專利名稱：用于治療灼傷的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及一種通過(guò)投藥用于治療例如哺乳動(dòng)物、尤其人類等溫血?jiǎng)游锏淖苽捌つw創(chuàng)傷的藥物組合物而獲得的有益效果。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及與炎癥相關(guān)的組織損傷，尤其是針對(duì)于用于治療與灼傷相關(guān)的局部和全身性炎癥以及治療與灼傷所引起的炎癥相關(guān)的各種疾病的預(yù)防和治療方法。
背景技術(shù)：
灼傷灼傷是已知的最古老且最復(fù)雜和最痛苦的創(chuàng)傷之一。古書記載，人類已與灼傷的破壞性影響做出不懈斗爭(zhēng)。在美國(guó)，灼傷是意外死亡的第二大主要原因；對(duì)于患者而言，灼傷后護(hù)理是具傷害性的、疼痛的、漫長(zhǎng)的且是消磨意志的。事實(shí)上，據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每年的灼傷事故中牽涉到超過(guò)5百萬(wàn)人。這些患者中約有150，000人需住院治療，而住院治療的患者中每年死亡超過(guò)6000人。熱灼傷是最常見類型的灼傷。盡管皮膚通常為被灼傷的身體部分，但是皮膚下的組織也可能被灼傷，而且在皮膚沒有被灼傷時(shí)，內(nèi)臟卻有可能被灼傷。例如，飲入極熱液體或例如酸等腐蝕性物質(zhì)可灼傷食道和胃。吸入來(lái)自著火建筑物內(nèi)火焰的煙或熱空氣可使肺被灼傷。被灼傷的組織可能死亡。當(dāng)組織因灼傷而給損傷時(shí)，將從血管滲漏(微血管滲透) 出體液，導(dǎo)致腫脹或水腫。在大面積灼傷中，由血管異常滲漏所引起大量體液損失可導(dǎo)致休克。在休克時(shí)，血壓急劇降低從而導(dǎo)致極少的血液流入腦和其它生命器官。電灼傷可由電流從身體流過(guò)時(shí)產(chǎn)生的高于9，000下的溫度所引起；此類灼傷，有時(shí)被稱為電弧灼傷，通常完全破壞且燒焦電流流入身體處的皮膚。因?yàn)槠つw接觸電流源的位置處的電阻(身體的停止或減緩電流流動(dòng)的能力)較高，所以大部分的電能在此處轉(zhuǎn)化為熱，從而灼傷皮膚表面。大部分電灼傷還嚴(yán)重?fù)p傷皮膚下的組織。這些灼傷的尺寸和深度各不相同，并且影響的面積可能遠(yuǎn)大于受損傷的皮膚所指示的面積。高電流電擊可麻痹呼吸且擾亂心律，導(dǎo)致危險(xiǎn)的不規(guī)則心跳?；瘜W(xué)灼傷可由各種刺激物和毒物引起，這些物質(zhì)包括強(qiáng)酸和強(qiáng)堿、苯酚和甲酚 (有機(jī)溶劑)、芥子氣和磷。化學(xué)灼傷可導(dǎo)致能夠在灼傷后蔓延幾小時(shí)的組織死亡。放射灼傷可由核武器、核事故、實(shí)驗(yàn)室暴露、X射線放射化學(xué)療法過(guò)程中的事故和過(guò)度曝露于陽(yáng)光而引起。放射灼傷可導(dǎo)致炎癥、水腫、潰爛、對(duì)下層內(nèi)皮和其它細(xì)胞類型的損傷以及可引起癌癥、尤其血液科惡性疾病的突變。在受到灼傷之后，受感染的個(gè)體在灼傷區(qū)域通?？纱嬖趪?yán)重的蛋白質(zhì)、肌肉和脂肪損耗(1)。事實(shí)上，在三度或深部組織灼傷后的最初兩周內(nèi)，可出現(xiàn)高達(dá)20%的體蛋白質(zhì)損失。耗氧量、代謝率、尿氮分泌物、脂肪分解的增加和體重的持續(xù)減少均和灼傷尺寸直接相關(guān)。隨灼傷的治愈返而回正常水平可逐漸恢復(fù)化學(xué)平衡、溫度和PH。迄今，無(wú)人能提出能夠防止灼傷受害者經(jīng)受的危急生命的炎癥反應(yīng)的治療方法。一般水腫術(shù)語(yǔ)“水腫”通常用于描述體液在細(xì)胞間(組織間隙)組織空間或體腔內(nèi)的過(guò)度積聚。水腫可作為局部現(xiàn)象而發(fā)生，例如在靜脈流出受阻時(shí)出現(xiàn)的腿的腫脹；或者，其可為全身性的，例如充血性心力衰竭或腎衰竭。當(dāng)水腫嚴(yán)重且為全身性時(shí)，出現(xiàn)身體中組織和器官的彌漫性膿腫，且特定指出的區(qū)域具有其給定的單獨(dú)名稱。例如，腹膜腔內(nèi)的水腫聚集被稱為“腹水”；體液在胸膜腔內(nèi)的聚積被稱為“胸膜積液”；而心包囊中的水腫被稱為“心包積液”或“心包積水”。例如在心力衰竭和腎病中累積的非炎性水腫液中缺乏蛋白質(zhì)，且被稱為 “滲出液”。相比之下，與內(nèi)皮滲透增加相關(guān)的炎性水腫富含蛋白質(zhì)，且是由血漿蛋白質(zhì)(主要為白蛋白)和多形核白細(xì)胞的逃逸形成滲出液而引起。因此，不論是炎性或非炎性水腫，其均為包括循環(huán)系統(tǒng)小動(dòng)脈、微血管和微血管后小靜脈的微循環(huán)內(nèi)體液平衡中的異常。正常體液平衡和交換關(guān)鍵性地依賴于無(wú)損傷和具代謝活性的內(nèi)皮的存在。正常內(nèi)皮為較薄的扁平上皮，其適合于允許水和小分子在血漿與間質(zhì)組織之間的選擇性、快速交換，但是其限制諸多血漿蛋白質(zhì)的通過(guò)。各種不同的干擾均可誘發(fā)水腫病癥。這些干擾包括由靜脈血栓形成或任何其它靜脈阻塞、心力衰竭所引起的靜脈靜壓升高；低蛋白血癥，伴有由白蛋白合成不足或白蛋白損失增加引起的血漿滲透壓降低；因鈉的腎排泄跟不上鈉攝入而導(dǎo)致的體內(nèi)鈉的異常積聚所引起的間質(zhì)液滲透壓的增加；淋巴從胞間隙充分移除體液和蛋白質(zhì)的失效；在組織損傷的炎癥反應(yīng)中所發(fā)生的體液和蛋白質(zhì)的毛細(xì)作用的增強(qiáng)；以及胞間隙內(nèi)粘多糖含量的增加。水腫的當(dāng)前可接受的治療包括用于治療全身性炎癥的藥劑，其中對(duì)于該全身性炎癥，水腫僅為其一種臨床癥狀。據(jù)說(shuō)，這些藥劑可抑制促炎分子的合成；并且其可包括下列藥劑阿斯匹林、布洛芬(水楊酸酯和丙酸酯衍生物)、類固醇和抗組胺。這些藥劑具有各種效用，并且在對(duì)僅產(chǎn)生較輕、局部水腫的較輕炎性問(wèn)題的治療中最為有效。在嚴(yán)重局部和全身性水腫的治療中具有治療效用的藥劑很少(如過(guò)存在的話)。此外，據(jù)我們所知，當(dāng)前尚無(wú)可預(yù)防這些病癥的有效藥劑。而且，當(dāng)使用適當(dāng)時(shí)，白蛋白輸注和充血性心力衰竭藥物可有效用于水腫的治療。對(duì)熱誘發(fā)型灼傷的當(dāng)前治療對(duì)熱誘發(fā)型灼傷的當(dāng)前治療包括局部藥劑(topicl agent)和各種外科程序的使用。用于治療灼傷的局部藥劑是有限的。