專利名稱：用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)的肽、及其在化妝用組合物或藥物組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠刺激皮膚和/或毛發(fā)中環(huán)磷酸腺苷(CAMP)合成的肽類以及含有這些肽類的用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)，優(yōu)選用于治療和/或護理那些需要刺激 cAMP合成的皮膚和/或毛發(fā)的病況(condition)、失調(diào)(disorder)和/或疾病的化妝用組合物或藥物組合物。
背景技術(shù)：
皮膚和毛發(fā)的顏色主要是由于存在表皮中的特化的樹突細胞群，即黑色素細胞。 此細胞類型位于與這些黑色素細胞關(guān)聯(lián)的毛囊中、在濾泡間表皮的基底層中和神經(jīng)系統(tǒng)中。成熟的黑色素細胞發(fā)展出與角質(zhì)形成細胞接觸的分枝(ramification)，將含有其合成的色素即黑色素的囊泡轉(zhuǎn)移至此。黑色素的功能之一是保護細胞的遺傳物質(zhì)免于陽光中存在的紫外線(UV)所造成的損害或被紫外線誘導(dǎo)發(fā)生突變，因其可吸收達90%的UV照射。 黑色素還保護皮膚不受稱為光老化的UV照射加速老化的影響。術(shù)語皮膚的“老化”和“光老化”是關(guān)于皮膚方面肉眼可見的變化，諸如皺紋、細紋、粗糙、表情紋、妊娠紋、裂紋、溝紋、 松弛、皮膚松垂諸如下垂的臉頰、失去彈性、失去緊致、彈性組織變性、角化癥和失去光滑。數(shù)種具有自身特點的化學(xué)化合物被歸類為黑色素。真黑素為黑色，而嗜黑素采用介于紅色與黃色間的較淺的顏色。皮膚和毛發(fā)色度由一種或另一種類型的色素的比例決定。這些色素累積在黑色素細胞質(zhì)的黑色素體中并藉由黑色素體運輸至樹突細胞而在此處被注入基底細胞的細胞質(zhì)。因此，黑色素的均勻分布產(chǎn)生在表皮的基底層中而賦予皮膚均勻的色素沉著[Hearing V. J. (1999) "Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization(黑色素生成和黑色素體結(jié)構(gòu)的生化控制)” J. Invest. Dermatol. 4 :24-28] 0同樣地，毛發(fā)顏色取決于位于發(fā)干皮質(zhì)中的黑色素的量和質(zhì)。此黑色素由位于發(fā)根底部的黑色素細胞制造，且取決于遺傳因素、激素因素或營養(yǎng)因素等。經(jīng)過數(shù)年后，由于黑色素細胞的活性降低，毛發(fā)中黑色素的量減少，因而使得毛發(fā)變灰白。黑色素有第三種類型神經(jīng)黑色素，其位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并負責(zé)黑質(zhì)和藍斑的顏色。皮膚的黑色素沉著可分成數(shù)種原因1)在未暴露于紫外線下根據(jù)遺傳程序產(chǎn)生皮膚黑色素(構(gòu)成性膚色)和2)由皮膚直接暴露于UV照射所引起的立即和延遲的曬成褐色的反應(yīng)(選擇性膚色)。選擇性膚色的變化為陽光、激素和曬成褐色的能力間相互作用的結(jié)果，這取決于各個體的遺傳組成。UV照射以不同方式刺激黑色素生成。UV照射引起細胞膜磷脂質(zhì)的改性，此為使磷脂酶C活化的事實。磷脂酶C使能夠活化蛋白激酶C(H(C)的二?；视歪尫牛绱嘶罨岱账岽糩Nishizuka Y. (1986) "Studies and perspectives of protein kinase C(蛋白激酶 C 的研究和展望)” kience 233 :305-312 ；Park H. Y. , Perez J. Μ·， Laursen R., Hara Μ.禾口 Gilchrest B. Α. (1999) "Protein kinase C-beta activates tyrosinase by phosphorylating serine residues in its cytoplasmic domain (蛋白激酶C-β通過將其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的絲氨酸殘基磷酸化而活化酪氨酸酶)” J. Biol.Chem. 274 :16470-16478] 0 UV照射還作用于一氧化氮和環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)信使的產(chǎn)生 [Romero-GraiIlet C. , AberdamE. , Biagoli N. , Massabni W. , Ortonne J. P.禾口 Ballotti R. (1996) "Ultraviolet B radiation acts through the nitric oxide and cGMP signal transduction pathway to stimulate melanogenesis in human melanocytes ( 外線B照射通過一氧化氮和cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用來刺激人類黑色素細胞中的黑色素生成)” J. Bio 1 · Chem. 271 28052-28056]。UV照射的另一種作用是刺激作為角質(zhì)形成細胞中的黑色素細胞-刺激激素(α-MSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的阿黑皮素原 (proopiomelanocortin)月太的產(chǎn)生[Hunt G. , Donatien P. D. , Lunec J. , Todd C. , Kyne S.禾口 Thody A. J. (1994) “Cultured human melanocytes respond to MSH peptides and ACTH(培養(yǎng)的人類黑色素細胞響應(yīng)于MSH肽和ACTH)”Pigment Cell Res. 7 :217-221] ’另外，UV照射負面調(diào)節(jié)腦啡肽酶(可切斷α -MSH和ACTH并將其滅活的肽酶)的表達[Aberdam Ε. , Auberger P. , Ortonne J. P.禾口 BallottiR. (2000) "Neprilysin,a novel target for ultraviolet B regulation of melanogenesis via melanocortins (腦啡月太酶是紫夕卜線B 經(jīng)由黑皮質(zhì)素調(diào)節(jié)黑色素生成的新靶)”J. Invest. Dermatol. 115 :381-387]。
