專利名稱：表現(xiàn)出抗炎性質(zhì)的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物組合物、營養(yǎng)(或食物(或飼料)添加劑)組合物或功能性食品(或飼料)組合物，其表現(xiàn)出改善的植物提取物制劑以增加存在于該組合物中的活性組分的生物利用度，還涉及其在炎癥相關綜合征或病癥的治療和/或預防中的用途。
背景技術：
許多從果實和植物中鑒定出的藥劑可干擾若干細胞信號轉導通路。所述藥劑包括姜黃素(姜黃)，但也包括白藜蘆醇(存在于紅葡萄、花生和漿果中)、染料木素 (genistein)(存在于大豆中)、二烯丙基硫醚(存在于蔥屬植物中)、S-烯丙基半胱氨酸 (存在于蔥屬植物中)、蒜辣素(存在于大蒜中)、番茄紅素(存在于番茄中)、辣椒素(存在于紅辣椒中)、薯蕷皂苷元(存在于胡蘆巴中)、6_姜醇(存在于姜中)、鞣花酸(存在于石榴中)、熊果酸(存在于蘋果、梨、李中)、水飛薊賓(存在于乳薊中)、茴香腦(存在于茴芹、樟腦和茴香中)、兒茶素(存在于綠茶中)、丁子香酚(存在于丁香中)、吲哚-3-甲醇 (存在于十字花植物中)、苧烯(存在于柑桔類水果中)、β胡蘿卜素(存在于胡蘿卜中) 和膳食纖維(存在于多種蔬菜和水果中)。在體外，被姜黃素抑制的細胞信號轉導通路似乎包括一個或多個下列生物學因子NF-k B、AP-U STAT3、Akt、Bcl_2、Bcl-XL、半胱天冬酶(caspases)、PARP、IKK、EGFR、 HER2、JNK、MAPK、C0X2 禾口 5-L0X。姜黃素是常見的印度咖喱香料姜黃的主要的類姜黃素(curcuminoid)。類姜黃素是多酚并且決定著姜黃的黃色。已經(jīng)進行了大量工作試圖確立姜黃素的至少在體外(包括在培養(yǎng)細胞上進行的實驗)的生物學活性和藥理作用。姜黃素可能在抗腫瘤(癌癥)、抗氧化、抗風濕、抗缺血、 抗糖尿病、抗淀粉狀蛋白和抗炎性質(zhì)方面有益，除此之外還可能在心血管疾病、神經(jīng)疾病和克羅恩病方面有益。然而，在中性和堿性pH下，姜黃素在體外迅速降解。此外，當食用時，姜黃素很少(或不)被吸收姜黃素經(jīng)歷強烈的腸內(nèi)代謝，其腸吸收低，致使不能達到與其體外所顯示效果相符的姜黃素血液濃度?，F(xiàn)有技術中主張約0. 5 μ M至約6 μ M的姜黃素(及其衍生物)血液濃度是安全的， 且與體外測定的有利效果相符。除代謝之外，姜黃素的快速全身消除可進一步導致其臨床效果相當有限。為了改善其生物利用度(血漿和組織水平)，已經(jīng)采取了多種方法。這些方法可包括使用輔助劑(adjuvant)，如胡椒堿。實際上，胡椒堿干擾葡糖苷酸化，所述葡糖苷酸化是一種對生物體的正常生物化學而言外來的化合物(諸如藥物和毒物)進行修飾以增加其水溶性和排泄的生理機制(發(fā)生在肝臟和小腸中)。共補充20mg胡椒堿(從黑胡椒中提取)可增加姜黃素的血漿濃度。然而，由于胡椒堿對藥物代謝的作用(即抑制葡糖苷酸化)，在采用其他藥物療法
4時胡椒堿應慎重地個體化使用(如果有的話)。或者，將姜黃素在攝取前溶于熱水中、或溶于溫熱的油狀液體中，看似增加其生物利用度，但是該事實并未充分證實，且常常認為姜黃素是熱不穩(wěn)定的。姜黃素的熱和光穩(wěn)定性似乎因其被包合進環(huán)糊精中而增加(kente等，1998， Journal of inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry,32, 81-89)。其它的姜黃素穩(wěn)定代謝物，例如四氫姜黃素用于局部施用且可能在體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)， 但是不清楚是否它們具有與姜黃素一樣的治療活性。酸的存在增加姜黃素的穩(wěn)定性但降低它的溶解度。相反，堿性環(huán)境增加姜黃素的溶解度，但是以急劇降低的穩(wěn)定性作為代價。所以，當配制更高生物有效的姜黃素的時候必須小心謹慎。包含姜黃素與藻酸鹽或姜黃素與明膠的組合物具有在pH = 5下增加> IO4倍的溶解度。然而姜黃素對水解或光解降解不穩(wěn)定。使用脂質(zhì)體姜黃素或姜黃素納米顆?；蚪S素磷脂復合物可能是有益的。例如，在人癌細胞系模型中，與游離姜黃素相比，平均粒徑小于100納米的包含姜黃素的納米顆粒表現(xiàn)出可比至更好的效力。然而，這些納米顆粒的實際體內(nèi)吸收情況還未得到證實。W02007/101551描述了一種增加姜黃素生物利用度的方法，其包括用大豆磷脂制備復合物的簡便步驟，然而使用該制劑獲得的姜黃素血漿濃度僅僅達到0. 033微摩爾每升。W02006/130679描述了用于治療過敏性鼻炎的包含具有羰基官能團之化學物質(zhì)的
