專利名稱：1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪鹽的液體制劑的制作方法
1-[2-(2, 4-二甲基苯硫基)苯基]脈嗪鹽的液體制劑本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的液體藥物制劑。本發(fā)明的背景
在TO 03/029232中公開了游離堿形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(化合物I)。化合物I具有下面描述的分子結(jié)構(gòu)。化合物I的各種可藥用酸加成鹽已經(jīng)公開在WO 2007/144005中，包括乳酸加成
Τττ . ο已經(jīng)報道，化合物I發(fā)揮血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制作用(W0 03/029232)，并且據(jù)說可有效用于治療情感障礙，例如憂郁癥和焦慮癥。另外，化合物I發(fā)揮5-HT3拮抗作用和5-HT1A 激動作用，這表示該化合物可用于(例如)治療抑郁患者的認(rèn)知削弱，和治療疼痛和憂郁癥中的殘余癥狀(W0 2007/144005 和 WO 2008/113；359)。用化合物I進(jìn)行的描述受體效果和疾病藥理學(xué)的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在WO 03/029232, WO 2007/144005 和 WO 2008/113；359 中介紹。在使用HAM-D(HamiltonRating Scale for D印ression)作為臨床終點(diǎn)的患者的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)試驗(yàn)了化合物I ；詳細(xì)內(nèi)容參見WO 2008/113359。借助于M條款調(diào)查表， HAM-D量表可以用于評價患者憂郁癥的嚴(yán)重程度。按照臨床研究的結(jié)果，認(rèn)為化合物I尤其可用于治療具有無法睡眠和性相關(guān)的不利狀況的憂郁癥(W0 2008/113359)。對于許多藥物化合物，口服片劑、膠囊、丸劑或類似的吞咽劑是優(yōu)選的給藥形式。 然而，一些患者，例如老年人和兒科患者，可能吞咽困難，所以，液體溶液可以是避免需要吞咽片劑、膠囊、丸劑等等的合適替代方案。液體溶液進(jìn)一步為靈活的劑量給藥方式提供了可能性。為了限制液體溶液的體積，溶液中必須具有高濃度的活性組分，這又要求活性組分的高溶解度。本發(fā)明涉及化合物I的液體制劑。本發(fā)明概述
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，1-[2- (2，4- 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成鹽(=L-乳酸鹽)、D-乳酸加成鹽(=D-乳酸鹽)和DL-乳酸加成鹽(=DL-乳酸鹽)具有高度溶解性。 相應(yīng)地，本發(fā)明涉及液體制劑，其包含1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成鹽、D-乳酸加成鹽和/或DL-乳酸加成鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]
3哌嗪的L-乳酸加成鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基] 哌嗪的D-乳酸加成鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，所述方法包括對需要其的患者給予本發(fā)明的液體制劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的鹽在制備用于治療某些疾病的液體藥物組合物中的用途。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的鹽用于治療某些疾病，其中所述鹽是液體制劑形式。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明液體制劑的容器，其中所述容器裝有滴劑集料器(aggregate)。附圖


圖1 無水L-乳酸鹽1 (AHl)的XRPD 圖2 L-乳酸鹽一水合物1 (MHl)的XRPD 圖3 L-乳酸鹽一水合物2 (MH2)的XRPD 圖4 DL-乳酸鹽α型(α )的XRPD 圖5 DL-乳酸鹽β型(β )的XRPD
圖6 DL-乳酸鹽一水合物(MH)(具有α -形式的內(nèi)含物)的XRPD 圖7 DL-乳酸鹽γ型(Y)(具有α-形式的內(nèi)含物)的XRPD。本發(fā)明的詳細(xì)說明
與本發(fā)明相關(guān)的制劑都是藥物組合物。在WO 2008/113359中，已經(jīng)描述了 1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的結(jié)晶堿和先前已知的鹽的特征。這些鹽的水溶性示于表2中。表1給出了本發(fā)明的鹽的XRPD 反射、熔點(diǎn)和溶解性數(shù)據(jù)。表1和2的數(shù)據(jù)表明，DL-乳酸加成鹽β -形式和L-乳酸加成鹽 ΜΗ2具有特別高的溶解性。因此，這些鹽形式適合于應(yīng)用于包含1- [2- (2，4- 二甲基苯硫基) 苯基]哌嗪的液體制劑中。按照表2，甲磺酸鹽也受益于極其高的溶解度。然而，在藥物組合物的合成中使用甲磺酸(甲磺酸鹽)與醇溶劑的組合涉及獲得甲磺酸烷基酯雜質(zhì)的危險， 其具有基因毒性 C^/iai. Res. 581(2005)23-34; Eur. J. Pharm. Sci. 28(2006) 1-6) 因此，為了用于藥物組合物，乳酸鹽優(yōu)于甲磺酸鹽。