專利名稱：稠合吡咯并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作醫(yī)藥組合物(尤其是用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的醫(yī)藥組合物)的有效成分的稠合吡咯并吡啶衍生物。
背景技術(shù)：
Janus激酶(以下稱為JAK) 3是作為蛋白激酶的Janus家族中的一種。雖然該家族中除JAK3之外的其它激酶在很多組織中都有表達(dá)，但是JAK3僅在造血細(xì)胞中表達(dá)。這與JAK3在諸如白介素(以下稱為IL)-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21等多種受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中，通過與共同的Y鏈發(fā)生非共價(jià)結(jié)合從而發(fā)揮重要作用是一致的(參見非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在XSCID (X-linked Severe Combined ImmunoDeficiency :X連鎖重度復(fù)合性免疫缺陷癥)患者群中，JAK3蛋白水平降低，或者共同的γ鏈存在遺傳缺損。這表明上述問題是由于免疫抑制作用阻斷了 JAK3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑而造成的(參見非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，JAK3不僅在B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的成熟方面發(fā)揮重要作用，而且對(duì)維持T細(xì)胞的功能也起著重要作用。因此，人們期望可以借助這種機(jī)理對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行控制，從而治療與T細(xì)胞增殖異常有關(guān)的疾病(如臟器移植時(shí)的排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病)。關(guān)于JAKl，從JAKl KO小鼠或JAKl缺失細(xì)胞的分析中，已經(jīng)示出，JAKl與諸如干擾素(以下稱為IFN) α、IFN0、IFNy、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多種受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)(非專利文獻(xiàn)幻。據(jù)認(rèn)為，通過使活化，JAKl與IL-6受體的信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。因此，人們期望通過借助這種機(jī)理對(duì)炎癥應(yīng)答進(jìn)行控制，從而治療與巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的活化相關(guān)的疾病(如自身免疫性疾病和臟器移植時(shí)的急性和慢性排斥反應(yīng))。關(guān)于JAK2，從JAK2 KO小鼠或JAK2缺失細(xì)胞的分析中，已經(jīng)示出，JAK2與促紅細(xì)胞生成素(以下稱為ΕΡ0) α、血小板生成素(以下稱為ΤΡ0)、IFN γ、IL_3、GM-CSF等多種受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)(非專利文獻(xiàn)6、7、8)。據(jù)認(rèn)為，這些受體通過乂站3與骨髓中的紅血球、血小板等祖細(xì)胞的分化有關(guān)。此外，有時(shí)候JAK2的617號(hào)堿基苯丙氨酸被纈氨酸取代，表明了 JAK2與骨髓增殖性疾病相關(guān)(非專利文獻(xiàn)6)。因此，人們期望通過借助這些機(jī)理控制骨髓祖細(xì)胞的分化，從而治療骨髓增殖性疾病。申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)，式(A)所表示的稠合吡啶化合物具有JAK3抑制作用，對(duì)臟器移植、自身免疫性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤、骨髓瘤或白血病等疾病有用，從而提出了專利申請(qǐng)(專利文獻(xiàn)1)。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中 A為可被取代的環(huán)烷基、或可被取代的含氮雜環(huán)基； X為CRx或N，Rx為H、ORxyi^NRxy2Rxy3, SRxy4,鹵素、氰基、或低級(jí)烷基、芳基或雜環(huán)基； Y為H、0RXY1、NRxy2Rxy3, SRXY4、鹵素、氰基、或低級(jí)烷基、芳基或雜環(huán)基； Rxyi> Rxy2> Rxy3及Rxy4彼此相同或不同，為H或低級(jí)烷基；R1為H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-(可被取代的低級(jí)烷基)、或可被取代的雜環(huán)基， R11和R12彼此相同或不同，為H、鹵素、0H、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)基，R11和R12可以成為一體而形成氧代(=0)，R11和R12可以與它們所結(jié)合的碳原子成為一體而形成環(huán)烷基，R13為H、鹵素、氰基、-NRN1RN2、可被取代的芳基、可被取代的環(huán)烷基或可被取代的雜環(huán)Rni和Rn2彼此相同或不同，為H、可被取代的低級(jí)烷基或可被取代的芳基， m 為 1、2、3 或 4。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中A為
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中A為
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，Rai為H或甲基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中 R1 為-(CR11R12)m-R13,R13為氰基、-NRN1RN2、或可被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中 R1 為-C ( = 0) -R13 或-C ( = 0) -CH2-R13,R13為氰基、-NRN1RN2、或可被低級(jí)烷基取代的IH-四唑-1-基， Rni和Rn2彼此相同或不同，為H或可被氰基取代的低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中R1為5-氰基吡啶-2-基或5-氰基吡嗪-2-基。