組合物。該國際專利申請W02006/130679提出，姜黃素(具有羰基)也許可通過形成席夫堿而與組胺在體外反應，該反應涉及姜黃素的羰基和組胺的胺基，因此推測具有羰基官能團的化合物可能在治療過敏性鼻炎(體內(nèi))方面具有價值。在專利申請W02006/130679的一個實施例中，使用了姜黃素和聚山梨酯的商業(yè)混合物。然而，在專利申請W02006/130679中，姜黃素與聚山梨酯的商業(yè)組合物被證明不
能有效地與組胺反應。此外，現(xiàn)有技術還教導應當避免過于酸性的混合物，因為沒有席夫堿可在酸性pH 下形成。最后，專利申請W02006/130679沒有披露體內(nèi)數(shù)據(jù)。因此，需要導致姜黃素體內(nèi)效果提高的新方法，以將該有前途的天然產(chǎn)物帶到治療多種人類疾病的治療劑的最前沿。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的組合物以及獲取和使用該組合物的方法，所述組合物不存在現(xiàn)有技術中產(chǎn)品的缺點，具體地，本發(fā)明提供了一種改善姜黃素在哺乳動物血液中(尤其是人血液中)之生物利用度的組合物和方法。
此外，本發(fā)明還提供了一種僅包含食物成分或組分的組合物，所述組合物可相容性地適于作為食物(或飼料)添加劑施用或者用在功能性食品(或飼料)組合物中。最后，本發(fā)明提供了下述的組合物，其可用于改善炎癥或炎癥相關綜合征或病癥的治療和/或預防，而可能需要比現(xiàn)有技術中已知組合物低的施用劑量。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種增加活性化合物姜黃素生物利用度的方法，所述方法通過給動物(優(yōu)選哺乳動物，包括人)施用包含可食用(以及有利地食物相容性)乳化劑的組合物而提供該姜黃素來實現(xiàn)。有利地，本發(fā)明的組合物還可包含精油(優(yōu)選單萜和/或倍半萜的(無水)混合物)。通過將該組合物提供(給施用)給動物，所述姜黃素(包括姜黃素衍生物，優(yōu)選地選自二氫姜黃素、四氫姜黃素，以及姜黃素、二氫姜黃素和四氫姜黃素的葡糖苷酸和硫酸酯衍生物)在該動物血液(優(yōu)選哺乳動物(包括人)血液)中的濃度值為至少0. 5 μ M。有利地，在發(fā)明的方法中，將存在于該組合物中的約20mg至約500mg的姜黃素 (優(yōu)選地約40mg至約120mg姜黃素)按每日計給予(施用)(口服)(成人)，以達到所述姜黃素和姜黃素衍生物(也包括姜黃素(以及可能的四氫姜黃素)的葡糖苷酸和硫酸酯衍生物)的血液濃度為至少(約)0. 5 μ M (在成人內(nèi))，優(yōu)選地至少(約)1 μ Μ?；蛘撸瑢⒋嬖谟诒景l(fā)明組合物中約IOOmg至約250mg的姜黃素，優(yōu)選約150mg (或者約168mg)的姜黃素按每日計給予(施用)(口服)，以達到所述姜黃素和姜黃素衍生物 (也包括姜黃素(以及可能的四氫姜黃素)的葡糖苷酸和硫酸酯衍生物)的血液濃度為至少(約)1. 5 μ M(在成人中)，優(yōu)選至少(約)2μΜ。因此，本發(fā)明一個方面涉及一種藥物組合物、營養(yǎng)組合物(也稱為食物(或飼料) 添加劑組合物)或功能性食品組合物或功能性飼料組合物，其包含下述組分(或由下述組分組成)-可能的合適的(藥物或食物(飼料)相容性的)載體或稀釋劑，和-足量的姜黃素(Ε100)、乳化劑和可能的精油(超過50%萜化合物(單萜和/或倍半萜)的(無水)混合物)；該組合物優(yōu)選用作藥物，更優(yōu)選用于炎癥或炎癥相關綜合征或病癥的治療和/或預防，優(yōu)選用于骨關節(jié)炎的治療和/或預防。有利地，在本發(fā)明的(藥物)組合物中，所述姜黃素的足量(存在于一粒膠囊中) 為約2mg至約200mg，優(yōu)選約2mg至約lOOmg，更優(yōu)選約20mg至約50mg，優(yōu)選約42mg ；或者約 30mg。炎癥相關綜合征或病癥，是指由發(fā)炎狀態(tài)(包括炎癥)引起的哺乳動物(人)的疾病，或者表現(xiàn)出發(fā)炎狀態(tài)(包括炎癥)的哺乳動物(人)的疾病。