專利名稱：用于治療造血組織腫瘤和白血病的苯并二氮*衍生物的制作方法
用于治療造血組織腫瘤和白血病的苯并二氮萆衍生物白血病的、骨髓的、淋巴的和混合性的腫瘤是由于至少一種染色體異常而引起的克隆腫瘤。這些異常導致基因結構和功能的改變。治療方案通常包含同時或先后地給藥的若干化學治療藥物。新的進展(例如甲磺酸伊馬替尼、尼洛替尼(nilotinib)和達沙替尼 (dasatinib))已經(jīng)改善了慢性髓樣白血病患者的進展和總存活。盡管有這些進展，但是由于發(fā)生另外的基因和/或后生的異常而使得特定藥物或藥物聯(lián)合的治療效果經(jīng)常是不持續(xù)的。需要更有效的治療慢性髓樣白血病和其他造血器官惡性病的化學治療藥物。糖原合酶激酶3 (GSO)是在正常的靜止細胞中組成性活化并通過抑制其活性來進行調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸激酶。GSK3與已知調(diào)節(jié)各種細胞功能的各種信號轉導網(wǎng)絡有關。使用GSK3作為調(diào)節(jié)劑的通路的異常與例如非胰島素依賴型糖尿病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)變性疾病、以及發(fā)育障礙的疾病發(fā)病有關，這已經(jīng)推動了研發(fā)用于各種治療用途的 GSK3特異性抑制劑。由于其涉及多個通路，適當?shù)腉SK3抑制的效力是研發(fā)用于治療的抑制劑的重要因素。最近，W02009/006043已經(jīng)報道了特異性GSK3抑制劑增強特定的化學治療藥物對特定的實體瘤類型的作用，但其自身缺乏有效的抗腫瘤活性。Wang等人，Nature, 455,1205-1210 (2008)也已公開了 GSK3在維持遺傳限定的易位的混合性白血病(MLL白血病)中發(fā)揮作用。這一報告也公開了通過特異性GSK3抑制劑化合物在遺傳限定的易位的混合性白血病中抑制GSK3。提及了 GSK-3抑制劑[(3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)-IH-吡咯-2，5-二酮(SB21676;3)和GSK-3抑制劑 IX(2，Z，3，E)-6-溴靛玉紅-3，-肟(“GSK3-IX”)具有顯著的陽性結果。需要白血病選擇性的化學治療藥物，其自身表現(xiàn)出治療活性和治療具有特定類型白血病的白血病患者的改進的功效。GSK3i3抑制劑7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]_吡啶-3-基_2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基) 吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革證明有選擇性、自身的治療活性以及對若干類型的白血病比SB216763和GSK3-IX改進的功效。本發(fā)明的一個方面提供治療患有混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基-2，5- 二氧代- IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2- (1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第二方面提供治療患有混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、或基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的第三方面提供治療患有混合性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第四方面提供治療患有易位的混合性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基-2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3，4_四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，
1-jk][1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第五方面提供治療患有基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[1，
2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第六方面提供治療患有基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- (2，5- 二氫-4-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第七方面提供治療患有不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7-(2，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第八方面提供治療患有不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病、或慢性髓性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的 7- (2，5- 二氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 _2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)_9_ 氟-1， 2,3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第九方面提供治療患有不基于混合性白血病的紅白血病的患者的方法， 其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基_2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第十方面提供治療患有不基于混合性白血病的慢性髓性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7-(2，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第十一方面提供治療患有不基于混合性白血病的急性髓性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的第十二方面提供治療患有不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第十三方面提供治療患有不基于混合性白血病的JAK2(+)慢性骨髓增生病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第十四方面提供治療患有不基于混合性白血病的費城陽性的慢性髓性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7-(2，5-二氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的第十五方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，Ι-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療混合性白血病、易位的混合性白血病、 基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第十六方面提供7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，Ι-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療混合性白血病、易位的混合性白血病、 基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、或基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第十七方面提供7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療混合性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第十八方面提供7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2，1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療易位的混合性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第十九方面提供7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，Ι-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，Ι-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二i^一方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十二方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病、或慢性髓性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十三方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的紅白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十四方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的慢性髓性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十五方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的急性髓性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十六方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5-二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫_2_(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3， 