這些局部藥劑的代表性實(shí)例包括但非局限于桿菌肽、硫酸多粘菌素B、新霉素、Polysporin/Neosporin、聚烯吡酮、磺胺嘧啶銀、Nitrofurasp、 慶大霉素、Manfenide Acetate、制霉菌素、次氯酸鈉溶液、硝酸銀、TAB溶液和氯乙二炔溶液。但是，這些藥物中沒有一種能使水腫停止。由于僅使用局部治療(未切除灼傷組織)可能產(chǎn)生的不可接受的感染率和感染風(fēng)險(xiǎn)，因此引入被稱為焦痂切開術(shù)和清創(chuàng)術(shù)的程序。焦痂切開術(shù)字面上表示在焦痂(灼傷組織的厚、硬障壁)中切割出一開孔。該方法為對(duì)真皮的任何完全皮層和幾乎恒定環(huán)形灼傷的急癥治療。尤其是關(guān)于頸部、胸部和四肢。被灼傷的皮膚稱為焦痂。清創(chuàng)術(shù)是對(duì)焦痂組織的切除。皮膚移植片為從患者適當(dāng)?shù)木栀?zèng)區(qū)取得并且移植到損傷皮膚接受區(qū)的皮層。單獨(dú)使用清創(chuàng)術(shù)，感染率仍極高，但是通過(guò)使用皮膚移植片，可降低感染率?？墒褂秘i皮及/ 或同種異體移植片來(lái)替代患者自身的皮膚。但是，當(dāng)前形式的清創(chuàng)術(shù)和皮膚移植片不能完全恢復(fù)健康皮膚的功能。所移植的皮膚缺乏脂腺、汗腺、毛囊，并且在損傷部位無(wú)神經(jīng)末梢。 此外，移植的皮膚易于產(chǎn)生畸形，例如肥厚瘢疤。目前，完成這些極端痛苦的過(guò)程需要花費(fèi)數(shù)個(gè)月甚至數(shù)年。鑒于上文所描述這些情況，此項(xiàng)技術(shù)中需要研發(fā)一種用于治療與各種形式的灼傷相關(guān)的伴有水腫的炎癥的更佳組合物及方法。本發(fā)明的方法和組合物通過(guò)阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分，首次提供用于改善及/或處理與灼傷相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)的可再生方法。 本發(fā)明人通過(guò)下文將描述的發(fā)明滿足了這些及其它長(zhǎng)期需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的方法，其包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥治療有效劑量的組合物，該組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物； 以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的方法，其包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥治療有效劑量的組合物，該組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。一方面，本發(fā)明涉及一種通過(guò)減輕與灼傷相關(guān)的炎癥和水腫的嚴(yán)重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑， 其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。一方面，本發(fā)明涉及一種通過(guò)減輕與灼傷相關(guān)的肺水腫的嚴(yán)重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含 一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。本發(fā)明涉及一種通過(guò)減輕與灼傷相關(guān)的炎癥和水腫的嚴(yán)重性而控制或緩解疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含 HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。本發(fā)明還涉及一種用于促進(jìn)由灼傷引起的損傷組織的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進(jìn)損傷組織的快速愈合及/或再生，同時(shí)保留組織的原始組成并且使與灼傷相關(guān)的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。本發(fā)明還涉及一種用于促進(jìn)由灼傷引起的損傷組織的快速愈合及/或再生的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g 或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進(jìn)損傷組織的快速愈合及/或再生，同時(shí)保留組織的原始組成并且使與灼傷相關(guān)的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。
另一方面，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防或改善與受控?zé)嵴T發(fā)型皮膚損相關(guān)的有害影響的方法，其中所述受控?zé)嵴T發(fā)型皮膚損是用于疤痕和紋身移除、惡性腫瘤切除、息肉及糜爛物的燒切以及對(duì)褥瘡、痤瘡、皮膚真菌感染的治療，該方法包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可促進(jìn)損傷組織的快速再生，同時(shí)保留組織的原始組成并且使與一或多種所列舉的病癥中的熱誘發(fā)型灼傷相關(guān)的并發(fā)癥和瘢疤形成降到最低程度。本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或改善與過(guò)度曝露于陽(yáng)光相關(guān)的起泡或疼痛的方法，其包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或改善與受控?zé)岑熣T發(fā)型皮膚損傷相關(guān)的有害炎癥反應(yīng)及/或不利后果的方法，其中所述受控?zé)岑熣T發(fā)型皮膚損傷用于激光在治療醫(yī)學(xué)病癥中的使用和誘發(fā)型熱損傷在各種美容過(guò)程中的使用，該方法包含向需要治療的患者投藥治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可預(yù)防或改善與此受控?zé)岑熣T發(fā)型皮膚損傷相關(guān)的有害炎癥反應(yīng)及/或不利后果。