為方便起見，1-[2-(2，4_ 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成鹽、D-乳酸加成鹽和DL-乳酸加成鹽稱為本發(fā)明的鹽。L-乳酸加成鹽和DL-乳酸加成鹽兩者都存在一些多晶形式，如實(shí)施例所示。具體提到的是DL-乳酸加成鹽β形式作為本發(fā)明的鹽。為了方便起見，乳酸加成鹽還稱為乳酸鹽。多晶形式的特點(diǎn)在于表1所列和圖1-7所描述的其相應(yīng)的XRPD反射。在本文中，L-乳酸鹽的AHl形式表示無水形式，其特征為在4.65、10.96和 13.97(° 2Θ)處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖1為特征。在本文中，L-乳酸鹽的MHl形式表示第一種一水合物形式，其特征為在4. 36、 8. 73,11. 18,11. 81,12. 78和13. 11 2 θ )處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖2為特征。在本文中，L-乳酸鹽的ΜΗ2形式表示第二種一水合物形式，其特征為在5. 33、9. 75、10. 10、14. 44和14. 63 2 θ )處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖3為特征。在本文中，DL-乳酸鹽的α形式表示第一種多晶型物，其特征為在6. 67、8. 33、
9.44、11. 82和15.35(° 2Θ)處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖4為特征。在本文中，DL-乳酸鹽的β形式表示第二種多晶型物，其特征為在6. 01、10. 10、
10.32、12. 06、12. 84、13. 08和13. 58 2 θ )處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖5為特征。在本文中，DL-乳酸鹽的MH形式表示一水合物形式，其特征為在4. 37、8. 73、
11.14,11. 78,12. 75和13. 11 2 θ )處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖6為特征。在本文中，DL-乳酸鹽的、形式表示第三種多晶型物，其特征為在4. 63、10. 94、 11. 65和13.93(° 2Θ)處具有XRPD反射，并且進(jìn)一步以圖7為特征。乳酸亦稱為2-羥基丙酸，并且其與本發(fā)明中使用的1-[2- (2，4- 二甲基苯硫基) 苯基]哌嗪形成1:1酸加成鹽?？梢园凑誛O 03/029232和WO 2007/144005中公開的方法制備1_[2_(2，4_ 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。實(shí)施例公開了獲得本發(fā)明的鹽的具體途徑。簡單地說，L-乳酸鹽 AHl和DL-乳酸鹽α形式可以如下制備在合適的無水有機(jī)溶劑中，例如乙酸乙酯，將L-乳酸或DL-乳酸分別加入到1-[2-(2，4_ 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪中，反過來也如此，而后沉淀，該沉淀可以通過例如冷卻、除去溶劑、加入另一種無水溶劑或其組合來形成。L-乳酸鹽MHl可以如下直接形成將L-乳酸鹽AHl暴露于較高的相對濕度中。 L-乳酸鹽ΜΗ2是L-乳酸鹽一水合物的更穩(wěn)定型，并且如下形成將1 mL水加入到100 mg的 L-乳酸鹽MHl中。L-乳酸鹽MH2的水溶性是沈mg/mL。DL-乳酸鹽β形式是由DL-乳酸鹽α形式的水漿液獲得的。β形式是DL-乳酸鹽的更穩(wěn)定的多晶形變體，并且具有8 mg/ mL的溶解度。DL-乳酸鹽MH是如下獲得的DL_乳酸鹽α形式暴露于高相對濕度中。通過加熱DL-乳酸鹽MHl，獲得DL-乳酸鹽γ形式。在整個該文件中(除非另有陳述)，本發(fā)明鹽的濃度的指標(biāo)，例如5 mg/ml，表示等同于指定的游離堿數(shù)量所表示的濃度，例如5 mg/ ml ο本發(fā)明人已經(jīng)注意到，在本發(fā)明的制劑中存在乳酸，提高了本發(fā)明鹽的溶解度。存在乳酸，不論以D-、L-或DL-乳酸形式，可以使本發(fā)明鹽的溶解度提高至20-25 mg/mL。僅僅制備了 L-乳酸和DL-乳酸的鹽；然而，1-[2_(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪不是手性的，并且L-乳酸鹽和D-乳酸鹽是對映體，因此，D-乳酸鹽存在(以鏡象形式) 于相同晶體形式中，具有與L-乳酸鹽相同的XRPD圖、熔點(diǎn)和溶解度。各種形式的L-乳酸鹽和DL-乳酸鹽的X射線粉末衍射(XRPD)描述在圖1-7中。液體制劑可以用于口服或腸胃外給藥。包括輸注溶液的腸胃外給藥液體制劑在許多方面與其它液體制劑相似，但另外的其特征在于無菌和等滲性。本發(fā)明的液體口服制劑可以以糖漿劑、酏劑、口服溶液、混懸劑或濃縮的口服制劑形式提供。這些給藥形式的一個優(yōu)點(diǎn)是患者不必吞咽固體形式，固體形式尤其對于老年和兒科患者或口腔或喉嚨損傷的患者可能是困難的。糖漿劑和酏劑典型地是含有活性藥物組分的甜味的、加香味的液體。糖漿劑典型地具有更高的糖含量，酏劑常常含有醇?？诜芤菏腔钚越M分的溶液?；鞈覄┦前稚⒃谝后w中的固體顆粒的兩相系統(tǒng)。糖漿劑、酏劑、口服溶液和混懸劑的給予典型地包括攝入相對大量的液體，即10-50 mL。