2,1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的 JAK2(+)慢性骨髓增生病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十七方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的費城陽性的慢性髓性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十八方面提供7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基_2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1,2, 3,4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)_吡咯并[3，2， 1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的藥物中的用途。本發(fā)明的第二十九方面提供化合物7-(2，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基_2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮草或其可藥用鹽或溶劑化物，其用于治療混合性白血病、 易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病。在特定的實施方案中，白血病是基于易位的混合性白血病的急性髓性白血?。换谝孜坏幕旌闲园籽〉募毙粤馨托园籽?；不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病，其選自不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病或慢性髓性白血病； 不基于混合性白血病的急性髓性白血病；或不基于混合性白血病的慢性髓性白血病。WO 03/076442 中教導了化合物 7-O，5-二氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶 _3_ 基 _2， 5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)_吡咯并[3， 2，l_jk][l，4]苯并二氮萆是GSK-3i3的抑制劑，其是指3-(9-氟_6_(哌啶-1-基)羰基)-6，7_ 二氫-6H-[1，4] 二氮雜革并- ，7，l-hi]吲哚-1-基)_4_ (咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)_2，5-二氧代吡咯(實施例365，第113頁)。以上所述的2種命名規(guī)則被認為
是同義的，并且各自都確定了以下的結構
權利要求
1.治療患有混合性白血病，易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要該治療的白血病患者給予有效量的7- ，5-二氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk] [1， 4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物。
2.權利要求1的方法，其中白血病是混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、或基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病。
3.權利要求2的方法，其中白血病是混合性白血病。
4.權利要求2的方法，其中白血病是易位的混合性白血病。
5.權利要求2的方法，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病。
6.權利要求2的方法，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病。
7.權利要求1的方法，其中白血病是不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病。
8.權利要求7的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病、或慢性髓性白血病。
9.權利要求7的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是JAK2(+)。
10.權利要求8的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是紅白血病。
11.權利要求8的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的慢性髓性白血病。
12.權利要求7的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的費城陽性的慢性髓性白血病。
13.權利要求8的方法，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的急性髓性白血病。
14.權利要求1的方法，其中白血病是不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病。
15.7-(2,5- 二氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基 _2，5_ 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物用于制備治療混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的藥物的用途。
16.權利要求15的用途，其中白血病是混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、或基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病。
17.權利要求16的用途，其中白血病是混合性白血病。
18.權利要求16的用途，其中白血病是易位的混合性白血病。
19.權利要求16的用途，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病。
20.權利要求16的用途，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病。
21.權利要求15的用途，其中白血病是不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病。
22.權利要求21的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病、或慢性髓性白血病。
23.權利要求22的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的慢性髓性白血病。
24.權利要求22的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是不基于混合性白血病的急性髓性白血病。
25.權利要求22的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是紅白血病。
26.權利要求15的用途，其中白血病是不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病。
27.權利要求21的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是JAK2(+)。
28.權利要求21的用途，其中不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病是費城陽性的慢性髓性白血病。
29.化合物7-(2,5- 二氫-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2，5- 二氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并二氮革或其可藥用鹽或溶劑化物，其用于治療混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病。
30.根據(jù)權利要求四的用途的化合物，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病。
31.根據(jù)權利要求四的用途的化合物，其中白血病是基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病。
32.根據(jù)權利要求四的用途的化合物，其中白血病是不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病，其選自不基于混合性白血病的急性髓性白血病、紅白血病、或慢性髓性白血病。
33.根據(jù)權利要求32的用途的化合物，其中白血病是不基于混合性白血病的急性髓性白血病。
34.根據(jù)權利要求32的用途的化合物，其中白血病是不基于混合性白血病的慢性髓性白血病。
全文摘要
提供治療混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的方法和藥物，其中所用的活性劑是GSK-3抑制劑7-(2，5-二氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或其可藥用鹽或溶劑化物。
文檔編號A61P35/02GK102395372SQ201080016621
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月8日 優(yōu)先權日2009年4月14日
發(fā)明者M·謝迪德 申請人:伊萊利利公司