另一方面，本發(fā)明提供一種使用包含HR341g或其功能性衍生物的藥物組合物來(lái)減輕疼痛或炎癥的方法，其包含阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。另一方面，本發(fā)明提供一種使用包含抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物的合成藥來(lái)減輕與灼傷相關(guān)的疼痛或炎癥的方法，其包含阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。在特定實(shí)施例中，通過(guò)向需要治療的患者投藥治療有效劑量的一或多種酶或發(fā)炎途徑的組成部分的一或多種拮抗劑或抑制劑可實(shí)現(xiàn)上文列舉的各種方法，其中所述酶拮抗劑或抑制劑的投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分。盡管非打算局限于任何特定作用機(jī)理，但是使用前述本發(fā)明之各種方法可抑制的特定酶或發(fā)炎途徑的組成部分尤其包括二氫葉酸還原酶、烯醇酶、白介素-1 β轉(zhuǎn)化酶(ICE)、腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、 一氧化氮合成酶、凝血噁烷合成酶、環(huán)加氧酶、腺苷酸環(huán)化酶(denylate cyclase)、組蛋白脫乙?；浮椥缘鞍酌?、蛋白酶3、凝血酶或其任意組合。在一特定實(shí)施例中，通過(guò)向需要治療的患者投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分的治療有效劑量的二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑可實(shí)現(xiàn)上文所列舉的各種方法。在一實(shí)施例中，治療有效劑量的二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑足以阻斷糖酵解途徑的一或多個(gè)組成部分。在另一特定實(shí)施例中，通過(guò)向需要治療的患者投藥足以阻斷發(fā)炎途徑的一或多個(gè)組成部分的治療有效劑量的烯醇酶的一或多種拮抗劑，可實(shí)現(xiàn)上文所列舉的各種方法。在一實(shí)施例中，治療有效劑量的烯醇酶的一或多種拮抗劑足以阻斷糖酵解途徑的一或多個(gè)組成部分。對(duì)于上文所列舉的本發(fā)明的各種方法，可結(jié)合治療有效劑量的一或多種消炎化合物、治療有效劑量的一或多種免疫調(diào)節(jié)劑而向需要治療的患者投藥治療有效劑量的一或多種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑、二氫葉酸還原酶的一或多種拮抗劑及/或烯醇酶的一或多種拮抗劑。在本發(fā)明的方法的特定實(shí)施例中，該消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)藥物包含呈單獨(dú)或組合形態(tài)的皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)醇、甲基-脫氫皮質(zhì)醇；免疫抑制劑，包含環(huán)孢霉素A.methoxsalene、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤；脂肪氧合酶抑制劑，包含 zileutone、MK-886、WY-50295, SC-45662、SC-41661A、BI-L-357 ；白細(xì)胞三烯拮抗劑；縮氨酸衍生物，包含ACTH及其類似物；可溶TNF-受體；抗-TNF-抗體；可溶白介素或其它細(xì)胞活素受體；白介素或其它細(xì)胞活素受體的抗體，T-細(xì)胞-蛋白質(zhì)；以及鈣泊三醇及其類似物。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或調(diào)節(jié)需要此免疫抑制的哺乳類患者的免疫系統(tǒng)的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或調(diào)節(jié)需要此免疫抑制的哺乳類患者的免疫系統(tǒng)的方法，其包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的治療有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此免疫抑制的哺乳類患者體內(nèi)抑制潛在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潛在有害炎性分子包含細(xì)胞活素(例如， IL-U IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反應(yīng)性氧中介物(ROI)，白細(xì)胞三烯 (Ieukotrenes)及/或前列腺素，或炎性信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子，等等，所述方法包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制細(xì)胞活素或炎性信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑的激活中所涉及的任意一或多種已知生物分子的合成，導(dǎo)致炎癥的封閉或免疫反應(yīng)的減少或兩者組合。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此免疫抑制的哺乳類患者體內(nèi)抑制潛在有害炎性分子的合成的方法，其中所述潛在有害炎性分子包含細(xì)胞活素(例如，IL-2、 IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF)，一氧化氮，反應(yīng)性氧中介物(ROI)，前列腺素，或炎性信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑中所涉及的任意一或多種已知生物分子等等，所述方法包含向該患者投藥免疫抑制有效劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可抑制細(xì)胞活素或炎性信號(hào)轉(zhuǎn)換途徑的激活中所涉及的任意一或多種已知生物分子的合成，導(dǎo)致炎癥的封閉或免疫反應(yīng)的減少或兩者組合。在另一方面，本發(fā)明提供一種用于改善與炎性介體相關(guān)的疾病和對(duì)灼傷的全身性反應(yīng)的方法。