α-MSH結(jié)合人類黑皮質(zhì)素-1受體(MC1Rα )(其結(jié)合G α蛋白)，這活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)且導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP增加。cAMP增加會造成蛋白激酶A(PKA)的催化性亞基表達增加，這可將cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化和活化。CREB轉(zhuǎn)錄因子與小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)基因啟動子的cAMP響應(yīng)元件(CRE)序列相互作用可刺激其表達。MITF 為一種可調(diào)節(jié)合成黑色素時的數(shù)種關(guān)鍵酶的表達的轉(zhuǎn)錄因子，該關(guān)鍵酶諸如酪氨酸酶、 多巴色素互變異構(gòu)酶(DCT)和酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 (TRP-I) [Bertolotto C.，Bille K.， Ortonne J. P.禾口 Ballotti R. (1996) “Regulation of tyrosinase gene expression by cAMP in B16 melanoma cells involves two CATGTG motifs surrounding the TATA box amplication of the microphthalm ia gene product (cAMP 對 B16 黑色素瘤細胞中酪氨酸酶基因表達的調(diào)節(jié)牽涉TATA盒周圍的兩種CATGTG基序牽涉小眼基因產(chǎn)物)” J. Cell Biol. 134:747-55 ；Bertolotto C. , BuscaR. , Abbe P. , Bille K. , Aberdam Ε., Ortonne J.P.禾口 Ballotti R. (1998) "Different cis-acting elements are involved in the regulation of TRPland TRP2 promoter activities by cyclic AMP :pivotal role of Mboxes(GTCATGTGCT) and of microphthalmia(不同順式作用元件牽涉在環(huán) AMP 對TRPl和TRP2啟動子活性的調(diào)節(jié)中M盒(GTCATGTGCT)和小眼的關(guān)鍵作用)”Mol. Cell Biol. 18 :694-702 ；Bertolotto C. ， Abbe P. ， Hemesath T.J, Bille K. ， Fisher D. Ε.， Ortonne J. P.禾口 Ballotti R. (1998) "Microphthalmia gene product as a signal transducer in cAMP-induced differentiation of melanocytes (小目艮基因產(chǎn)物作為 cAMP誘導(dǎo)黑色素細胞分化中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子)”J.Cell Biol. 142 :827-35]。酪氨酸酶為黑色素生成時唯一必要的酶，其催化該過程的二種起始限制反應(yīng)產(chǎn)生3，4_ 二羥基苯丙氨酸(DOPA)的酪氨酸羥基化反應(yīng)和產(chǎn)生多巴醌(dopaquinone)的DOPA氧化作用。反之， DCT將多巴醌異構(gòu)化成5，6- 二羥基吲哚-2-羧酸，其聚合成黑色素[Chakraborty A. K.， Platt J. T. ，Kim K. K. ，Kwon B. S. ,BennettD. C.禾口 Pawelek J. M. (1996) "Polymerization of 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid to melanin by the pmel 17/silver locus protein (5，6-二羥基吲哚-2-羧酸被pmel 17/銀位點蛋白聚合成黑色素)” Eur.Biochem. 236 :180-188]。已知，在人的生命期間，他/她的皮膚顏色發(fā)生明顯改變，因此，例如老年人的臉部、胸部和手的皮膚上出現(xiàn)為老化明顯跡象的標記[Pi6rard G. Ε.，Pierard-Franchimont