更確切地說，炎癥相關綜合征或病癥包括癌癥、心血管疾病，優(yōu)選選自動脈粥樣硬化和缺血性心臟病(局部缺血)、哮喘、自身免疫疾病、慢性炎癥、慢性前列腺炎、腎小球腎炎、過敏、炎性腸病、盆腔炎性疾病、再灌注損傷、自身免疫疾病或變態(tài)反應病(例如鼻炎、 骨關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎)、移植排異反應)、脈管炎、腹型肥胖和/或神經(jīng)退行性疾病 (例如阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病)。這些綜合征或病癥還包括過敏性反應(以前稱為1型過敏(其為引起炎癥的不當免疫反應的結果)(炎癥相關病癥))以及由抗體反應介導并通過吸引白細胞而誘發(fā)炎癥的其他過敏反應O型和3型)，其損害周圍組織。這些綜合征和病癥還包括由免疫系統(tǒng)不當攻擊肌肉成分導致肌肉炎癥所引起的炎性肌病(其可能與其它免疫病癥并發(fā)，所述其它免疫病癥例如系統(tǒng)性硬化、皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)。這些綜合征和病癥還包含若干高水平的炎癥相關標記物，優(yōu)選選自與肥胖有關的IL-6、IL-8和TNF-α。遷延的炎癥(炎癥相關病癥)(稱為急性或慢性炎癥)導致存在于炎癥部位的細胞類型的進行性改變，其特征在于炎性過程對組織的破壞和愈合同時進行，該炎性過程可導致已知的慢性疾病綜合征或病癥，其優(yōu)選地選自肥胖、糖尿病、心血管和腦血管疾病(例如高血壓或局部缺血)、自身免疫疾病(包括來源于炎癥的疾病，如關節(jié)炎或狼瘡)、腦病 (包括神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、抑郁或精神分裂癥)、哮喘、系統(tǒng)性硬化、過敏和癌癥，由本發(fā)明組合物治療和/或預防的一種或全部的上述鑒定的疾病。骨關節(jié)炎是用本發(fā)明組合物治療和/或預防的最優(yōu)選疾病。炎癥相關病癥的另一個后果是疼痛，其也將用本發(fā)明的組合物來治療和/或預防。包含結締組織疼痛的疾病(例如纖維肌痛)也是本發(fā)明治療和/或預防的綜合征或病癥。因此，在本說明書中，申請人處于同樣的效果，將使用詞語“慢性炎癥”、“慢性炎癥相關疾病”或“炎性病癥”，其構成統(tǒng)稱為炎癥相關綜合征或病癥的綜合征和病癥的大的相關組，其為多種哺乳動物(人)疾病的原因。優(yōu)選地、本發(fā)明的藥物組合物還可包含酸組分，優(yōu)選有機酸，更優(yōu)選檸檬酸 (Ε330)、蘋果酸(Ε296)、乙酸(Ε260)、酒石酸(Ε334)、乳酸(Ε270)、藻酸(Ε400)或其混合物。有利地，本發(fā)明的藥物組合物與合適的載體聯(lián)合(包封)，所述載體優(yōu)選膠囊、珠、 丸劑或片、即優(yōu)選食物相容的(例如明膠(膠囊劑))、其可是更優(yōu)選用(食物相容的)成分包衣，使得該組合物對胃內(nèi)的胃內(nèi)消化有抗力，更優(yōu)選地，所述成分是Ε904 (蟲膠)。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物、營養(yǎng)組合物或功能性食品/飼料組合物(包括食物/飼料添加劑)，優(yōu)選為非水溶液并且包含下述組分(或由下述組分組成)-可能的合適的(藥物或食物(飼料)相容性的)載體或稀釋劑，和-足量的姜黃素、足量的乳化劑和足量的檸檬酸和可能的足量的精油(單萜和/或倍半萜的(無水)混合物)，優(yōu)選用作藥劑，更優(yōu)選用于炎癥、炎癥相關綜合征或病癥的治療和/或預防，更優(yōu)選用于骨關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎)的治療和/或預防。有利地，本發(fā)明的組合物(以非水溶液形式，或固體組合物形式和/或在膠囊中) 包含足量的姜黃素、足量的乳化劑和可能的足量的酸，其口服施用且是一種經(jīng)口(藥物或營養(yǎng)或功能性食品/飼料)組合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，將約aiig至約200mg的姜黃素，更優(yōu)選約^iig至約IOOmg的姜黃素，更優(yōu)選約20mg至約50mg的姜黃素、足量的一種乳化劑和可能的足量的酸配制在一粒膠囊中，該膠囊為本發(fā)明的藥物組合物。