初始灼傷或炎癥和水腫涉及氧化劑和花生四烯酸代謝物，其觸發(fā)嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞活素，包括但非局限于，腫瘤壞死因子、IL-l、IL-2、IL-8以及一氧化氮。來(lái)自傷口及/或胃腸道中病原體的內(nèi)毒素引起且增強(qiáng)炎癥，并且可導(dǎo)致微生物通過(guò)消化道進(jìn)行移位，且在未受到外傷感染的遠(yuǎn)距離部位產(chǎn)生病變。此激烈反應(yīng)被稱為“雙重打擊 (two hit)”假說(shuō)，但是“灼傷后”更具描述性。灼傷后膿毒性反應(yīng)是由從宿主，尤其IL-1、 TNF、IL-8、NO、反應(yīng)性氧中介物(ROI)及其并發(fā)癥產(chǎn)生的炎性介體所引起。這些并發(fā)癥或 “相關(guān)疾病反應(yīng)”(ADR)是由水腫、炎癥和微生物菌叢的移位所引起。由于例如但非局限于 HR341g及其功能性衍生物的抗細(xì)胞活素劑或消炎劑可抑制水腫和炎癥反應(yīng)，因此例如但非局限于HR341g及其功能性衍生物的抗細(xì)胞活素劑或消炎劑能夠治療其過(guò)程由炎癥引起的疾病。典型ADR的清單包括但非局限于作為灼傷后并發(fā)癥的ADR，例如腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥(exotoxemia)、壞疸、院內(nèi)感染型肺炎(吸入性損傷患者中的 50%可發(fā)展成此類型疾病>、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關(guān)的肺炎、膿毒病、 膿毒性休克、惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、球蛋白尿(myglobulinuria)、煙塵吸入誘發(fā)的肺損傷、血栓并發(fā)癥；以及其它與灼傷無(wú)關(guān)的含炎性成分的疾病，例如但非局限于，貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、凝結(jié)血管(血栓形成)、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎(CAP)、冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎(cryptoccal pneumonia)、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關(guān)的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎(kliebsiella apneumonia)，支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(與皮肌炎-DM相關(guān)的)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細(xì)胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征和中毒性表皮壞死(TEN)。下列疾病與由熱傷引起的代謝紊亂(metabolic dissaray)相關(guān)惡病質(zhì)、腹瀉、腦病、myglobulinuria和神經(jīng)炎。另一方面，本發(fā)明提供一種用于在需要此炎性抑制的哺乳類患者體內(nèi)調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)雜分子表達(dá)的方法，其包含向該患者投藥炎性抑制有效劑量的治療上有效的組合物，所述組合物包含HR341g或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)雜分子的表達(dá)。因此，在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物組合物可有效用于治療及/或預(yù)防與通常伴隨灼傷的疾病或病癥相關(guān)的疼痛，其中所述疾病或病癥是選擇由下列疾病或病癥組成之群心肌缺血、與組織和肌肉相關(guān)的局部缺血、與四肢相關(guān)的局部缺血、中風(fēng)、膿毒病、脊側(cè)索硬化(ALS)、發(fā)作、初始組織損傷后的中風(fēng)延長(zhǎng)、原發(fā)性和繼發(fā)性腦瘤后繼發(fā)的功能性腦損傷、腦膜炎或腦膿腫后繼發(fā)的局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎及/或外傷后繼發(fā)的局部腦損傷、器官或組織移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫綜合癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、 青少年糖尿病或新近患發(fā)的糖尿病、后葡萄膜炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、血管球性腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風(fēng)濕熱和感染后血管球性腎炎)、炎性和超增生皮膚病、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、紅疹、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、 角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與疾病相關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、營(yíng)養(yǎng)不良上皮性角膜、眼天皰瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Graves氏眼病變(Graves，opthalmopathy)、 Vogt-Koyanagi-Harada綜合癥、肉狀瘤病、花粉變態(tài)反應(yīng)、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管損傷、局部缺血腸病、 炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關(guān)的腸病變、Celrace疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、古德帕斯丘綜合征、溶血尿毒癥、糖尿病腎病、肌炎、Guillain-Barre綜合癥、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血癥、再生不良性貧血癥、突發(fā)性紫癜、自身免疫溶血性貧血癥、惡性貧血癥、巨紅細(xì)胞性貧血、骨質(zhì)疏松癥、肉狀瘤病、肺纖維癥、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、光變應(yīng)性過(guò)敏、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、主動(dòng)脈炎綜合征、 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、心肌病、硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫癥、修格連氏綜合癥、嗜曙紅筋膜炎、牙齦病變、男性型禿發(fā)或老年脫發(fā)(通過(guò)預(yù)防脫發(fā)或提供促進(jìn)毛發(fā)生成和毛發(fā)生長(zhǎng)的發(fā)芽)、 Sezary氏綜合癥、Addison氏病、局部缺血-多次灌注器官損傷、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或放射引起的結(jié)腸炎、局部缺血性急性腎機(jī)能不全、慢性腎機(jī)能不全、肺癌、肺氣腫、皮炎多形性紅斑、線性IgA球狀皮炎、癌形成、癌轉(zhuǎn)移、貝西氏病、自免疫肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、部分肝切除術(shù)、急性肝壞死、中毒性壞死、病毒性肝炎，休克，或缺氧癥、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭、新近患發(fā)的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化學(xué)治療影響增大、巨細(xì)胞病毒感染、癌癥、外傷和慢性細(xì)菌感染。
在本發(fā)明的一方面，向需要治療的患者投藥的所述一或多種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑的治療有效劑量為尤其可足以降低或抑制與一或多種下列疾病相關(guān)的病變的量心肌缺血、與組織和肌肉相關(guān)的局部缺血、與四肢相關(guān)的局部缺血、中風(fēng)、膿毒病、肌肉萎縮性脊側(cè)索硬化(ALS)、發(fā)作、初始組織損傷后的中風(fēng)延長(zhǎng)、原發(fā)性和繼發(fā)性腦瘤后繼發(fā)的功能性腦損傷、腦膜炎或腦膿腫后繼發(fā)的局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎，及/或外傷后繼發(fā)的局部腦損傷、器官或組織移植、由移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫綜合癥(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、青少年或新近患發(fā)的糖尿病、后葡萄膜炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、血管球性腎炎、感染后自身免疫性疾病(包括風(fēng)濕熱)和感染后血管球性腎炎、炎性和超增生皮膚病、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰、蕁麻疹、 血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、紅疹、皮膚紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與疾病相關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、營(yíng)養(yǎng)不良上皮性角膜、眼天皰瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Graves氏眼病變，綜合癥、肉狀瘤病、花粉變態(tài)反應(yīng)、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管損傷、局部缺血腸病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關(guān)的腸病變、Celrace疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、古德帕斯丘綜合征，綜合癥、糖尿病腎病、肌炎、Gui Ilain-Barre綜合癥、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血癥、再生不良性貧血癥、突發(fā)性血小板減少性紫癲、自身免疫溶血性貧血癥、惡性貧血癥、巨紅細(xì)胞性貧血、骨質(zhì)疏松癥、肉狀瘤病、肺纖維癥、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、光變應(yīng)性過(guò)敏、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、心肌病、韋格內(nèi)氏肉芽腫癥、修格連氏綜合癥、嗜曙紅筋膜炎、牙齦病變、男性型禿發(fā)或老年脫發(fā)(通過(guò)預(yù)防脫發(fā)或提供促進(jìn)毛發(fā)生成和毛發(fā)生長(zhǎng)的發(fā)芽)、Sezary氏綜合癥、愛迪生氏病、局部缺血-多次灌注器官損傷、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或放射引起的結(jié)腸炎、局部缺血性急性腎機(jī)能不全、慢性腎機(jī)能不全、肺癌、 肺氣腫、皮炎多形性紅斑、線性IgA球狀皮炎、癌形成、癌轉(zhuǎn)移、疾病、自免疫肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、部分肝切除術(shù)、急性肝壞死、毒性壞死、病毒性肝炎，休克，或缺氧癥、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭、新近患發(fā)的肝衰竭、“慢加急性”肝功能衰竭、化學(xué)治療影響增大、感染、癌癥、外傷和慢性細(xì)菌感染。在一實(shí)施例中，對(duì)與一或多種上文所列舉的病癥相關(guān)的病變癥狀的減少或抑制的量為約10-20%的減少或抑制。在另一實(shí)施例中，病變癥狀的減少或抑制的量為約 30-40%。