與此相反，通過從合適分配器中量出預(yù)先測定體積的所述制劑，將得到的體積加入到裝有液體(水、汁液或類似的物質(zhì))的玻璃杯(患者利用其飲用液體)中，可以給予患者本發(fā)明的濃縮的口服制劑。為方便起見，量出少量體積，例如小于2 mL，例如小于1 mL，例如小于0.5 mL。作為這種產(chǎn)品的例子，英國制定規(guī)章的當(dāng)局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA))已經(jīng)批準(zhǔn)了包含40 mg/ml抗抑郁劑西酞普蘭的濃縮口服制劑。在一個具體實(shí)施方案中，通過從合適分配器(例如，含有滴集料器(aggregate)的容器)中量出預(yù)先測定的所述制劑的滴數(shù)，將液滴加入到裝有液體(水、汁液或類似的物質(zhì))的玻璃杯(患者利用其飲用液體)中，可以給予患者本發(fā)明的濃縮口服制劑。在本文中，滴集料器(aggregate)是安裝在容器上的集料器(aggregate)，該集料器可以使所述容器內(nèi)的液體能夠從所述容器中以分散液滴的形式分配。初步結(jié)果已經(jīng)表明，當(dāng)接觸光時，本發(fā)明的濃縮口服制劑有不穩(wěn)定的傾向。為了克服這一潛在的問題，可以將制劑避光保存，例如，保存在不透明容器中，或保存在通過盒子避光的容器中。在口服濃縮制劑中，本發(fā)明鹽的濃度是通過所希望收集的液滴數(shù)目(或體積)，和所希望給予的鹽的數(shù)量來確定的。在一方面的治療安全性/效果和另一方面的方便性之間，通常認(rèn)為，量出大約5-20個液滴是最佳的折中方案。如果本發(fā)明鹽的濃度過高，即，如果只打算量出少量液滴，則可能危害治療的安全性或效果。由于液滴數(shù)量少，比目標(biāo)數(shù)量多或少一或兩個液滴，將會顯著地提高所提供劑量的不確定性。另一方面，如果本發(fā)明鹽的濃度過低，所要量出的液滴數(shù)目很高，對于患者或管理者來說太麻煩。對于2. 5 mg的日劑量，具有2. 5 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。2. 5 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于2. 5 mg的劑量來說，可以給予20個液滴。對于2.5 mg的日劑量，具有5 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。5 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于2. 5 mg的劑量來說，可以給予10個液滴。對于2.5 mg的日劑量，具有10 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。10 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于2. 5 mg的劑量來說，可以給予5個液滴。對于5 mg的日劑量，具有5 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。 5 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于5 mg的劑量來說，可以給予20個液滴。對于5 mg的日劑量，具有10 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。 10 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于5 mg的劑量來說，可以給予10個液滴。對于5 mg的日劑量，具有20 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。 20 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于5 mg的劑量來說，可以給予5個液滴。對于10 mg的日劑量，具有10 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。10 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于10 mg的劑量來說，可以給予20個液滴。對于10 mg的日劑量，具有20 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。20 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于10 mg的劑量來說，可以給予10個液滴。對于20 mg的日劑量，具有20 mg/mL活性組分濃度的濃縮口服制劑可以是合適的。20 mg/mL的濃度和20滴/mL的液滴數(shù)量，對于20 mg的劑量來說，可以給予20個液滴。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮口服制劑包含大約2. 5-20 mg/mL本發(fā)明的鹽。具體實(shí)例包括大約5-20 mg/mL，大約5-15 mg/mL，大約5-10 mg/mL和大約2. 5、5、 7.5、10、15 或 20 mg/mL。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮口服制劑包含至少2. 5 mg/mL本發(fā)明的鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮口服制劑包含至少5 mg/mL本發(fā)明的鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮口服制劑包含至少10 mg/mL本發(fā)明的鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮口服制劑包含至少20 mg/mL本發(fā)明的鹽。