C., Laso Dosal F. , Ben Mosbah Τ. , Arrese Estrada J. , Rurangirwa A. , Dowlati A.禾口 Vardar Μ. (1991) "Pigmentary changes in skin senescence (皮膚衰老的色素改變)”J. App 1. Cosmetol. 9 :57-63]。再者，連續(xù)過度暴露于UV照射不只會加速皮膚老化，稱為光老化，其特征為在更早的年齡出現(xiàn)皮膚老化的跡象，尤其是在過度暴露于UV照射的皮膚區(qū)域中出現(xiàn)標記[Stefanaki C. , Stratigos A.禾口 Katsambas A. (2005)"Topical retinoids in the treatment of photoaging (局部類視黃醇用于治療光老化)，，J. Cosmet. Dermatol. 4 : 130-134]，但過度暴露于UV照射還可能形成色素過度沉著的皮膚損傷或黑色素瘤[Dooley T. P. (1994) “ Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research (皮月夫漂色素瘤腫瘤發(fā)生研究的最新進展)‘‘Onco. Res. 6 :1_9]。在個人皮膚區(qū)域中經(jīng)常發(fā)生黑色素細胞內(nèi)黑色素密度高于周圍區(qū)域，該受影響區(qū)域的顏色將比其余部分深。這些區(qū)域稱為色素沉著過度的區(qū)域。色素沉著過度的原因有激素改變、黑斑病、雀斑、斑駁病、愛迪生氏病(Addison' s disease)、由有利于照射作用的藥劑造成的對紫外線照射過敏(光毒性)，或因發(fā)炎損傷造成的色素沉著過度。與粉刺、濕疹、 疤痕或除毛相關(guān)的標記屬于該最后一類的色素沉著過度且該標記甚至可持續(xù)數(shù)年。個人的皮膚區(qū)也可能具有比周圍區(qū)域低的黑色素密度。出現(xiàn)此類型色素減少標記的皮膚病為白癒風(fēng)[Benmaman 0.禾口 Sanchez J. L. (1988) “ Treatment and camouflaging of pigmentary disorders (色素疾患的治療和掩飾)“Clin. Dermatol. 6 :50-61 ； Schallreuter K. U. (1997)“ Epidermal adrenergic signal transduction as part of the neuronal network in the human印idermis (表皮腎上腺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為人類表皮中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的部分)“J. Invest. Dermatol. 2 :37-40]。色素沉著不規(guī)則減少是由于老化和/或光老化、激素病癥或發(fā)炎后過程，因此，化妝和制藥業(yè)尤其對以局部施藥來為被白癜風(fēng)影響的區(qū)域重建色素沉著感興趣。數(shù)十年來，曬成褐色的皮膚被與健康的外表關(guān)聯(lián)，因所得的膚色與進行戶外體育和/或休閑活動的結(jié)果關(guān)聯(lián)，因此，具有曬成褐色的皮膚令許多人期望。然而，不同研究提出其皮膚不容易曬成褐色且當暴露于UV照射時傾向曬傷的個人處于發(fā)展出皮膚黑色素癌和非惡性皮膚腫瘤的較大風(fēng)險中[Stenback F. (1978)"Life history and histopathology of ultraviolet light-induced skin tumors (紫外光引起皮膚腫瘤的生活史與組織病理學(xué))“Natl. Cancer Inst. Monogr. 50 :57-70 ；Kricker Α. , Armstrong B. K. , English
D.R.禾口 Heenan P. J. (1995) "Does intermittent sun exposure cause basal cell carcinoma ？ A case-control study in Western Australia(間歇的光暴露會弓I起基底細胞癌嗎？在西澳大利亞的病例對照研究)，，ht. J. Cancer60 :489-494]，因此，醫(yī)學(xué)部門努力提高長期暴露于UV照射下的風(fēng)險意識。被歸類于菲氏量表(Fitzpatrick scale)第 I 和 II 型光型(phototype)的個人容易曬傷[Fitzpatrick T. B. (1988) "The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI ( El照 1 感t生皮月夫類型 I至VI的有效性和實用性)”Arch. Dermatol. 124 :869-871]，呈現(xiàn)發(fā)展皮膚癌的高風(fēng)險 [Sober A. J. , Lew R. Α. ,Koh H. K.禾口 Barnhill R. L. (1991) "Epidemiology of cutaneousmelanoma. An update (皮膚黑色素瘤的流行病學(xué)—更新)” Dermatol. Clin. 9 :617-629 ； Palmer J. S. ,Duffy D. L. ,Box N. F. ,Aitken J. F. ,0' Gorman L. Ε. ,Green A. C. ,Hayward N. K. , Martin N. G.禾口 Sturm R. A(2000) "Melanocortin-l receptor polymorphisms and risk of melanoma :is the association explained solely by pigmentation phenotype ？(黑皮質(zhì)素_1受體多態(tài)性與黑色素瘤風(fēng)險其關(guān)聯(lián)僅僅由色素沉著表型來解釋嗎？ ) ” Am. Hum. Genet. 66 :176-186 ；Box N. F.，Duffy D. L.，Irving R. Ε.，Russell Α.， Chen W. ,Griffyths L. R. Parsons P. G. , Green A. C.