在另一實(shí)施例中，病變及/或癥狀的減少或抑制量為約50-60%。在又一實(shí)施例中，對(duì)與所列舉的各種病癥相關(guān)的病變及/或癥狀的減少或抑制的量為約75-100%。此處所列舉的范圍還包括處于所列舉范圍之內(nèi)的特定百分比。例如，75至100%的范圍還涵蓋 76至99%、77至98%等范圍，而無(wú)需列舉其中的各個(gè)特定范圍。另一方面，本發(fā)明是針對(duì)于一種用于在患有任意一或多種上述疾病或病癥的哺乳動(dòng)物體內(nèi)減輕或改善與上述疾病或病癥相關(guān)的病變或癥狀的方法，其包含向需要治療的哺乳動(dòng)物投藥治療有效的可減輕病變或癥狀的劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含單獨(dú)或組合一或多種消炎化合物或免疫調(diào)節(jié)劑的一或多種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑；以及一種藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑，其中所述抗細(xì)胞活素劑或消炎劑足以抑制發(fā)炎途徑的一或多種組成部分。本發(fā)明還涉及結(jié)合一或多種抗菌或抗病毒組合物或其任意組合的藥物組合物在任意前述疾病或其任意組合的治療中的用途。本發(fā)明提供一種用于治療性或預(yù)防性處理患者水腫的方法。用于治療性處理水腫的方法包含以下步驟在出現(xiàn)水腫后，向患者投藥有效劑量的一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其衍生物。用于預(yù)防性處理水腫的方法包含以下步驟在出現(xiàn)水腫前，向患者投藥有效劑量的一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其衍生物。兩種方法均抑制微脈管體液、大分子和血細(xì)胞的滲透，由此直接作用于臨床水腫并且減輕對(duì)需要激活發(fā)炎途徑的有害代謝級(jí)聯(lián)和途徑的激活。在本發(fā)明的一方面，可經(jīng)口、全身性、通過(guò)輸注、靜脈內(nèi)、局部地、鞘內(nèi)或鼻內(nèi)投藥本發(fā)明的藥物組合物。在本發(fā)明的一方面，在導(dǎo)致灼傷的事件之后的5、10、20、30、40、50和60分鐘內(nèi)向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選地，在導(dǎo)致灼傷的事件之后的10至20分鐘內(nèi)向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。最優(yōu)選地，在導(dǎo)致灼傷的事件之后盡可能快地向灼傷區(qū)域投藥本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)盡可能快地投藥至灼傷區(qū)域，但是也可在灼傷時(shí)間之后達(dá)12小時(shí)投藥。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，所治療的灼傷為熱誘發(fā)型灼傷、熱誘發(fā)型受控灼傷、化學(xué)灼傷、放射灼傷、電灼傷、冰灼傷或由曝露于閃電所引起的灼傷。在前述各種方法中，所述灼傷為一度、二度、三度或四度灼傷或其任意組合。在本發(fā)明方法的特定實(shí)施例中，所述患者或哺乳動(dòng)物為人類。在本發(fā)明方法的其它實(shí)施例中，所述患者或哺乳動(dòng)物為獸醫(yī)用及/或家養(yǎng)哺乳動(dòng)物。另一方面，本發(fā)明提供一種用于緊急灼傷或創(chuàng)傷事故的試劑盒，其用于在意外灼傷或燙傷之后盡可能快地將所述藥物組合物應(yīng)用到皮膚。另一方面，本發(fā)明提供一種適用于滅火器的局部灼傷治療配方，其可用于遮蓋身體及/或衣物被火焰吞噬的個(gè)體，其中所述配方包含一種抗細(xì)胞活素、一種消炎劑或HR341g或其功能性衍生物。如此，已對(duì)本發(fā)明的重要特征進(jìn)行了廣泛的概述以便更佳地理解下文對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述并且使本發(fā)明得到更佳的認(rèn)可。下文還將描述本發(fā)明的其它特征。就此點(diǎn)而言，在向下解釋本發(fā)明的至少一實(shí)施例之前應(yīng)理解，本發(fā)明的應(yīng)用非局限于下列描述和附圖中所提出的具體細(xì)節(jié)。本發(fā)明可具有其它實(shí)施例且可以各種方式進(jìn)行實(shí)施。此外，應(yīng)理解，本文所采用的術(shù)語(yǔ)和用語(yǔ)是用于描述目的而不應(yīng)理解為具有限制性。因而，熟悉此項(xiàng)技術(shù)的將理解本揭示內(nèi)容的基本概念可被用作設(shè)計(jì)用于執(zhí)行本發(fā)明的若干特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)的其它方法的基礎(chǔ)。因此，權(quán)利要求書應(yīng)被理解為包括不背離本發(fā)明的精神和范疇的這些等效構(gòu)造。


圖IA-I說(shuō)明了灼傷之后的水腫形成以及HR341g的投藥對(duì)例如細(xì)胞活素腫瘤壞死因子、α (TNFa)IL-l、IL-6和IL-8等炎性細(xì)胞活素以及例如NO和ROI等其它炎性分子的效用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明以其最簡(jiǎn)單的形式提供一種用于治療灼傷、水腫和伴隨各類灼傷的相關(guān)疾病反應(yīng)的組合物和方法。下文是對(duì)可以本發(fā)明的組合物及方法進(jìn)行治療的灼傷和相關(guān)水腫以及其它疾病的類型的描述。灼傷類型淺層或一度灼傷。在灼傷之后，身體通常會(huì)產(chǎn)生水腫，因?yàn)閮H損失少量血漿，因此日灼和一度灼傷無(wú)明顯水泡。臨床征象包括疼痛性紅疹。在組織學(xué)上，表皮被部分損壞而基底膜保持完好。若診斷為一度灼傷，則通常會(huì)在幾天內(nèi)治愈。部分皮層或二度灼傷。這些灼傷通常會(huì)同三度灼傷一樣產(chǎn)生水泡。臨床征象包括紅疹、水泡、按下后下層組織變白。在組織學(xué)上，基底膜部分受損。若診斷為部分皮層或二度灼傷，則通常需10到15天才能治愈。深二度灼傷。臨床征象包括水泡，但是按下后下層組織不會(huì)變白。在組織學(xué)上，基底膜完全受損；真皮部分受損，毛囊仍存在上皮細(xì)胞。若診斷為深二度灼傷，則通常需3到 4周才能治愈，或者不能治愈因而需要移植。全皮層或三度灼傷。這些灼傷可能不會(huì)起泡，因?yàn)槠つw通常被破壞。臨床征象包括皮膚變?yōu)楹稚⒑谏虬咨?；無(wú)水泡，無(wú)感受性。在組織學(xué)上，表皮和真皮完全受損；皮下組織不同程度地受傷。若診斷為全皮層或三度灼傷，則除邊緣外不能治愈，因此需要移植。四度灼傷。這些灼傷可能涉及下層肌肉和腱的破壞。臨床征象包括外觀變黑、干燥、劇痛。在組織學(xué)上，皮膚、下層組織、肌肉、腱和骨頭受損。若診斷為四度灼傷，則通常無(wú)法治愈且因此需要清創(chuàng)術(shù)和移植。水腫在各種灼傷類型中均出現(xiàn)水腫，包括例如由熱、劇冷、放射、化學(xué)藥品和電引起的灼傷。其涉及疼痛、感染、清創(chuàng)術(shù)、皮膚移植、截除、瘢疤形成、休克和死亡。若希望實(shí)現(xiàn)灼傷