有利地，按日計對象服用本發(fā)明的1、2、3、4、5、6、7、8、9或多達10粒膠囊，優(yōu)選1
至6粒膠囊，更優(yōu)選2至4粒膠囊?！凹s”，優(yōu)選指正負10%的偏差。例如，約5%指從4. 5%到5. 5%的每個實數(shù)。有利地，該組合物適于口服，每天一次、兩次或三次。本發(fā)明的口服組合物還可包含足量的植物精油。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的精油選自瓊脂油、Ajwain油、茴香油、香脂油、歐芹油、香檸檬油、小豆蔻籽油、胡蘿卜籽油、甘菊油、菖蒲油、肉桂油、香茅油、小茴香籽油、胡蘆巴油、乳香油、高良姜油、天竺葵油、姜油、葡萄柚油、指甲花油、刺柏油、熏衣草油、梓檬草油、蜂花油、 薄荷油、沒藥油、橙油、牛至油、鳶尾油、薄荷油、松油、玫瑰果油(Rosehip oil)、鼠尾草油、 五味子油、甘松、Tarrangon油、茶樹油、麝香草油、姜黃油、纈草油、西洋蓍草油和蓬莪術油， 更優(yōu)選姜黃油。有利地，在本發(fā)明的組合物中，存在約3% (w w)至約30% (w w)，優(yōu)選約5% (w w)至約15% (w w)，更優(yōu)選約7% (w w)的精油(被加入(到本發(fā)明組合物的其它成分中))。在本發(fā)明的藥物(或營養(yǎng))組合物中，優(yōu)選可以加入約25毫升至約200毫升、更優(yōu)選約50毫升的(無水)精油。精油，指天然來源的(通常是植物來源的)揮發(fā)性液體(但不是水溶液)芳香化合物，其在水中的溶解度差。精油通常通過提取技術來制備，所述提取技術優(yōu)選選自蒸餾(包括水蒸汽蒸餾)、 冷壓、萃取(浸漬)和/或溶劑提取。本發(fā)明的精油包含超過50%的萜(相關)化合物，或基本上由萜(相關)化合物組成，所述萜(相關)化合物例如單萜和/或倍半萜且優(yōu)選是無水的。“基本上由萜(相關)化合物組成”，意指至少50% (按摩爾計)，優(yōu)選至少70%， 更優(yōu)選至少80%的精油或全部精油由萜(相關)化合物組成且優(yōu)選是無水的。萜由異戊二烯單元通過生物合成衍生得到。單萜由二個異戊二烯單元組成，倍半萜由三個異戊二烯單元組成。在異戊二烯(單萜和/或倍半萜)骨架上，附加的水解和/ 或重排和氧化生成精油最終的萜化合物。另外地，可在本發(fā)明的組合物中使用精油中含量最大的分子(來自精油的萜化合物)來代替復合精油，例如萜(相關)化合物，優(yōu)選選自芳基姜黃酮、姜黃酮、姜黃新酮 (Curlone)、芳基姜黃烯和對傘花烴及其混合物。有利地，若干乳化劑存在于和組合(混合)于本發(fā)明的組合物中，前體是其平均 HLB、粘度、含量和含量比保持下文所公開的范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，優(yōu)選的乳化劑具有低粘度和良好的水溶性。有利地，本發(fā)明組合物中存在的乳化劑具有約0. 100-0. 800Pa. s的低粘度 (25°C )，并且具有中(6-10)到高(11-25)的親水親油平衡值(HLB)，所述乳化劑優(yōu)選聚山梨酯80。有利地，在根據(jù)本發(fā)明的(非水溶液形式)組合物中，足量的低粘度乳化劑為約 200mg至約700mg，更優(yōu)選約400mg至約700mg，仍然更優(yōu)選約600mg至約700mg，優(yōu)選約 600mg至約650mg的乳化劑。
有利地，在本發(fā)明的(非水溶液形式)組合物中，足量的姜黃素為約5mg至約 200mg,優(yōu)選約IOmg至約lOOmg，更優(yōu)選約30mg至約50mg，優(yōu)選約40mg (或者約42mg)的姜黃素。優(yōu)選地，姜黃素與低粘度乳化劑的比例為約1 99至約30 70 (w w)，更優(yōu)選約5 95至約15 85(w w)，仍然更優(yōu)選約5 95至約12 88 (w w)，仍然更優(yōu)選約 6 94 (w W)。有利地，在本發(fā)明的組合物(非水溶液)中，所述酸成分(優(yōu)選檸檬酸)以約0. 5mg 至約35mg，更優(yōu)選約Img至約10mg，更優(yōu)選約2mg至約5mg，更優(yōu)選約:3mg (或者，優(yōu)選約 3. 5mg)的濃度(含量)存在?？赡艿脑?，本發(fā)明的組合物(非水溶液)還可包含足量的精油(單萜和/或倍半萜)?；蛘?