禾口 Sturm R. A. (2001)“Melanocortin_l receptor genotype is a risk factor for basal and squamous cell carcinoma(H 皮質(zhì)素-1受體表型是基底細胞癌和鱗狀細胞癌的風(fēng)險因素)” J. Invest. Dermatol. 116 224-229]。從醫(yī)學(xué)觀點來看，降低世界上皮膚癌發(fā)生率的期望的光保護策略為刺激黑色素合成但無由UV照射引起的損害(尤其是在低水平色素沉著的人群中)的相關(guān)風(fēng)險 [Armstrong B. K.禾口 Kricker A. (1994) "Cutaneous melanoma(皮膚黑色素瘤)，，Cancer Survey 19/20:219-240]。再者，從化妝觀點看，期望能以無風(fēng)險方式刺激黑色素合成但無與UV照射引起的損害的相關(guān)風(fēng)險來實現(xiàn)快速、集中且持續(xù)的褐色。同樣地，在大部分國家和種族所建立的審美標準中，稱為灰發(fā)的白色毛發(fā)較令人不滿意，因其與年老相關(guān)聯(lián)。老化期間，大部分的人毛發(fā)色素逐漸褪去，而與毛囊關(guān)聯(lián)的黑色素細胞中，黑色素生成甚至可能被完全抑制。同樣地，灰發(fā)通常出現(xiàn)在處于壓力狀態(tài)下的人們、患有維生素B缺乏性貧血的人們或患有甲狀腺功能紊亂的人們。因此，對實現(xiàn)可維持毛發(fā)色素沉著過程和刺激傾向變成灰色的毛發(fā)的黑色素生成和色素沉著的治療性或預(yù)防性治療感興趣。對為了審美和治療目的而實現(xiàn)曬成褐色的皮膚，以及將毛發(fā)保持在天然的色素沉著水平的興趣反映在化妝和制藥工業(yè)開發(fā)能刺激黑色素生成，可加速、強化和/或延長皮膚的褐色的產(chǎn)品的努力上。暴露于UV照射，無論是來自日照或UV熒光燈，不僅加速稱為光老化過程的皮膚老化，還造成皮膚癌發(fā)病率增加。因此，需要化妝用或藥用的劑、組合物和方法，以藉由最少的暴露于UV照射的時間來使皮膚具有褐色外觀，并從而使UV照射所引起的損害風(fēng)險較低。同樣地，對實現(xiàn)可加速、強化和延長皮膚的褐色并使皮膚在對抗UV照射上有較快和較久的持續(xù)保護的化妝用或藥用的劑、組合物和方法感興趣。廣泛用于化妝品業(yè)以使皮膚呈褐色外觀的策略是使用化妝品。然而，使用化妝品并不能提供持續(xù)的顏色且需要長時間施用。再者，化妝品具有使衣物在接觸皮膚尤其是脖子周圍時弄臟衣物的缺點。更持久的呈棕褐色類型是藉由使用二羥基丙酮(DHA)和類似物或赤蘚酮糖而提供。經(jīng)由這些化合物使皮膚變成褐色與由暴露于UV照射所產(chǎn)生的褐色無關(guān)，其是由化合物與皮膚的氨基酸和角蛋白中的氨基間的美拉德反應(yīng)(Maillard reaction)造成[Bobin M. F.，Martini Μ. C.和 Cotte J. (1984) "Effects of Color Adjuvants on the Tanning Effect of Dihydroxyacetone (顏色佐齊[J對二輕基丙麗的變褐色作用的影響)” J. Soc Cosmet. Chem 35:265-272]。所產(chǎn)生的顏色通常太橘且不自然； 再者，此褐色不具有增加皮膚黑色素的任何益處，諸如保護DNA對抗UV照射的效果。同樣地，化妝品業(yè)使用含有諸如β-胡蘿卜素和斑蝥黃(canthaxanthin)的色素的產(chǎn)品；然而，
9與天然褐色相比，其也賦予不自然的顏色且提供的對抗UV照射的保護效果很少。另一種相關(guān)策略為以含有黑色素的組合物施用黑色素本身。使用此策略的問題為該確切聚合物的不溶性或使黑色素聚合化達到均勻水平的困難。同時施用色素和結(jié)合色素的賦形劑也有記述，諸如描述于專利US 7081442中的，其中將色素與肽類組合以使膚色加深；或者，在專利 US7220405中，其中使用肽類來將存在于相同制劑中的色素與皮膚和毛發(fā)結(jié)合。將DHA與其他成分組合以使膚色加深的制劑也有記述，諸如那些描述于US55038M或GBM13763中的。實現(xiàn)更天然的褐色的方法為誘導(dǎo)黑色素合成，這可實現(xiàn)經(jīng)過暴露于太陽所達到的曬成褐色的相同效果，但不會令皮膚承受UV照射的風(fēng)險。現(xiàn)有技術(shù)中已知通過施用光致敏劑補骨脂素(psoralen)可誘導(dǎo)黑色素合成，因此，當聯(lián)合暴露于UV照射時可增加黑色素的量。不暴露于UV時，補骨脂素不會使膚色加深；因此，應(yīng)小心施用以將皮膚癌的風(fēng)險降至最低。施用補骨脂素加上醫(yī)療級UV燈是一種公認的白癜風(fēng)與牛皮癬的治療法，但不建議用于僅想將皮膚曬成褐色的人們。施用酪氨酸及其衍生物諸如乙酰酪氨酸或油酰酪氨酸為現(xiàn)有技術(shù)中廣為人知的前黑色素生成劑，因為其作為酪氨酸酶的底物增加該酶的活性。通過施用可增加cAMP水平的化合物諸如甘草素(glycyrrhizin)、毛喉素(forskolin)、α-MSH及衍生的肽類、自黑皮質(zhì)素受體衍生的肽類、或黃嘌呤及衍生物(諸如異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)或茶堿也可誘導(dǎo)合成黑色素。制藥工業(yè)已開發(fā)稱為afamelanotide或美拉諾坦_1 (melanotan-1) (Nle4-D-Phe7- α -MSH)的α -MSH類似物，以通過最少的UV照射來刺激黑色素生成，對抗黑色素瘤。afamelanotide 目前可見于臨床試驗[Barnetson R. S. C, Ooi Τ. K. T.，Zhuang L.， Halliday G. M.，Reid C. M. ,Walker P. C. ,Humphrey S. Μ.和Kleinig Μ. J. (2006)" [Nle4-D-Phe7]-α -Melanocyte-Stimulating Hormone Significantly Increased Pigmentation and Decreased UV Damage in Fair-Skinned Caucasian Volunteers ([Nle4-D-Phe7] - α -黑色素細胞-刺激激素在淺色皮膚的白種人志愿者中顯著增加色素沉著和減少UV損害)” J. Invest. Dermatol. 