11治療的真正成功，則水腫前這段時(shí)間是個(gè)關(guān)鍵時(shí)機(jī)。通常在灼傷發(fā)生后30分鐘至兩(2)小時(shí)開始水腫，48小時(shí)后到達(dá)峰值水腫。30分鐘至2小時(shí)的時(shí)機(jī)可提供以本發(fā)明的組合物及方法來(lái)治療患者的足夠時(shí)間。因此，通過(guò)預(yù)防及/或治療所有灼傷類型中的炎癥，可減少水腫形成。本發(fā)明的組合物及方法可觸發(fā)各種形式的灼傷所需的正確治療程序，因此可預(yù)防通常由灼傷引起的破壞性生化反應(yīng)。此外，通過(guò)預(yù)防及/或治療水腫，還可調(diào)節(jié)“灼傷后”事件順序，因此可防止灼傷變深和變寬。通過(guò)阻斷炎癥的出現(xiàn)，本發(fā)明的組合物及方法可有效減少灼傷后事件。在將本發(fā)明的組合物應(yīng)用于灼傷之后，其可預(yù)防在其它方面可能出現(xiàn)的組織損傷。本發(fā)明的組合物可附著于上皮層壁和毛囊層壁，由此在灼傷后的期間對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明的組合物還可防止微生物侵襲灼傷部位。因?yàn)榛颊呖擅庥谕ǔＥc典型灼傷相關(guān)的各種感染，因此將遭受更少的痛苦。因而，該組合物可防止灼傷惡化。通過(guò)預(yù)防及/或治療炎癥，可抑制通常將稱為患者結(jié)果的決定性因素的復(fù)雜化學(xué)變化。本發(fā)明的組合物可縮減這些化學(xué)變化，使得身體以例如中度傷口或切口等較輕外傷而非灼傷的方式做出反應(yīng)。在出現(xiàn)中度切口或傷口之后，身體開始以血小板阻塞傷口，從而進(jìn)入治愈階段。此為可促進(jìn)受傷區(qū)域恢復(fù)的正常反應(yīng)。通過(guò)本發(fā)明的組合物及方法，還可預(yù)防及/或治療由細(xì)菌引起的感染，并且可預(yù)防及/或治療各種相關(guān)疾病反應(yīng)(ADR)。本發(fā)明的組合物及方法的使用可預(yù)防在大多數(shù)灼傷中成為微生物滋生地的組織損傷。此可減小感染率，從而減少疾病、病癥和畸形。干擾感染循環(huán)的能力可中斷疾病過(guò)程。在水腫后，通常出現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性和格蘭氏陰性生物感染。這些病理生理階段的破壞性后果與早期的MOD(多器官功能障礙)相關(guān)。若阻斷血漿滲漏區(qū)域，則可防止微生物移位。通過(guò)限制炎癥，本發(fā)明的組合物可防止嗜中性白細(xì)胞的積聚及其對(duì)氧自由基和各種蛋白酶的釋放，由此抑制進(jìn)一步的組織損傷。典型ADR的清單包括但非局限于與灼傷相關(guān)的ADR，例如腹部隔室綜合征、酸毒癥、急性腎衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩織炎、繼發(fā)性發(fā)作、攣縮、末梢器官灌注下降、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥、壞疽、院內(nèi)感染型肺炎(灼傷/煙塵吸入性損傷患者中的50%將發(fā)展為此類型)、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、與呼吸器相關(guān)的肺炎、膿毒病、膿毒性休克、血栓并發(fā)癥以及其它與灼傷無(wú)關(guān)的含炎性成分的疾病，例如但非局限于貧血癥、癌癥、充血性心力衰竭、末梢器官灌注下降、皮肌炎(DM)、皮炎、肺泡蛋白癥肺炎、阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)、慢性吸入類脂性肺炎、社區(qū)感染性肺炎冠形病毒肺炎、隱球菌肺炎、衣原體肺炎、脫屑間質(zhì)性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌流形性感冒肺炎、嗜血桿菌副流感肺炎、突發(fā)性肺炎、與流行性感冒相關(guān)的肺炎、突發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克氏桿菌肺炎、支原體肺炎、非特定性間質(zhì)性肺炎(肌炎與皮肌炎相關(guān)的)、多殺性巴氏桿菌肺炎、間質(zhì)性漿細(xì)胞-(PCP)肺炎、綠膿桿菌肺炎、呼吸道合胞病毒、葡萄球菌壞死肺炎、結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎水痘帶狀皰疹病毒肺炎、中毒性休克綜合征和中毒性表皮壞死(TEN)。下列疾病與由熱傷引起的代謝紊亂(metabolic dissaray)相關(guān)惡病質(zhì)、腹瀉、 腦病、myglobulinuria禾口神經(jīng)炎。還可防止三度或更高度灼傷通常所要求的清創(chuàng)術(shù)和對(duì)皮膚移植的需要。通過(guò)使用本發(fā)明的組合物，患者將遭受更少的與灼傷相關(guān)的疼痛和外傷?；颊邔⒊霈F(xiàn)更少的水腫且灼傷可自然治愈，從而減少清創(chuàng)術(shù)和皮膚移植等更具侵襲性治療的必要性。感染可使皮膚移植更為復(fù)雜，而且皮膚移植可能留下難看的和毀容性的疤痕。在要求清創(chuàng)術(shù)的嚴(yán)重灼傷中，個(gè)體可能喪失生長(zhǎng)自身皮膚的機(jī)會(huì)，從而需要漫長(zhǎng)和痛苦的皮膚移植過(guò)程。在一些情況下，截除為唯一途徑?，F(xiàn)在，使用本發(fā)明的組合物可治愈許多全皮層灼傷，從而減少對(duì)清創(chuàng)術(shù)皮膚移植的需要。通過(guò)預(yù)防炎癥，還可防止在較為嚴(yán)重的灼傷中通常出現(xiàn)的肥厚瘢疤。