，在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明(固體)組合物中存在的乳化劑具有約75. 0至約175. OPa.的高粘度(50°C )，以及中(6-10)到高(11-25)的親水親油平衡值 (HLB)，該乳化劑優(yōu)選聚山梨酯60。有利地，在本發(fā)明的(固體)組合物中，足量的高粘度乳化劑為約IOOmg至約 700mg,更優(yōu)選約200mg至約500mg，仍然更優(yōu)選約300mg至約500mg，和更優(yōu)選約300mg (或者約^Omg)的高粘度乳化劑。有利地，在本發(fā)明的(固體)組合物中，足量的姜黃素為約2mg至約lOOmg，優(yōu)選約 5mg至約50mg，更優(yōu)選約IOmg至約30mg，更優(yōu)選約16mg的姜黃素。優(yōu)選地，所述組合物存在中的姜黃素與高粘度乳化劑的比例為約1 99至約20 80 (w w)，更優(yōu)選約5 95至約15 85 (w w)，仍然更優(yōu)選約5 95至約 12 88 (w w)，仍然更優(yōu)選約 6 94 (w W)。有利地，在本發(fā)明的(固體)組合物中，所述酸成分以約0. 25mg至約35mg，優(yōu)選約 Img至約10mg，更優(yōu)選約Img至約5mg，更優(yōu)選約1. 5mg的濃度(含量)存在?？赡艿脑挘景l(fā)明的(固體)組合物還可包括足量的精油(單萜和/或倍半萜) (或其混合物)。有利地，該(固體)組合物包含足量的姜黃素、足量的高粘度乳化劑，足量的酸和干燥劑。存在于該組合物中的干燥劑是任何能吸附(因此提供像粉末一樣的固體相)高粘度乳化劑的(惰性且食與物相容)的物質(zhì)，優(yōu)選地選自纖維素、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羥丙基纖維素(及其組合))和Si02。本發(fā)明優(yōu)選的干燥劑是Si02。有利地，該組合物中包含的干燥劑(優(yōu)選SW2顆粒)的量為約50mg至約400mg， 優(yōu)選約IOOmg至約300mg，更優(yōu)選約120mg。優(yōu)選地，該干燥劑(優(yōu)選SiO2)以1 10至約5 10，更優(yōu)選約3 10 (w w) 加入到所述藥物組合物中。優(yōu)選地，被加到本發(fā)明組合物中的SiA顆粒由高吸收能力的二氧化硅制成。優(yōu)選地，被加到本發(fā)明組合物中的SiO2顆粒由低粒徑的二氧化硅制成，其平均直徑為約5μπι至約100 μ m，可以名稱Sipernat 50S銷售。
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優(yōu)選地，本發(fā)明的SW2是非衍生化的。本發(fā)明的另一個方面是提供一種治療炎性疾病的方法，包括向可能患有上述疾病、綜合征和病癥之一的哺乳動物對象(優(yōu)選人患者)施用足量的本發(fā)明組合物的步驟。更優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，按每日計給該哺乳動物對象(優(yōu)選成年患者)施用約20mg至約500mg的姜黃素(優(yōu)選約40mg至約170mg的姜黃素；或則，約40mg至約 120mg)，以使該姜黃素和姜黃素衍生物的血液濃度達到至少(約)0.5μΜ(在成人中)的濃度值。本發(fā)明的最后的一個方面是獲得本發(fā)明組合物的方法，其包括下述步驟或者由下述步驟組成-制備或獲得基本上純的姜黃素，-將所述基本上純的姜黃素溶解在合適量的乳化劑中，優(yōu)選使用有機酸，-任選地，加入足量的精油(單萜和/或倍半萜)(或混合物)，-任選地，將由該姜黃素和該乳化劑組成的組合物混合到干燥劑上并將顆粒粉碎，-將包含該姜黃素和該乳化劑以及可能的該干燥劑的組合物(或由其組成的組合物)裝填到(明膠)膠囊中，-可能地，獲得該(明膠)膠囊的腸溶包衣(通過加入Ε904層)，和-回收本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，該(明膠)膠囊允許填裝約700mg至約IOOOmg的本發(fā)明(液體)組合物。 優(yōu)選地，該(明膠)膠囊允許填裝約400mg的本發(fā)明(固體)組合物。本發(fā)明的詳細說明^X姜黃素，也被稱為[1，7_雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5_ 二酮， 作為二阿魏酰基甲烷(diferuloylmethane)或作為ElOO食品添加劑。本發(fā)明包括姜黃素，包括它的酮式和烯醇式形式，但優(yōu)選不是姜黃素的化學衍生