126 :1869-1878]。化妝領(lǐng)域也使用cAMP合成促進劑來誘導(dǎo)黑色素和毛喉素合成。然而，毛喉素在水溶液中的溶解度低[Lal B.，Gangopadhyay A. K.，Gidwani R. M. , Fernandes M. , Rajagopalan R.禾口 Ghate Α. V. (1998) “In search of novel water soluble forskolin analogues for postitive inotropic activity(為了JEj1 生變；Oi舌性尋找新型水溶性毛喉素類似物)” Bioorg. Med. Chem. 6 :2075-2083]，這無疑地在以工業(yè)規(guī)模制造含其的組合物時將造成困難，因而有其不利之處。應(yīng)用在化妝領(lǐng)域中，現(xiàn)有技術(shù)中可找到描述作用于cAMP水平的組合物的不同專利，諸如專利FR2，691，465，其主張使用衍生自α -MSH的肽類來達到自行曬成褐色的效果；這些肽類可粘附于克雷伯氏菌屬 (Klebsiella)的細菌所產(chǎn)生的多糖。仍需要鑒定能刺激皮膚和/或毛發(fā)中cAMP合成，從而能加速、強化和/或延長皮膚的褐色的新藥劑，以與現(xiàn)有的藥劑共同施用，用來實現(xiàn)較佳的皮膚和/或毛發(fā)色素沉著結(jié)果，尤其是強化皮膚的褐色，將暴露于UV照射的時間減至最少?，F(xiàn)有技術(shù)中已知cAMP為脂肪細胞中脂肪堆積過程中牽涉的第二信使。脂肪細胞中的凈脂肪儲存或排出取決于飲食中攝取的甘油三酯(其在血液中的乳糜微粒中行進) 與貯存在脂肪細胞中的甘油三酯裂解(結(jié)果將排出游離脂肪酸以供隨后作為能量來源) 間的平衡。當激素敏感性脂肪酶(HSL)被活化時將造成脂肪細胞中甘油三酯裂解，稱為脂肪分解。HSL活化需要藉由cAMP倚賴性蛋白激酶磷酸化。因此，cAMP為脂肪分解的限制因子。cAMP的凈量為藉由腺苷酸環(huán)化酶從三磷酸腺苷(ATP)酶催化性合成cAMP與藉由磷酸二酯酶將cAMP裂解二者間平衡的結(jié)果。大部分脂肪小丘(cellulite)的治療聚焦于脂肪分解來作為作用的主要方式?，F(xiàn)有技術(shù)中已知該刺激cAMP合成的藥劑諸如脂肪分解劑的用途[Allen D. 0. , Ahmed B.和 Naseer K. (1986) "Relationships between cyclic AMP levelsand lipolysis in fat cells after isoproterenol and forskolin stimulation(脂肪細胞中在異丙腎上腺素和毛喉素刺激后環(huán)AMP水平與脂肪分解之間的關(guān)系)” J. Pharmacol. Exp. Ther. 238 :659-664]，且化妝品業(yè)已開發(fā)含有這類用于治療和/或護理需要刺激脂肪分解的病況、失調(diào)和/或疾病諸如脂肪小丘的藥劑的組合物[US 7，476，392 ；US4, 525，359]。這些組合物基本上含有毛喉素及衍生物，因此，以工業(yè)規(guī)模制造時具有因毛喉素的低溶解度而帶來的相同問題。因此，還需要鑒定能刺激皮膚中cAMP合成的新藥劑，以與現(xiàn)有的藥劑共同施用來刺激脂肪分解并在治療和/或護理脂肪小丘方面實現(xiàn)較好結(jié)果。本發(fā)明中描述了能增加cAMP合成，從而能刺激皮膚和/或毛發(fā)中黑色素合成，而加速、強化和/或延長皮膚的褐色，以及刺激脂肪分解而治療和/或護理脂肪小丘的肽類。 這些肽類并非源自α -MSH序列或黑皮質(zhì)素受體，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法推論這些肽類作為cAMP合成促進劑的有效性。發(fā)明詳述本發(fā)明提供上述問題的解決方法。令人驚訝地，本發(fā)明的申請人發(fā)現(xiàn)并非源自 α -MSH序列或黑皮質(zhì)素受體的合成的肽類在誘導(dǎo)cAMP合成方面顯示出顯著的有效性，因此，可刺激皮膚和/或毛發(fā)中黑色素合成并刺激脂肪分解。這些肽類可用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)，優(yōu)選用于治療和/或護理那些需要刺激cAMP合成的皮膚和/或毛發(fā)的病況、失調(diào)和/或疾病。^X為了幫助了解本發(fā)明，本文中包含本發(fā)明中所使用的一些術(shù)語和措詞的含義。本發(fā)明中，“皮膚”是指包含從最外層或角質(zhì)層至最底層或皮下組織的多層，角質(zhì)層和皮下組織均包含在內(nèi)。這些層包含不同類型的細胞，諸如角質(zhì)形成細胞、纖維母細胞、 黑色素細胞和/或脂肪細胞等。在本說明書中，用于氨基酸的縮寫遵循Eur. J. Biochem. (1984) 138 :9_37和 J. Biol. Chem. (1989)264 :633-673中概述的IUPAC-IUB聯(lián)合委員會的生化命名規(guī)則。因此，例如Nle代表 NH2-CH[ (CH2) 3CH3]-C00H、Nle-代表 NH2-CH[ (CH2) 3CH3]-co-、-Nle 代表-NH-CH [ (CH2) 3CH3]-C00H 且-Nle-代表-NH-CH[(CH2)3CH3]-CO-。因此，代表肽鍵的破折號當位于符號的右邊時是消除該氨基酸的1-羧基的OH(此處以非離子化的傳統(tǒng)形式表示)，當位于符號的左邊時是消除該氨基酸的2-氨基的H ；二種修飾均可適用于相同符號(見表1)。表1.氨基酸結(jié)構(gòu)及其三個字母的命名法則
權(quán)利要求