若能夠減少炎癥和組織損傷，則可治愈部分皮層至全皮層灼傷而不會(huì)出現(xiàn)感染或肥厚瘢疤。對(duì)于全皮層或三度灼傷，不存在真皮，因此膠原纖維在垂直和水平方向上均不能對(duì)準(zhǔn)，而是雜亂排列。增殖期開始，但是難以進(jìn)展。在重塑期間，假定膠原纖維緊密對(duì)其，但是由于感染、清創(chuàng)術(shù)、皮膚移植片和其它病癥，此過(guò)程雜亂。此官能障礙可導(dǎo)致肥厚瘢疤。炎癥/感染出現(xiàn)得越少，越不需要移除患者的殘留皮膚，從而機(jī)體可自行恢復(fù)，并且出現(xiàn)很少并發(fā)癥且出現(xiàn)很少甚至無(wú)瘢疤形成。本發(fā)明的組合物及方法允許機(jī)體啟動(dòng)正確的恢復(fù)程序。HR341g組合物及其衍生物可用于與灼傷相關(guān)的局部和全身性炎癥的預(yù)防和治療方法中的天然存在和非天然產(chǎn)生的抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其衍生物的代表性實(shí)例包括，例如但非局限于含 HR341g、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、吡甲胺(pyramethamine)和甲氧芐氨嘧啶或其任意組合。氨基蝶呤(AMT ；4-氨基-4-脫氧-蝶酰谷氨酸)是一種二氫葉酸還原酶抑制劑。 二氫葉酸還原酶(DHFR)可7，8-二氫葉酸與NADPH的反應(yīng)以形成5，6，7，8-四氫葉酸和 NADP+。四氫葉酸對(duì)生物合成和若干氨基酸具有關(guān)鍵性(Rajagopalan等人，PNAS，第99卷
,13481-13486頁(yè)(2002)，其以引用的方式併入本文)。氨基蝶呤通過(guò)干擾涉及細(xì)胞葉酸輔酶的一或多種生物合成步驟而充當(dāng)抗腫瘤藥。氨基蝶呤的結(jié)構(gòu)式如下氨基蝶呤的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種用于通過(guò)減輕與灼傷相關(guān)的炎癥和相關(guān)水腫的嚴(yán)重性來(lái)控制和緩解組織破壞或官能障礙和疼痛的方法，所述的方法包括投藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效劑量的藥學(xué)上可接受的氟化鹽，所述藥物組合物在藥學(xué)上可接受的載劑中，用于需要治療的哺乳動(dòng)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動(dòng)物為人類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的氟化鹽包括氟化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的氟化鹽包括在每單位體積重量為0. 1% -1. 5%的所述藥物組合物中的氟化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)有效量是所述哺乳動(dòng)物的每 70KG的體重中的所述氟化鹽的從0. Olmg到50mg的劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其包括將所述藥物組合物投藥給局部燒傷的患者。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，將所述藥物組合物投藥給在哺乳動(dòng)物局部燒傷后的60分鐘內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，將所述藥物組合物投藥給局部燒傷后的 10-20分鐘內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，將所述藥物組合物立即投藥給局部燒傷的哺乳動(dòng)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括非經(jīng)腸胃給藥的組合物的投藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的溶液、膠體溶液、懸浮液或乳劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物的投藥包括口服、內(nèi)吸、 植入、靜脈、局部、鞘內(nèi)或鼻腔投藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的載劑包括磷酸氫鈣、偏磷酸鈉、增稠劑、粘合劑、磷酸二氫鈉、色素、表面活性劑和水。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括含有大約20-24% (重量)的磷酸氫鈣二水物(DCP)、大約11.5-15% (重量)的不溶性偏磷酸鈉、大約 20-30% (重量)的山梨糖醇溶液、大約3. 5-5% (重量)的瓜膠、大約1.5-2% (重量)的黃原膠、大約0. 25-0. 35% (重量)的磷酸二氫鈉、大約0. 5-0. 65% (重量)的二氧化鈦、大約0.4-0. 5% (重量)的十二烷基苯磺酸鈉、大約15-30% (重量)的水、大約0.65-0. 85% (重量)的磷酸三鎂以及大約2. 5-3. 5% (重量)的羥乙基纖維素酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物含有大約0.01-1. OM的藥學(xué)上可接受的氟化鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述燒傷為二級(jí)燒傷，三級(jí)燒傷，四級(jí)燒傷或其任意組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的氟化鹽包括NaF、， KF、，LiF,，NH4F、，MgF2、，CaF2、，BaF2,，SnF2 和 AlF3 中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療灼傷的組合物及方法，所述方法包含向需要治療的患者的灼傷區(qū)域投藥一種治療有效劑量的組合物，其中所述組合物包含一種抗細(xì)胞活素劑或消炎劑或其功能性衍生物；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
文檔編號(hào)A61P17/02GK102438633SQ201080017864
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者特里·李·?？怂?申請(qǐng)人:曼德凱科有限責(zé)任公司