形式，也不是二氫姜黃素、四氫姜黃素或六氫姜黃素。聚山梨酯80，E433，Tween 80或PEG20單油酸失水山梨醇酯是乳化劑。聚山梨酯60，E435，Tween 60，PEG20單硬脂酸失水山梨醇酯是乳化劑。粘度，指動力粘度，用表示。乳化劑，指為兩親性的可食用化合物，因此具有通過在液-液界面上吸附而減少疏水化合物(例如姜黃素)和水之間界面張力的潛能。本發(fā)明的乳化劑可以集結成聚集物 (例如膠束)，其可以包載本發(fā)明的疏水化合物。出乎意料的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的姜黃素與乳化劑以及可能的精油(單萜和/或倍半萜)的酸混合物導致姜黃素的改善的穩(wěn)定性，且在十二指腸環(huán)境下產(chǎn)生持續(xù)的溶解性(例如在PH 6.8、371下的磷酸鹽緩沖液中)、生物利用度和臨床效果。
實施例實施例1 使用純度至少為90%的市售姜黃素(本發(fā)明人優(yōu)選選擇具有至少95%或96%和可能接近100%的純度的姜黃素批次)。這些批次是在用乙醇提取且用甲醇重結晶之后獲得的。液體提取物的制備姜黃素制劑優(yōu)選使用具有細小粒度的姜黃素粉末(具有優(yōu)選的且有利地包括約 100至約200 μ m的粒度)來制備。首先，將檸檬酸晶體(有利地具有小于150 μ m的粒度) 與姜黃素混合。將所得混合物攪拌入聚山梨酯80中。在加熱至30°C以適當勻化后，將該全部混合物混合45分鐘。然后將該全部混合物用三輥軋機(優(yōu)選砂磨機)研磨并密封充入氮氣以除去存在的空氣。配制之后立刻裝填入明膠膠囊中，優(yōu)選每粒膠囊約700mg。本發(fā)明人使用非包衣膠囊，同時也使用加入E904(蟲膠)的腸溶包衣膠囊。純姜黃素的濃度優(yōu)選 6 %，用0. 5 %的檸檬酸和聚山梨酯80加至100 %。實施例2 如實施例1制備制劑，但是采用高粘度乳化劑，優(yōu)選聚山梨酯60。然后將SiO2以 10%至60%、優(yōu)選30%至最大40% (更優(yōu)選約30%)的最終百分比加入到行星式混合器或高剪切攪拌器中，直到獲得均質(zhì)的流體粉末。該粉末可壓成片劑或裝填入硬殼膠囊(優(yōu)選每粒膠囊400mg)中。純姜黃素在最終組合物中的濃度優(yōu)選4%，含有0. 35%的檸檬酸和最終濃度優(yōu)選30%的SiO2。所有的百分比均基于重量比(w W)。實施例3 姜黃素在實施例1的液體組合物中的溶解度通過將1. 4g(相當于每日2粒700mg 膠囊的劑量)該制劑(包含姜黃素)在900毫升pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中在37°C下攪拌1小時來測量。為比較，在37°C下將同樣量的姜黃素(S^ig)溶解在pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中1小時。在1小時以后，將溶液經(jīng)0. 2 μ m過濾器濾過并定量溶解的姜黃素。在實施例1的液體組合物中溶解的姜黃素為35%的初始劑量。在實施例1的組合物中的姜黃素與沒有聚山梨酯和檸檬酸的姜黃素相比增溶 8750 倍。姜黃素在實施例2的粉末組合物中的溶解度通過將1. 2g(相當于每日3粒400mg 膠囊的劑量)該制劑(包含48mg姜黃素)在900毫升pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中在37°C下攪拌1小時來測量。為比較，在37°C下將同樣量的姜黃素G8mg)溶解在pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中1 小時。在1小時以后，將溶液經(jīng)0. 2 μ m過濾器濾過并定量溶解的姜黃素。在實施例2的組合物中溶解的姜黃素為30%的初始劑量。在實施例2的組合物中的姜黃素與沒有聚山梨酯和檸檬酸的姜黃素相比增溶 6000 倍。實施例4 組合物如實施例1 一樣，采用具有細小粒度的姜黃素粉末(100至200μπι)來制備姜黃素制劑。首先，將檸檬酸結晶(具有有利的低于150 μ m的粒度)與姜黃素混合。將所得的混合物攪拌入聚山梨酯80和姜黃精油中，所述姜黃精油由姜黃(Curcuma longa L.)