1.一種通式⑴的肽R1-AA1-AA2-AA3-R2(I)其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類，特征在于AA1和AA2彼此獨立地選自如下組-Tyr-和-Phe-；AA3選自如下組-Nle-和-Met-；R1選自如下組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基和&-C0-；且R2 選自如下組-NR3R4、-OR3 和-SR3 ；其中民和R4獨立地選自如下組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基；且其中&選自如下組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的非環(huán)狀脂族基團、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的肽，特征在于=R1選自如下組H和&-C0-，其中&選自如下組經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基C1-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基C2-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基C2-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基C3-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基C5-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)炔基C5-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基C6-C3tl、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基 C7-C24、具3-10個環(huán)元的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，以及具2至M個碳原子和1至3個非碳原子以及具1至6個碳原子的烷基鏈的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的肽，特征在于=R1選自如下組H、乙?；?、叔丁酰基、己酰基、 2-甲基己?；h(huán)己羧基、辛?；⒐秕；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；⒆貦磅；⒂仓；?、油酰基和亞油?；?。
4.如前述任一項權(quán)利要求所述的肽，特征在于R2為-NR3R4或-OR3,其中R3和R4獨立地選自如下組H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基C1-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基C2-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基C2-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基C3-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基 C5-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)炔基C5-C24、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基C6-C3tl、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基C7-C24、具3-10個環(huán)元的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，以及具2至M個碳原子和1至3個非碳原子以及具1至6個碳原子的烷基鏈的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的肽，特征在于=R3和R4獨立地選自如下組H、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基。
6.如前述任一項權(quán)利要求所述的肽，特征在于=R1選自如下組H、乙酰基、月桂?；?、 肉豆蔻?；妥貦磅；珹A1為-L-Tyr-, AA2為-L-Tyr-, AA3為-L-Met-,且&為-NR3R4 或-OR3，其中民和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
7.如權(quán)利要求1至5任一項所述的肽，特征在于=R1選自如下組H、乙?；?、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；妥貦磅；?，AA1為-L-Tyr-，AA2為-L_Phe-，AA3為_L_Met-，且&為-NR3R4 或-OR3，其中民和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
8.如權(quán)利要求1至5任一項所述的肽，特征在于=R1選自如下組H、乙?；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；妥貦磅；珹A1為-L-Tyr-，AA2為-L_Tyr-，AA3為_L_Nle-，且&為NR3R4 或-OR3，其中民和R4獨立地選自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
9.如前述任一項權(quán)利要求所述的肽，特征在于氓選自如下組H、乙?；妥貦磅；?， 且&選自如下組-OH和-NH2。
10.如權(quán)利要求1至9任一項所述的通式⑴的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類，用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)。