除了本申請的鹽之外，本申請的口服制劑，尤其是濃縮口服制劑，可以包含溶劑、 緩沖劑、表面活性劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、味覺掩蔽劑、調(diào)味劑等等。溶劑的例子包括水及其它溶劑，這種溶劑可與水或增溶劑互溶，并且適合于口服目的。合適溶劑的例子是乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，山梨糖醇和苯甲醇。通過向溶液中加入可藥用共溶劑、環(huán)糊精或其衍生物，可以進(jìn)一步提高活性組分的水溶性。緩沖系統(tǒng)可以用于保持制劑的pH值在最佳pH值范圍。緩沖系統(tǒng)是合適數(shù)量的弱酸，例如乙酸，磷酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸或枸櫞酸，和其共軛堿的混合物。理想地，當(dāng)用中性、略微酸性或略微堿性的飲料稀釋時，緩沖系統(tǒng)具有足夠的能力保持在目標(biāo)PH值范圍內(nèi)。表面活性劑是增溶活性化合物的物質(zhì)，其不能充分地溶于水介質(zhì)中，通常形成膠團(tuán)。優(yōu)選，使用的表面活性劑應(yīng)該是非離子型的(由于毒性更小)?？梢允褂酶邼舛鹊谋砻婊钚詣?，以允許在給藥期間進(jìn)行稀釋而沒有沉淀的情況發(fā)生。表面活性劑的例子包括吐溫類(tweens)、司盤類(spans)和甘油單酯和甘油二酯。可以包含表面張力調(diào)節(jié)劑，以便調(diào)節(jié)濃縮口服制劑的液滴數(shù)量。表面張力調(diào)節(jié)劑的例子是乙醇，其可以降低表面張力，并提高液滴數(shù)量?？梢园扯日{(diào)節(jié)劑，以便調(diào)節(jié)濃縮口服制劑的液滴速率。從裝有液滴集料器 (aggregate)的容器中量出分散液滴形式的制劑的液滴速率應(yīng)該優(yōu)選不超過每秒2滴。粘度調(diào)節(jié)劑的例子包括乙醇，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和甘油。可以加入防腐劑，以便防止微生物(例如細(xì)菌、酵母和真菌)在液體制劑中生長， 防腐劑可能需要反復(fù)使用。在目標(biāo)PH值范圍內(nèi)，合適的防腐劑應(yīng)該是可藥用的、物理化學(xué)穩(wěn)定的和有效的。防腐劑的例子包括乙醇，苯甲酸，山梨酸，對羥基苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯和苯甲醇。在溶解形式中，藥物典型地比固體形式對化學(xué)降解更敏感；由此需要在液體制劑中包含抗氧化劑?？寡趸瘎┑睦影]食子酸丙酯，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗環(huán)血酸，亞硫酸鈉，枸櫞酸和EDTA。
在一些制劑中，可以使用著色劑，使得產(chǎn)品具有均勻的外觀。一些活性組分可能進(jìn)一步對光很敏感，可以證明，需要向液滴制劑中加入著色劑，以便使其避光和為了穩(wěn)定性的目的。合適的著色劑包括例如酒石黃和晚霞黃。甜味劑可以屏蔽與一些制劑有關(guān)的討厭味覺，或得到目標(biāo)味道。甜味劑的例子是糖精，糖精的鈉鹽，葡萄糖，山梨糖醇，丙三醇，雙氧惡噻嗪鉀和新橙皮苷二氫查耳酮。通過加入一或多種增香劑，可以使味道進(jìn)一步最佳化。合適的增香劑是果香香精，例如櫻桃，覆盆子，紅醋栗，檸檬或草莓調(diào)味劑，或其它調(diào)味劑，例如甘草(liquorish)，大茴香，胡椒薄荷，焦糖等等?？梢杂靡旱渭掀?aggregate)給藥的化合物I的乳酸加成鹽的濃縮口服制劑的具體例子是下列例子。進(jìn)一步實(shí)例提供于實(shí)施例部分中?；钚曰衔锸侵富衔颕 的DL-乳酸鹽、L-乳酸鹽或D-乳酸鹽。1%的化合物I的游離堿形式相當(dāng)于1. 3%的活性化合物。洲的化合物I的游離堿形式相當(dāng)于2. 6%的活性化合物。這些實(shí)施例只是為了舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)該將其理解為限制性的。0. 33%活性化合物 0. 08%對羥苯甲酸甲酯 0. 0 對羥苯甲酸丙酯 0.洲羥乙基纖維素水加至100%
0. 65%活性化合物 5%羥基丙基β -環(huán)糊精 0. 02%沒食子酸丙酯
0.2% sorbinsyre 水加至100%
1.3%活性化合物
0. 1%羥乙基纖維素水加至100%
2.6%活性化合物
10%羥基丙基β -環(huán)糊精水加至100%?；衔颕 的藥理學(xué)特性公開在 WO 03/029232,WO 2007/144005 和 WO 2008/113359 中。簡單地說，化合物I是血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑、5-ΗΤ3受體的拮抗劑和5-ΗΤ1Α受體的激動劑?；衔颕在大鼠腦中引起血清素、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿的胞外水平的提高[Moore 等人，AtfT- Neuropsychopharmacol. , 18，suppl 4，s321, 2008]。‘ 359 申請還公開了抑郁患者的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該臨床試驗(yàn)使用相應(yīng)的HBr加成鹽，顯示了意外低水平的睡眠和性相關(guān)的不利狀況?；谠摫尘?，預(yù)期本發(fā)明的鹽可有效用于治療情緒病癥，例如，重度抑郁病癥，廣義性焦慮癥，恐慌病癥，外傷后的精神緊張性病癥和與焦慮有關(guān)的憂郁癥，即共同存在的憂郁癥和焦慮癥。預(yù)期對胞外乙酰膽堿水平的影響轉(zhuǎn)化為對認(rèn)知能力的效果，參見乙?；憠A脂酶抑制劑在治療阿爾茨海默氏病中的用途。由此，本發(fā)明的鹽還可以用于治療與認(rèn)知削弱和阿爾茨海默氏病有關(guān)的憂郁癥。
