專利名稱：新型三嗪衍生物及含有該三嗪衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于治療與P2X受體、特別是P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病或狀態(tài)來說有用的化合物以及含有該化合物的藥物組合物。腺苷三磷酸(ATP)作為細(xì)胞內(nèi)的能量源、磷酸化底物是已知的。另一方面已知其還發(fā)揮細(xì)胞外的信息傳遞物質(zhì)的功能。進(jìn)一步已知ATP由于細(xì)胞的損傷、炎癥、傷害性刺激、血氧濃度的降低等各種刺激而釋放到細(xì)胞外，與其它的神經(jīng)遞質(zhì)一起由初級(jí)感覺神經(jīng)末梢釋放到細(xì)胞外。釋放到細(xì)胞外的ATP通過ATP受體進(jìn)行各種細(xì)胞外信息傳遞(非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5)。ATP受體大體上分為離子通道型的P2X家族和G蛋白質(zhì)共軛型的P2Y家族。P2X 受體家族報(bào)告了 7種亞型，形成同源三聚體或與其它的P2X亞型的異源三聚體，發(fā)揮非選擇性的陽離子通道的功能(非專利文獻(xiàn)6)。已知ATP引起疼痛，進(jìn)一步地，使用P2&的敲除或敲低技術(shù)的研究表明P2&受體參與慢性疼痛的傳遞。P2&受體在末梢感覺神經(jīng)特異性地表達(dá)，形成同源復(fù)合體或與P2& 的異源復(fù)合體(P2X2/3)(非專利文獻(xiàn)1)。此后，作為P2&和P2X2/3受體特異性的拮抗劑，報(bào)告了稱為A-317491的化合物。 A-317491為下式[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物， [化學(xué)式1]R
2.式(II)所示的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，-X-為-N(R5)-(式中，R5的定義與權(quán)利要求1中相同)。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，=Z為=0。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rlc為氫原子、 未取代烷基、或被1個(gè)以上選自取代基組A(取代基組A 鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的?；Ⅳ然?、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烷氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的雜芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲?；?、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺?；⑶杌?、硝基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基)中的取代基取代的烷基。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團(tuán)，
8.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團(tuán)，
9.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團(tuán)，
10.式(III)所示的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其 中，-X-為-N(R5)-(式中，R5的定義與權(quán)利要求1中相同)。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2為取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，-Y-為-O-。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫原 子、未取代烷基、或被1個(gè)以上選自取代基組A(取代基組A 鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或 未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫 基、取代或未取代的?；?、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、 取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烷氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烯氧基羰 基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的 雜芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰 基、氰基、硝基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的非芳香族 雜環(huán)基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基)中的取代基取代的烷基。
15.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團(tuán)，[化學(xué)式7]
16.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團(tuán)，[化學(xué)式8]
17.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團(tuán)，[化學(xué)式9]
18.藥物組合物，含有權(quán)利要求1 17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，該組合物為P2&和/或P2X2/3受體拮抗劑。
20.如權(quán)利要求1 17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物， 其用于治療和/或預(yù)防與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病。
21.權(quán)利要求1 17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物在制備與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病的治療藥和/或預(yù)防藥中的應(yīng)用。
22.與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1 17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供新型的具有P2X3或P2X2/3受體拮抗作用的化合物。(式中，Ra、Rb和Rc，(a)Ra與Rb一起形成＝Z，Rc為R1c所示的基團(tuán)，或(b)Rb與Rc一起形成鍵，Ra為-Y-R1a所示的基團(tuán)，R1a和R1c分別獨(dú)立地為氫原子、取代或未取代的烷基等，R2和R3分別獨(dú)立地為取代或未取代的芳基等，R4a和R4b分別獨(dú)立地為氫原子、取代或未取代的烷基等，-X-為-N(R5)-等，R5為氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基等，-Y-為-O-等，Z為＝O等，n為0～4的整數(shù))。
文檔編號(hào)A61P25/06GK102395571SQ20108001670
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者多田幸男, 大原美穗, 甲斐浩幸, 遠(yuǎn)藤毅, 長谷川剛, 龜山貴之 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社