11.如權(quán)利要求10所述的肽，用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)的那些需要刺激環(huán)磷酸腺苷合成的病況、失調(diào)和/或疾病。
12.如權(quán)利要求10和11任一項所述的肽，其中該治療和/或護理刺激黑色素合成。
13.如權(quán)利要求12所述的肽，其中該治療和/或護理加速、強化和/或延長皮膚的褐色。
14.如權(quán)利要求10至12任一項所述的肽，其中該治療和/或護理減少皮膚的色素沉著不規(guī)則和/或毛發(fā)的色素沉著不規(guī)則。
15.如權(quán)利要求14所述的肽，其中該皮膚的色素沉著不規(guī)則由白癜風(fēng)引起。
16.如權(quán)利要求10至15任一項所述的肽，其中該治療和/或護理減少、延遲和/或防止由紫外線照射引起的損害。
17.如權(quán)利要求10至16任一項所述的肽，其中該治療和/或護理減少、延遲和/或防止老化和/或光老化的跡象。
18.如權(quán)利要求10至11任一項所述的肽，其中該治療和/或護理刺激脂肪分解。
19.如權(quán)利要求18所述的肽，其中該治療和/或護理減少、延遲和/或防止脂肪小丘。
20.如權(quán)利要求10至19任一項所述的肽，其中該治療和/或護理經(jīng)由局部或透皮施用此肽來進行。
21.如權(quán)利要求20所述的肽，其中該局部或透皮施用經(jīng)由下列方式進行離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、電穿孔、機械壓力、滲透梯度壓力、閉塞治療、顯微注射、借助壓力的無針注射、借助微電流貼片或其任何組合。
22.如權(quán)利要求10至19任一項所述的肽，其中該治療和/或護理經(jīng)口施用。
23.一種用于制備如權(quán)利要求1至9任一項所述的通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類的方法，特征在于所述方法在固相或溶液中進行。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，特征在于自由氨基的保護基選自如下組Boc、Fmoc, Trt,Troc,Teocailoc,Mtt,Ζ,ClZ,Dnp,Dde, ivDde 和 Adpoc，自由羧基的保護基選自如下組tBu、BZl、ChX、All、Dmab、2-苯基異丙基、Fm和Trt酯類，酪氨酸側(cè)鏈以選自如下組的保護基保護2-BrZ、Bzl和tBu，且甲硫氨酸側(cè)鏈使用時未經(jīng)保護。
25.一種化妝用組合物或藥物組合物，包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種如權(quán)利要求1至9任一項所述的通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類，以及至少一種化妝品上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，特征在于相對于該組合物的總重量，該通式(I)的肽的濃度在0. 000001重量％至20重量％之間。
27.如權(quán)利要求沈所述的組合物，特征在于相對于該組合物的總重量，該通式(I)的肽的濃度在0. 0001重量％至5重量％之間。
28.如權(quán)利要求25至27任一項所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類被摻入選自如下組的化妝品或藥物遞送系統(tǒng)和/或持續(xù)釋放系統(tǒng)脂質(zhì)體、混合的脂質(zhì)體、油質(zhì)體、類脂囊泡、毫米微膠囊、微膠囊、納米微膠囊、納米構(gòu)造的脂質(zhì)載體、海綿、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑混合膠束、 表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米微球、微球、納米微球、脂質(zhì)微球、微乳劑、納米乳劑、迷你微粒、毫米微粒、微粒、納米微粒和固態(tài)脂質(zhì)納米微粒。
29.如權(quán)利要求觀所述的組合物，特征在于該微乳劑為具有反膠束的內(nèi)在結(jié)構(gòu)的油包水微乳劑。
30.如權(quán)利要求25至四任一項所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類被吸附在選自如下組的化妝品上或藥學(xué)上可接受的固態(tài)有機聚合物或固態(tài)礦物質(zhì)支撐物上滑石粉、膨潤土、硅石、淀粉和麥芽糊精。
31.如權(quán)利要求25至30任一項所述的組合物，特征在于該組合物以選自如下組的制劑呈現(xiàn)乳膏、復(fù)合型乳劑、無水組合物、水性分散液、油類、乳液、香脂、泡沫、洗劑、凝膠、 乳膏凝膠、水醇溶液、水二醇溶液、水凝膠、搽劑、乳清、肥皂、洗發(fā)劑、調(diào)節(jié)劑、血清、油膏、摩絲、潤發(fā)油、粉齊 、棒齊 、筆齊 、噴霧齊 、氣霧齊 、膠囊劑、明膠膠囊、片齊 、糖衣片齊 、顆粒齊U、 口香糖、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、多糖膜、凍膠和明膠。
32.如權(quán)利要求25至31任一項所述的組合物，特征在于該組合物被摻入選自如下組的產(chǎn)品中眼部遮瑕膏、粉底、卸妝洗液、卸妝乳、眼影、口紅、唇蜜、護唇膏和唇粉。
33.如權(quán)利要求25至31任一項所述的組合物，特征在于該通式(I)的肽、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類被摻入如下組中織物、非織造織物或醫(yī)療裝置。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，特征在于該織物、非織造織物或醫(yī)療裝置選自如下組繃帶、紗布、T恤、褲襪、襪子、內(nèi)衣、腰帶、手套、尿布、衛(wèi)生巾、敷料、床罩、擦拭物、粘性貼片、非粘性貼片、微電流貼片和/或面罩。
