(zhì)激素在至少約8小時(shí)例如至少約12小時(shí)的時(shí)段期間調(diào)節(jié)釋放。
31.權(quán)利要求25-30任一項(xiàng)的組合物，其中糖皮質(zhì)激素的每日總劑量，用氫化可的松當(dāng)量表示，為約lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg 體重或例如2. 5-10mg/70kg體重。
32.權(quán)利要求25-31任一項(xiàng)的組合物，其中組合物還包含一種或多種藥用賦形劑。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中藥用賦形劑是例如填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等或其任何混合物。
34.權(quán)利要求25-33任一項(xiàng)的組合物，其中組合物采取例如片劑的形式。
35.權(quán)利要求25-34任一項(xiàng)的組合物，其中給藥通過經(jīng)口途徑進(jìn)行。
36.權(quán)利要求25-35任一項(xiàng)的組合物，其中在給藥一種或多種糖皮質(zhì)激素后，該給藥導(dǎo)致皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度-時(shí)間分布圖模擬健康對(duì)象的所述分布圖。
37.權(quán)利要求25-36任一項(xiàng)的組合物，其中副作用的降低如權(quán)利要求2-21任一項(xiàng)中所定義，和/或被治療的對(duì)象如權(quán)利要求22- 任一項(xiàng)中所定義。
38.在具有足夠腎上腺能力的對(duì)象中治療或預(yù)防內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式的減少或破壞的方法，所述方法包含向所述對(duì)象給藥有效量的糖皮質(zhì)激素。
39.權(quán)利要求38的方法，其中內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式的減少或破壞與所述對(duì)象的晝夜血漿皮質(zhì)留醇濃度-時(shí)間分布圖紊亂相關(guān)。
40.權(quán)利要求38或39的方法，其中晝夜血漿皮質(zhì)留醇濃度-時(shí)間分布圖紊亂源自于甲狀腺機(jī)能減退、抑郁、睡眠剝奪、失眠、睡眠紊亂、腎上腺疲勞綜合征、慢性疲勞綜合征、月巴胖、三發(fā)性腎上腺功能不全、晝夜節(jié)律睡眠障礙、換班工作、時(shí)區(qū)改變、肥胖、惡病質(zhì)或長(zhǎng)期應(yīng)激。
41.權(quán)利要求38-40任一項(xiàng)的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素的每日劑量，以氫化可的松當(dāng)量表示，為約lmg/70kg體重至約10mg/70kg體重，例如約30mg/70kg體重，例如約5mg/70kg 體重或例如2. 5-10mg/70kg體重。
42.權(quán)利要求38-41任一項(xiàng)的方法，其中在給藥一種或多種糖皮質(zhì)激素后，皮質(zhì)留醇的晝夜血漿濃度模擬健康對(duì)象的所述濃度。
43.權(quán)利要求38-42任一項(xiàng)的方法，其中給藥每天進(jìn)行一次。
44.權(quán)利要求38-43任一項(xiàng)的方法，其中給藥如權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)中所定義。
45.糖皮質(zhì)激素組合物，其用于在具有足夠腎上腺能力的對(duì)象中治療或預(yù)防內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式的減少或破壞，并且其中組合物在M小時(shí)周期期間給藥一次。
46.用于權(quán)利要求45的應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素組合物，其中細(xì)節(jié)如權(quán)利要求38-44任一項(xiàng)中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及改進(jìn)的糖皮質(zhì)激素療法以及由內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞引起的多種障礙的治療或預(yù)防。本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，即在遭受糖皮質(zhì)激素分泌模式減少或破壞的對(duì)象中產(chǎn)生模擬健康對(duì)象的皮質(zhì)甾醇晝夜節(jié)律的特定血清皮質(zhì)甾醇時(shí)間分布圖，在降低副作用方面提供了益處。
文檔編號(hào)A61K31/573GK102448464SQ201080016169
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者于爾根·約翰松, 古德門迪爾·約翰松, 托馬斯·黑德內(nèi), 斯坦科·斯克蒂克, 漢斯·萊內(nèi)爾納斯 申請(qǐng)人:杜奧科特藥物公司