在改善臨床相關(guān)量表(例如HAMD或MADRS)的意義上，患有重度抑郁病癥的一部分患者可以對用例如選擇性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的治療作出反應(yīng)，但還保持其它癥狀，例如認(rèn)知和/或睡眠癥狀。在本文中，這些患者被稱為具有殘余癥狀的憂郁癥。預(yù)期本發(fā)明的鹽可有效用于治療這種患者。提供的臨床前數(shù)據(jù)，例如，在WO 2008/113359中提供的臨床數(shù)據(jù)，支持化合物I可以用于治療疼痛的觀點(diǎn)。在一個實(shí)施方案中，疼痛是慢性疼痛或與慢性疼痛有關(guān)的疼痛， 慢性疼痛包括假肢痛，神經(jīng)性疼痛，糖尿病性神經(jīng)病變，皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，腕管綜合征 (CTS)，HIV神經(jīng)病，復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(CPRS)，三叉神經(jīng)的神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，外科手術(shù)介入(例如，手術(shù)后的鎮(zhèn)痛)，糖尿病性血管病變，毛細(xì)血管阻力，與胰島炎有關(guān)的糖尿病癥狀，與月經(jīng)有關(guān)的疼痛，與癌有關(guān)的疼痛，牙齒疼痛，頭痛，偏頭痛，緊張型頭痛，三叉神經(jīng)痛，柯斯頓氏綜合征，肌筋膜疼痛，肌原纖維損傷，肌纖維痛綜合癥，骨骼和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與灼傷有關(guān)的損傷所引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和浮腫，由于骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨骼轉(zhuǎn)移病變或未知理由造成的扭傷或骨折疼痛，痛風(fēng)，纖維組織炎，肌筋膜疼痛，胸部出口綜合征，上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛由系統(tǒng)、區(qū)域或原發(fā)性脊柱疾病(神經(jīng)根病)引起)，骨盆疼痛，心臟胸痛，非心臟胸痛，脊髓損傷(SCI)相關(guān)的疼痛，中樞性中風(fēng)后疼痛，癌神經(jīng)病，AIDS疼痛，鐮狀細(xì)胞疼痛或老年疼痛。在一個實(shí)施方案中，疼痛是腸易激綜合癥(IBS)?；谒幚韺W(xué)特性，還預(yù)期本發(fā)明的鹽可以用于治療進(jìn)食障礙，例如，肥胖癥、狂食、 厭食和暴食癥，和物質(zhì)濫用，例如醇、煙堿和藥物濫用。由此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療選自下列的疾病的方法情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的本發(fā)明的液體制劑。由于在用1-[2_(2，4- 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪治療過程中所觀察到的極低水平的不利狀況，本發(fā)明的液體制劑還可以用作不能使用其它藥物(由于睡眠或性相關(guān)的不利狀況)的患者的二線治療，其它藥物例如其它抗抑郁劑，例如選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)，選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)，去甲腎上腺素/血清素再攝取抑制劑(SNRI)或三環(huán)化合物(TCA)。在該實(shí)施方案中，所要治療的患者已經(jīng)接受另一種藥物 (或仍正在接受)，由于睡眠或性相關(guān)的不利狀況，停止或減少這種藥物(或必須停止或減少)。在一個實(shí)施方案中，所述液體制劑是濃縮口服制劑。在一個實(shí)施方案中，已經(jīng)診斷所要治療的患者患有所述患者正在治療的疾病。典型的口服劑量在大約每天0.01至大約5 mg/kg體重范圍之內(nèi)，優(yōu)選每天大約 0. 01至大約1 mg/kg體重，給予一個或多個劑量，例如1至3個劑量。確切劑量取決于給藥的頻率和模式，所治療患者的性別、年齡、體重和一般條件，所治療病癥和所要治療的任何伴隨疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的其它因素。成人的典型口服劑量在0.5-50 mg/天本發(fā)明鹽的范圍之內(nèi)，例如1-10 mg/天。這可以典型地通過給予0. 5-50 mg本發(fā)明的鹽來實(shí)現(xiàn)，例如0. 5、1、2· 5、5、10、15、20、25、30或 40 mg本發(fā)明的鹽，每天給予一或兩次。在兒科治療的情況下，可以按照年齡和/或體重減少劑量。