35.如權(quán)利要求25至34任一項所述的組合物，特征在于該組合物還包含化妝品上或藥學(xué)上有效量的至少一種選自如下組的佐劑其他環(huán)磷酸腺苷合成刺激劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、增白劑或脫色劑、色素原形成劑、 仿曬劑、抗老化劑、NO合酶抑制劑、5 α -還原酶抑制劑、賴氨酰-和/或脯氨酰羥化酶抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染劑、反應(yīng)性羰基物類清除劑、抗糖基化劑、抗組胺劑、止吐劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、乳化劑、潤膚劑、有機溶劑、液態(tài)推進劑、皮膚和/ 或毛發(fā)調(diào)節(jié)劑、濕潤劑、維持濕度的物質(zhì)、α羥基酸、β羥基酸、潤濕劑、表皮水解酶、維生素、色素或著色劑、染料、凝膠聚合物、增厚劑、表面活性劑、軟化劑、抗皺劑、可縮小或治療眼袋的藥劑、去角質(zhì)劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抑真菌劑、殺細菌劑、抑細菌劑、刺激真皮或表皮大分子合成和/或可抑制或防止其降解的藥劑、膠原蛋白合成刺激劑、彈性蛋白合成刺激劑、核心蛋白多糖合成刺激劑、層粘連蛋白合成刺激劑、防御素合成刺激劑、伴侶蛋白合成刺激劑、水通道蛋白合成刺激劑、透明質(zhì)酸合成刺激劑、纖連蛋白合成刺激劑、去乙?；负铣纱碳⒅|(zhì)和角質(zhì)層的成分合成刺激劑、神經(jīng)酰胺合成刺激劑、膠原蛋白降解抑制劑、彈性蛋白降解抑制劑、絲氨酸蛋白酶諸如組織蛋白酶G抑制劑、成纖維細胞增殖刺激劑、角質(zhì)形成細胞增殖刺激劑、脂肪細胞增殖刺激劑、黑色素細胞增殖刺激劑、角質(zhì)形成細胞分化刺激劑、脂肪細胞分化刺激劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、皮膚松弛劑、糖胺聚糖合成刺激劑、抗過度角化劑、粉刺溶解劑、抗牛皮癬劑、DNA修復(fù)劑、DNA保護劑、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護理敏感皮膚的藥劑、緊致劑、抗妊娠紋劑、結(jié)合劑、皮脂產(chǎn)生調(diào)節(jié)劑、脂肪分解劑或脂肪分解刺激劑、抗脂肪小丘劑、止汗劑、愈合刺激劑、愈合輔助劑、表皮再形成刺激劑、表皮再形成輔助劑、細胞因子生長因子、鎮(zhèn)定劑、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、血管生成刺激劑、血管通透性抑制劑、靜脈張力劑、作用于細胞代謝的藥劑、改良真皮-表皮接合的藥劑、毛發(fā)生長誘導(dǎo)劑、毛發(fā)生長抑制或延緩劑、防腐劑、芳香劑、螯合劑、植物提取物、精油、海洋提取物、從生物發(fā)酵過程獲得的藥劑、礦物鹽、細胞提取物、和防曬劑、針對紫外線A和/或B射線起作用的有機或礦物光保護劑、或其混合物。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，特征在于該活性劑源自合成、或為植物提取物、或來自生物發(fā)酵過程。
37.如權(quán)利要求35至36任一項所述的組合物，特征在于該佐劑選自如下組色素、 環(huán)磷酸腺苷合成刺激劑、黑色素合成刺激劑、色素原形成劑、仿曬劑和黑色素細胞增殖刺激劑。
38.如權(quán)利要求37所述的組合物，特征在于該環(huán)磷酸腺苷合成刺激劑、黑色素合成刺激齊 、色素原形成劑、仿曬劑或黑色素細胞增殖刺激劑選自如下組二羥基丙酮、赤蘚酮糖、 毛喉素及衍生物、酪氨酸及衍生物、黃嘌呤及衍生物、和黑色素及衍生物。
39.如權(quán)利要求35至36任一項所述的組合物，特征在于該佐劑選自如下組抗皺劑和/或抗老化劑。
40.如權(quán)利要求39所述的組合物，特征在于該抗皺劑和/或抗老化劑選自如下組五肽-18、乙酰六肽-8、乙酰七肽-4、乙酰八肽-3、乙酰四肽-5、乙酰三肽-30瓜氨酸、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色滿基棕櫚酸酯、二氨基丙酰三肽-33、假交替單胞菌發(fā)酵產(chǎn)物提取物、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-色氨酰-苯基甘氨酸、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-纈氨酰-甘氨酸、乙酰-精氨酰-苯基甘氨酰-纈氨酰-苯基甘氨酸、以及鹽酸賴氨酸、 Lecitine與三肽-10瓜氨酸的組合。
41.如權(quán)利要求35至36任一項所述的組合物，特征在于該佐劑選自如下組抗脂肪小丘劑、脂肪分解劑和/或靜脈張力劑。
42.如權(quán)利要求41所述的化妝用組合物或藥物組合物，特征在于該抗脂肪小丘劑、脂肪分解劑和/或靜脈張力劑選自如下組毛喉素、咖啡因、七葉皂苷和肉堿。
全文摘要
通式(I)的肽類R1-AA1-AA2-AA3-R2(I)、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝品上或藥學(xué)上可接受的鹽類、制備方法、含它們的化妝用組合物或藥物組合物、及它們用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)的病況、失調(diào)和/或疾病的用途。
文檔編號A61K47/48GK102395598SQ201080016669
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者A·菲爾勒蒙蒂埃爾, C·卡雷諾塞萊馬, J·塞伯里安普切, N·加西亞桑斯, N·阿爾米尼亞納多梅內(nèi)克, W·凡丹內(nèi)斯特 申請人:利普泰股份公司