的根莖通過超臨界提取而提取得到。其包含最小60%的總姜黃酮(芳香姜黃酮、α-姜黃酮和姜黃酮)。水蒸氣蒸餾或蒸汽蒸餾也可用于提取所述精油。在加熱至30°C后，將全部混合物混合45分鐘。然后將全部混合物用三輥軋機(優(yōu)選砂磨機)研磨并密閉充入氮氣以除去存在的空氣。然后將所述制劑迅速填裝入明膠膠囊中，優(yōu)選腸溶包衣膠囊，優(yōu)選每粒膠囊約700mg。所得組合物由6% (w w)的姜黃素，0.5% (w w)的檸檬酸和7. 14% (w w) 的姜黃精油組成，加聚山梨酯80(86. 36% w)至100%。溶解度姜黃素在實施例4的液體組合物中的溶解度通過將1. 4g(相當于每日2粒700mg 膠囊的劑量)該制劑(包含的姜黃素)在900毫升pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中在37°C 下攪拌1小時來測量。為比較，在37°C下將實施例1的同樣量的姜黃素制劑(S^ig)溶解在 PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中1小時。在1小時以后，將溶液經(jīng)0. 2μπι過濾器濾過并定量溶解的姜黃素。實施例1的溶解的姜黃素為35%的初始劑量。實施例4的溶解的姜黃素(加入有精油)為50%的初始劑量。本發(fā)明人重復同樣的實驗但是用同樣量的薄荷精油替換姜黃精油，獲得與僅包含乳化劑的姜黃素組合物相比同樣改善的溶解度。作為對照，發(fā)明人用精油與姜黃素混合，僅測量到很差的姜黃素溶解度，其接近于純姜黃素的溶解度。發(fā)明人得出結論，姜黃素在包含乳化劑和補充有精油的組合物中的溶解度與含有精油但不含乳化劑的姜黃素組合物相比增溶12. 500倍，且盡管乳化劑在含有檸檬酸、乳化劑和精油的姜黃素組合物中的量降低，但與含有乳化劑和檸檬酸(沒有精油)的姜黃素組合物相比，仍增溶1.5倍。實施例5 口服生物利用度試驗發(fā)明人首先評價了本發(fā)明制劑的急性毒性。發(fā)明人未觀察到毒性。將預定高劑量(5000mg/公斤)的實施例1制劑以單次口服劑量給予大鼠。每日觀察動物，至少觀察14天。然后在人類志愿者中研究實施例1的制劑，以評價相對口服生物利用度。M名年齡在18至55歲之間的健康個體志愿者被選作本研究。下列處理為單劑量給藥(每日一次)1 “腸溶包衣”膠囊(6男和6女)和2 “腸容包衣”膠囊(6男和6女)?！澳c溶包衣” 膠囊是用蟲膠包衣的明膠膠囊，且填充有姜黃素(6%;4aiig)、檸檬酸(0. 5%；3. 5mg)和作為乳化劑的聚山梨酯80的700mg混合物。血樣在0小時時以及周期性地以1小時或半小時間隔在12小時內(nèi)(在給藥后的0、0. 5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小時)采取。在各采樣點， 將6毫升血被采樣到肝素管內(nèi)。離心后，將血漿轉移到兩個標記的管內(nèi)。第一管摻有內(nèi)標物(克侖特羅)且用甲醇和乙腈提取。提取物經(jīng)UPLC-MS/MS在BEH-C18柱(100x2. 1mm，粒徑1.7μπι)上以水+甲酸和乙腈+甲酸作溶劑來分析。洗脫液流速為0.6ml/分鐘，用電噴霧電離源(ESI)以陽離子模式進行檢測。從血樣中回收姜黃素的提取步驟的效率用正常血樣中姜黃素的回收率來測定。姜黃素的回收率用在三個不同濃度水平下至少5次重復通過將所得姜黃素峰面積與在相同濃度水平下一式三份直接注入?yún)⒈热芤憾@得的峰面積進行比較來計算。不管受試者、時間點和劑量如何，都沒有觀察到可定量的痕量的未代謝姜黃素。在利用β -葡糖醛酸酶和芳基硫酸酯酶水解可能的姜黃素的綴合代謝物之后，將血樣進行分析。在將血漿樣品與酶葡糖醛酸酶和硫酸酯酶孵育之后測定姜黃素及其綴合物。對這些測定來說，將血漿樣品Ο00 μ L)與20 μ L IM醋酸鹽緩沖液(pH5. 5),5 μ L β -葡糖醛酸酶和芳基硫酸酯酶溶液、以及20 μ L內(nèi)標物溶液(克倫特羅；2 μ g/ml)混合。 將樣品在37°C下孵育3小時(在運行試驗后測定)。用1毫升乙酸乙酯/甲醇(95 5 ；ν/ ν)提取樣品。離心后，將上清液在氮氣流下于環(huán)境溫度下溫和地蒸發(fā)至干，并在IOOyL甲醇和50 μ L水中重構，將7. 5 μ L注入到UPLC系統(tǒng)中。在用β -葡糖醛酸酶和芳基硫酸酯酶處理后，發(fā)明人注意到姜黃素在血中的Cmax 值為 196ng/ml 和 333ng/ml (表 1)。表1 姜黃素衍生物(姜黃素衍生物水解后作為姜黃素而測量)的統(tǒng)計匯總表；每劑量藥動學參數(shù)