本文使用的化合物的“治療有效量”是指在包括給予所述化合物的治療干預(yù)中足以治愈、減輕或部分抑制所給定疾病和其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的數(shù)量。將足以達(dá)到這種目標(biāo)的數(shù)量定義為“治療有效量”。該術(shù)語還包括在包括給予所述化合物的治療中足以治愈、減輕或部分抑制所給定疾病和其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的數(shù)量。對于每個目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度以及患者的體重和一般狀態(tài)?？梢岳斫?，可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定合適的劑量，通過構(gòu)成有價值的模型(matrix)，并在該模型(matrix)中試驗(yàn)不同的點(diǎn)，這都在受過訓(xùn)練的醫(yī)生的常規(guī)技術(shù)范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語“治療”和“醫(yī)治”是指為了抵御病癥(例如疾病或障礙)而對患者的管理和護(hù)理。該術(shù)語包括對給定的、患者所患有的病癥的全譜治療，例如，給予活性化合物，以便減輕癥狀或并發(fā)癥，延緩疾病、障礙或病癥的發(fā)展，減輕或去除癥狀和并發(fā)癥，和 /或治愈或消除疾病、障礙或病癥，以及預(yù)防病癥，其中應(yīng)該將預(yù)防理解為為了抵御疾病、 病癥或障礙而對患者的管理和護(hù)理，并且包括給予活性化合物，以便預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作。盡管如此，預(yù)防性(預(yù)防)和治療性(治療)治療是本發(fā)明的兩個獨(dú)立方面。優(yōu)選， 所治療的患者是哺乳動物，尤其是人類。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的鹽用于制備液體制劑的用途，該液體制劑用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知缺陷、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象。在一個實(shí)施方案中，所述鹽選自DL-乳酸鹽的β形式和L-乳酸鹽的ΜΗ2形式。在一個實(shí)施方案中，所述液體制劑是濃縮口服制劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的鹽用于治療選自下列的疾病情緒病癥； 重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知缺陷、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象，其中所述鹽是液體制劑形式。 在一個實(shí)施方案中，所述鹽選自DL-乳酸鹽和L-乳酸鹽。在一個實(shí)施方案中，所述液體制劑是濃縮口服制劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及液體制劑，其包含選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽和/或D-乳酸加成鹽的1-[2-(2，4_ 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的鹽。尤其是，所述液體制劑是濃縮口服制劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是1-[2_(2，4-二甲基苯硫基)苯基] 哌嗪的L-乳酸加成鹽。具體提到的是ΜΗ2形式。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是1-[2_(2，4-二甲基苯硫基)苯基] 哌嗪的L-乳酸加成鹽，在大約5. 33、9. 75、10. 10、14. 44和14.63(° 2 θ )處具有XRPD反射，例如，具有圖3所描述的XRPD圖。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是1-[2_(2，4-二甲基苯硫基)苯基] 哌嗪的D-乳酸加成鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其是DL-乳酸加成鹽的β形式，在大約 6. 01、10. 10、10. 32、12. 06、12. 84、13. 08、13. 58 2 θ )處具有 XRPD 反射，例如，具有圖 5 所描述的XRPD圖。
本發(fā)明的鹽可以單獨(dú)給予或與其它治療活性化合物組合給予，其中可以同時或順序給予兩種化合物?？梢杂欣嘏c本發(fā)明的鹽組合的治療活性化合物的例子包括鎮(zhèn)靜或安眠藥，例如苯并二氮雜萆；抗驚厥劑，例如樂命達(dá)，丙戊酸，托吡酯，加巴噴丁，卡馬西平； 情緒穩(wěn)定劑，例如鋰；多巴胺能藥物，例如多巴胺激動劑和L-Dopa ；治療ADHD的藥物，例如阿托西汀(atomoxetine)；精神興奮劑，例如莫達(dá)非尼(modafinil)，氯胺酮，利他林和苯丙胺；其它抗抑郁劑，例如米爾塔扎平(mirtazapine)，米安舍林和安非他酮(buproprion)； 激素，例如T3，雌激素，DHEA和睪酮；非典型性的抗精神病藥，例如奧氮平和阿立哌唑；典型的抗精神病藥，例如氟哌丁苯；治療阿爾茨海默氏疾病的藥物，例如膽堿酯酶抑制劑和美金胺(Memantine)，葉酸；S-腺苷甲硫氨酸；免疫調(diào)節(jié)劑，例如干擾素；阿片劑，例如丁丙諾啡(buprenorphins)；血管緊張素II受體1拮抗劑(ATI拮抗劑)；ACE抑制劑；他汀類 (statins) JPalphal腎上腺素能拮抗劑，例如哌唑嗪。