9.權(quán)利要求7或8所述的化合物或其鹽，其中 X 為 CRx,Rx為H、溴或氰基， Y為H、鹵素、氰基或雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，為rac-3-[(3R，4R)-3-( 二吡咯并[2，3_b:2，，3，_d]卩比啶-1(6H)-基)_4_ 甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-(lS, 3R，4R，5S) -4-(二吡咯并[2，3_b 2’，3’_d]吡啶-1 (6H)-基)-金剛烷醇、 rac-3-[(3R，4R)-3-(3-溴二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶 _1 (6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-1-[ (3R，4R) -4-甲基-1- (1H-四唑基乙酰基)哌啶_3_基]_1，6- 二氫二吡咯并[2，3-b:2，，3，-d]吡啶、rac-3-[(3R，4R)-3-(8-溴二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶 _1 (6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、rac-1-[ (3R，4R) (氰基乙?；?_4_甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氫二吡咯并[2， 3-b:2，，3，-d]吡啶-8-腈、rac-l-[(3R，4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶_3_基]-1，6-二氫二吡咯并[2， 3-b:2，，3，-d]吡啶-3-腈、rac-l-[(3R，4R)-4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙酰基]哌啶 _3_ 基]-1， 6-二氫二吡咯并[2，3-b:2’，3’ -d]吡啶、3-[(3S，4S)-3- 二卩比咯并[2，3-b:2’，3’ -d]卩比啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3- 二卩比咯并[2，3-b:2，，3，-d]卩比啶-1 (6H)-基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、(1S，3R，4R，5S) -4- ( 二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶-1 (6H)-基)-金剛烷-1-醇、 (1R，3S，4S，5R) -4- ( 二吡咯并[2，3_b 2，，3，_d]吡啶-1 (6H)-基)-金剛烷-1-醇、 3-[(3S，4S)-3-(3-溴二 吡咯并[2，3-b:2’，3’ -d]吡啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3-(3-溴二 吡咯并[2，3_b:2，，3，_d]吡啶 _1(6H)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、l-[(3S，4S)-4-甲基-1-(1H-四唑-1-基乙?；鵠哌啶_3_基]_1，6_ 二氫二吡咯并 [2，3-b:2，，3，-d]吡啶、l-[(3R，4R)-4-甲基-1-(1H-四唑基乙?；鵠哌啶_3_基]_1，6_ 二氫二吡咯并 [2，3-b:2，，3，-d]吡啶、3-[(3S，4S)-3-(8-溴二 吡咯并[2，3-b:2’，3’ -d]吡啶 _1(6Η)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、3-[(3R，4R)-3-(8-溴二 吡咯并[2，3_b:2，，3，_d]吡啶 _1(6H)_ 基-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、1-[ (3S，4S)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氫二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-8-腈、1-[ (3R，4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]_1，6- 二氫二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-8-腈、1-[ (3S，4S)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6- 二氫二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-3-腈、1-[ (3R，4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]-I，6- 二氫二吡咯并[2，3_b 2，， 3’ -d]吡啶-3-腈、1-{(3S，4S)_4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙?；鵠哌啶_3_基}-1，6-二氫二吡咯并[2，3-b:2’，3’ -d]吡啶、或1-{(3R，4R)_4-甲基-1-[(5-甲基-IH-四唑-1-基)乙?；鵠哌啶_3_基}-1，6-二氫二吡咯并[2，3-b:2’，3’ -d]吡啶。
11.一種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及可藥用的賦形劑。
12.一種用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的醫(yī)藥組合物中的用途。
14.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的用途。
15.一種預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的方法，包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
16.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可用作醫(yī)藥組合物(尤其是用于預(yù)防或治療由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的醫(yī)藥組合物)的有效成分的稠合吡咯并吡啶衍生物。根據(jù)對(duì)具有JAK抑制作用的化合物的深入研究結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)作為本發(fā)明化合物的稠合吡咯并吡啶衍生物具有優(yōu)異的JAK抑制作用，可用作由不利的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病、或者由異常的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)的疾病的預(yù)防劑或治療劑，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102395589SQ20108001681
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者中島豐, 井上隆幸, 前田純, 富永博章, 山岸尋亮, 本渡猛, 森尾浩樹, 水谷剛, 白神升平, 石岡裕貴, 稻見真?zhèn)?申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社