權利要求
1.一種組合物，其包含足量的姜黃素和足量的乳化劑，所述組合物用作藥物。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述姜黃素的足量為2mg至200mg。
3.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其被進一步裝入明膠膠囊中。
4.根據(jù)權利要求3的組合物，其中所述膠囊是腸溶包衣膠囊。
5.根據(jù)權利要求4的組合物，其中所述腸溶包衣膠囊是E904腸溶包衣膠囊。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項的組合物，還包含(有機)酸。
7.根據(jù)權利要求6的組合物，還包含3%(w w)至30% (w w)的精油。
8.根據(jù)權利要求7的組合物，其中所述精油包含超過50%的萜化合物。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項的組合物，其中所述乳化劑在25°C時的粘度為 0. IOOPa. s 至 0. 800Pa. S。
10.根據(jù)權利要求9的組合物，其中所述姜黃素的足量為IOmg至lOOmg。
11.根據(jù)權利要求9或10的組合物，其中所述乳化劑的足量為200mg至700mg。
12.根據(jù)權利要求9或10的組合物，其中所述乳化劑的足量為600mg至700mg。
13.根據(jù)前述權利要求1至8中任一項的組合物，其中所述乳化劑在50°C時的粘度包括 75. OPa. s 至 175. OPa. S。
14.根據(jù)權利要求13的組合物，其中所述乳化劑的足量為IOOmg至700mg。
15.根據(jù)權利要求13或14的組合物，其中所述乳化劑的足量為300mg至500mg。
16.根據(jù)前述權利要求13至15中任一項的組合物，其中所述姜黃素的足量為5mg至 50mgo
17.根據(jù)前述權利要求12至16中任一項的組合物，還包含干燥劑。
18.根據(jù)權利要求17的組合物，其中所述干燥劑選自纖維素、纖維素衍生物和Si02。
19.根據(jù)權利要求18的組合物，其中所述干燥劑為平均粒徑在5μ m至100 μ m之間的 SiO20
20.根據(jù)前述權利要求中任一項的組合物，用于炎癥和/或炎癥相關疾病的治療和/或預防。
21.權利要求20的組合物，其中所述炎癥相關疾病為骨關節(jié)炎(類風濕性關節(jié)炎)。
22.—種組合物，包含IOmg至IOOmg的姜黃素、IOOmg至700mg的乳化劑、酸且進一步被裝入明膠膠囊中。
23.權利要求22的組合物，包含30mg至50mg的姜黃素。
24.根據(jù)權利要求22或23中任一項的組合物，包含400mg至700mg的乳化劑。
25.根據(jù)權利要求22至M中任一項的組合物，包含Img至5mg的酸，優(yōu)選檸檬酸。
26.—種通過給動物(優(yōu)選哺乳動物，包括人)施用包含可食用(以及有利地食物相容性)乳化劑之組合物中的姜黃素來增加姜黃素在所述動物中的生物利用度的方法。
27.權利要求沈的方法，其中按每日計給予20mg至500mg的姜黃素。
28.權利要求沈的方法，其中按每日計給予40mg至168mg的姜黃素。
29.根據(jù)權利要求沈至觀中任一項的方法，其中姜黃素和/或其衍生物的血液濃度在施用后達到至少約0.5 μ M (在成人中)的水平。
30.根據(jù)權利要求沈至洲中任一項的方法，其中姜黃素和/或其衍生物的血液濃度在施用后達到至少1 μ M的水平。
31.根據(jù)權利要求四或30中任一項的方法，其中所述姜黃素衍生物選自姜黃素的葡糖苷酸和硫酸酯衍生物以及四氫姜黃素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含足量姜黃素和足量乳化劑的組合物，所述組合物用作藥物。
文檔編號A61K9/107GK102405046SQ201080017578
公開日2012年4月4日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權日2009年3月20日
發(fā)明者法比安·普里姆, 英格麗德·雅克蒙-科萊特 申請人:百歐特瑞股份公司