因此本文引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請和專利，是以引證的方式將它們以整體引入本文，并且引用的程度是如每個參考文獻(xiàn)是單獨(dú)地指明被引入那樣，并且具體地表明是以引證的方式結(jié)合的，且以其全部在這里列出(至法規(guī)容許的極限程度)，不考慮本文任何其它地方所做出的分開提供的具體文件的引入。在描述本發(fā)明的上下文中使用術(shù)語“一個”和“一種”和“該”和類似的對象，可以被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種情況，除非在這里另有陳述或同上下文有明顯矛盾。例如，短語“該化合物”將被理解對本發(fā)明或具體描述的方面的各種“化合物”的提及，除非另有陳述。除非另有陳述，在這里提供的所有精確值代表相應(yīng)的近似值(例如，對于具體因數(shù)或測定所提供的所有確切的作例證的值可以被認(rèn)為還提供了如果合適的話通過“大約“ 修飾的、相應(yīng)的近似測定值)。本文本發(fā)明的任何方面或方面的描述使用術(shù)語例如“包含”、“具有”、“包括”、或 “含有”一種要素或多種要素目的是為了給類似的方面或本發(fā)明的“由...組成”、“基本上由...組成”或“基本上包含”該一或多種要素的方面提供支持，除非另有說明或明顯同上下文相矛盾(例如，本文描述的包含一種具體要素的組合物，應(yīng)該被理解為還描述了由該要素組成的組合物，除非另有說明或明顯同上下文相矛盾)。
實(shí)施例分析
X射線粉末衍射(XRPD)是使用CuK CI1輻射、在PANalytical X’ Pert PRO X射線衍射儀上測定的。在5 - 40°C下，使用X’沈1吐站01~檢測器，以2 0范圍的反射模式測定樣品。 在整個該文件中，衍射數(shù)據(jù)以士 0.1(° 2Θ)表明。^MM 1. 1-Γ2-(2. 4- 二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，L- gL酸鹽的AHl形式在50°C，將1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪堿(5.00 g)溶于乙酸乙酯
(50 mL)中。該溶液有點(diǎn)混濁，通過紙過濾器過濾。將L-(+)_乳酸(1.84 g)加入到該溶液中，并在室溫下攪拌。沉淀開始，在室溫下攪拌該懸浮液兩小時，并過濾分離產(chǎn)物。在真空烘箱中、在40°C干燥該固體過夜。不能測定AHl的水溶性，因?yàn)楫?dāng)該物質(zhì)與水接觸時，其轉(zhuǎn)變成一水合物。
t施例2. 1-Γ2-(2. 4- 二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，L- gL酸鹽的MHl形式將100 mg實(shí)施例1的1-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸鹽的AHl
形式在環(huán)境條件(22°C，30%RH)下放置在開口容器中。不能測定MHl的溶解度，因?yàn)樵摶衔镌谒疂{液中轉(zhuǎn)變成MH2。t施例3. 1-Γ2-(2. 4- 二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，L- gL酸鹽的MH2形式向100 mg實(shí)施例2的1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸鹽的MHl
形式中加入1 mL水，并將該混合物放置過夜。將沉淀(MH2-形式)過濾。^MM 4. 1-「2-(2,4-二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，0!^ 丨1酸鹽的α形式在50°C，將1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪堿(5.00 g)溶于乙酸乙酯
(50 mL)中。該溶液有點(diǎn)混濁，通過紙過濾器過濾，其變得清澈。將DL-乳酸(1.68 g)加入到該溶液中，并在室溫下攪拌。兩小時之后開始沉淀。在室溫下攪拌該懸浮液兩小時，并過濾分離產(chǎn)物。在真空烘箱中、在40°C干燥該固體過夜。不能測定α形式在水中的溶解度， 因?yàn)樵摶衔镌谒疂{液中轉(zhuǎn)變成β形式。^MM 5. 1-「2-(2,4-二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，0!^ 丨1酸鹽的β形式向100 mg實(shí)施例5的1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸鹽的α
形式中加入1 mL水，并將該混合物放置過夜。將沉淀(β-形式)過濾。^MM 6. 1-「2-(2,4-二甲某-苯某硫某)-苯某1哌卩泰，DL-酸鹽的MH形式使10 mg實(shí)施例5的1-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸鹽的α
形式與高相對濕度(25°C，95%RH)接觸4小時。不能測定MH在水中的溶解度，因?yàn)樗谒疂{液中轉(zhuǎn)變成β形式。實(shí)施例7. 1-「2-(2,4-二甲基-苯基硫基)_苯基1哌嗪，DL-乳酸鹽的、形式將10 mg實(shí)施例7的1-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸鹽的MH
形式加熱至50°C。不能測定Y形式的水溶性，因?yàn)樗谒疂{液中轉(zhuǎn)變成β形式。實(shí)施例8. 1-「2-(2,4-二甲基-苯基硫基)_苯基1哌嗪，DL-乳酸鹽的β形式將 200 g 1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，HBr (526 mmol)在 Me-THF (3. 5
L)中攪拌，并加入IM NaOH(l L)。攪拌該懸浮液15分鐘，而后所有的固體溶解。分離各相，空白過濾(blank filtration)之后，Me-THF相減少到一半體積。冷卻至室溫后，加入 DL-乳酸(1. 5 eq 789 mmol)，并用0. 5%β形式將該溶液播種籽晶。5分鐘之后，開始沉淀，并將該懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后將該懸浮液在冰上冷卻，過濾，并用200 mL Me-THF洗滌，在50°C真空干燥過夜。表1: 1-[2-(2，4_ 二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪，乳酸鹽的各種形式的XRPD 圖的所選擇的反射、熔點(diǎn)和室溫溶解度的概述
權(quán)利要求
1.液體藥物制劑，其包含1-[2- (2，4- 二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的鹽，該鹽選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽和D-乳酸加成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述鹽是DL-乳酸加成鹽。
3.按照權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述鹽是L-乳酸加成鹽。
4.按照權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述鹽是D-乳酸加成鹽。
5.按照權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的液體制劑，其中所述鹽的濃度高于2.5 mg/mL。
6.治療選自下列的疾病的方法情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的按照權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的液體制劑。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中量出預(yù)定體積的所述液體制劑，并將得到的體積加入到液體中，口服給予患者這種液體。
8.選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽和D-乳酸加成鹽的1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的鹽在制備液體制劑中的用途，該液體制劑用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象，其中所述鹽是液體制劑形式。
9.按照權(quán)利要求8的用途，其中所述鹽是DL-乳酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其中所述鹽是DL-乳酸加成鹽的β形式。
11.按照權(quán)利要求8的用途，其中所述鹽是L-乳酸加成鹽。
12.按照權(quán)利要求11的用途，其中所述鹽是L-乳酸加成鹽的ΜΗ2形式。
13.按照權(quán)利要求8的用途，其中所述鹽是D-乳酸加成鹽。
14.按照權(quán)利要求8-13的任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑包含高于2.5 mg/mL的所述鹽。
15.選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽和D-乳酸加成鹽的1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的鹽，用于治療選自下列的疾病情緒病癥；重度抑郁病癥；常規(guī)焦慮癥；恐慌病癥；外傷后的精神緊張性障礙；與認(rèn)知削弱、阿爾茨海默氏病或焦慮有關(guān)的憂郁癥；帶有殘留癥狀的憂郁癥；慢性疼痛；進(jìn)食障礙或?yàn)E用現(xiàn)象，其中所述鹽是液體藥物制劑形式。
16.按照權(quán)利要求15的鹽，其中所述鹽是DL-乳酸加成鹽。
17.按照權(quán)利要求15的鹽，其中所述鹽是L-乳酸加成鹽。
18.按照權(quán)利要求15的鹽，其中所述鹽是D-乳酸加成鹽。
19.按照權(quán)利要求15-18的任一項(xiàng)的鹽，其中所述液體制劑包含高于2.5 mg/mL的所述Τττ . ο
20.化合物，其是1-[2-(2，4_二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成鹽。
21.按照權(quán)利要求20的化合物，其是L-乳酸加成鹽的MH2形式。
22.化合物，其是1-[2-(2，4_二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的D-乳酸加成鹽。
23.化合物，其是DL-乳酸加成鹽的β形式。
24.裝有液滴集料器的容器，該容器包含按照權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的液體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪乳酸加成鹽的液體制劑。
文檔編號A61P25/22GK102405048SQ201080017105
公開日2012年4月4日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者洛佩斯德迪戈 H., 特雷彭達(dá)爾 S. 申請人:H. 隆德貝克有限公司