專利名稱：改善藥物動力學的方法
改善藥物動力學的方法本發(fā)明涉及通過與利托那韋共同施用來治療HCV的改善的施用式I化合物的方法。本發(fā)明還涉及含有式I化合物和利托那韋的藥物組合物。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝疾病的主要病因。(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 2000 32 =98-112)。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計全世界超過1. 7億人(或世界人口的約 3% )感染有單鏈核糖核酸(RNA)HCV(G. M. Lauer 和 B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001 345 :41-5 。長期感染HCV的患者中大約有五分之一最終發(fā)展為肝硬化，遭受相當高的發(fā)病率和死亡率，包括肝衰竭和肝細胞癌(T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000 132 296-305 ；Μ. W. Fried 等人，N. Engl. J. Med. 2002 347 :975-982)。HCV 感染在美國是肝移植的 1 ! (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 ^f-6 J3i 10-1219(3) 146 ；http://www, ncbi. nlm. nih. Rov/pubmed/14768714)。HCV已經被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內的 hapaceiviruses(Rice, C. Μ. , Flavivirdae :The viruses and their replication.在 Fields Virology 中，編者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley，Lippincott-Raven 出版社，費城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短3’ UTR組成。HCV的遺傳分析已經識別了 6種主要的基因型，它們有超過30%的DNA序列不同。 已經區(qū)分了 30種以上的亞型。在美國，大約70%的受感染個體患有Ia型和Ib型感染。在亞洲，Ib 型是最普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 693-716 J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15 :41-63)。不幸的是，1 型感染對治療的耐受性比 2 型或 3 型基因型更強(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223-235) HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白(Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88 :2451-2455 ；N. Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87 9524-9528 ；A. Takamizawa 等人，J. Virol. 1991 65 :1105-1113)。病毒結構蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3區(qū)編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是幫助加工大部分病毒酶的絲氨酸蛋白酶，因此被認為對病毒復制和感染是必需的。將前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結構蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA 依賴性RNA聚合酶。目前被批準可用于治療HCV感染的療法的數量是有限的。已經對新的和現有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進行了綜述R.G.Gish，Sem. Liver.Dis.,1999 19 :5 ；Di Besceglie, Α. Μ.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ.Infect. Dis. 2003 3(3) :247-253 ； P. Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) : 1707-1723 ；Μ. P. Walker 等人，Exp. Opin. Investing. Drug 2003 12(8) 1269-1280 ;S.-L. Tan ^ A, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ;J. Z. Wu 禾Π Ζ. Hong, Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 20033 (3) 207-219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。雖然在單一療法中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現出顯著的毒性，已知會誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定)是一種在肝細胞中通過腺苷脫氨酶轉化為利巴韋林的利巴韋林前藥(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) 33-9)。干擾素(IFN)已經用于治療慢性肝炎達近十年。IFN是免疫細胞響應病毒感染而產生的糖蛋白。識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾素 β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要由被感染的細胞產生，保護相鄰細胞免受新的感染。 IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN抑制血清 HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN使血清氨基轉移酶水平正?；２恍业氖?，IFN的效應是暫時的。療法的中止導致70%的復發(fā)率，只有10-15%表現出持續(xù)病毒學應答和正常的血清丙氨酸轉移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出處同上)。將利巴韋林和干擾素α聯合治療HCV目前對于首次治療的HCV患者而言是標準的護理。將利巴韋林和PEG-IFN(見下文)聯合在M-56%的1型HCV患者中產生了持續(xù)病毒學應答(SVR)，持續(xù)病毒學應答定義為在完成治療后的M周丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA)是檢測不到的(M. W. Fried等人，出處同上)。SVR對于2型和3型HCV接近80% (Walker,出處同上)。此外，PEG-IFN通過注射給藥，并且PEG-IFN和RBV的血液和體質毒性對于很多患者來說難以耐受所需的長的治療持續(xù)時間(長達48周)。目前，對于復發(fā)的或對PEG-IFN/RBV治療不響應(無響應者)的患者而言沒有SOC治療。鑒于CHC疾病在全世界的高普遍性、現有SOC的高治療失敗率以及現有SOC的耐受性問題，對于這些患者群體而言有大量未被滿足的改善和擴充治療選項的醫(yī)學需求。宿主防御的有效性被HCV破壞、 逃避和對抗宿主免疫反應的能力所阻礙，所述能力不僅確保持續(xù)的病毒感染，而且也相當經常地抵抗 IFN 治療的抗病毒作用(M. Gale, Jr. ^P Ε. Μ. Foy, Nature 2005.436:939-945)。 因此，與現有的治療選項相比，靶向于病毒自身的策略可以改善治療結果。現在已經鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在的新分子靶標，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復制所絕對必需的。這種酶已經引起了醫(yī)藥化學家的濃厚興趣。HCV聚合酶抑制劑是藥物發(fā)現的另一個靶標，處于開發(fā)中的化合物包括 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經被確定對于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 Qntermune)。處于開發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。在本發(fā)明的一方面，提供了在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑的生物利用度和或血液水平的方法，該方法包括給患者共同施用式I化合物和細胞色素 P450單加氧酶抑制劑。在本發(fā)明的另一方面，提供了包含式I化合物和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的藥物組合物。本文所用的短語“一個(一種)，，實體表示一個(一種)或多個(多種)該實體； 例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術語“一個(一種)”、 “一個(一種)或多個(多種)”和“至少一個(一種)”在本文中可以互換使用。無論在過渡性短語或在權利要求書的主體中，本說明書中所用的術語“包含”或 “包括”將解釋為具有開放式的含義。即，該術語被解釋為與短語“具有至少”或“包括至少” 同義。當用于方法的上下文時，術語“包括”指該方法至少包括所述的步驟，但是可以包括另外的步驟。當用于化合物或組合物的上下文時，術語“包含”指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。本文所用的術語“任選”表示隨后所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。如本文所用的那樣，變量的數值范圍的描述是為了表示可以用等于該范圍內的任意值的變量實施本發(fā)明。因此，對于本質上是非連續(xù)的變量而言，變量可以等于數值范圍的任意整數值，包括該范圍的端點。類似地，對于本質上是連續(xù)的變量而言，該變量可以等于數值范圍的任意實數值，包括該范圍的端點。舉例來說，被描述為具有O至2的值的變量對于本質上是非連續(xù)的變量而言可以是O、1或2，對于本質上是連續(xù)的變量而言可以是0. O、 0. 1,0. 01,0. 001或任意實數值。存在對用于治療HCV的組合物和治療聯合的需要。聯合化學治療已經證明在治療 HCV中是有效的，但是，患者順應性隨劑量數目和施用頻率的下降而提高。改善的化合物和劑量方案在抗HCV治療中將是有用的。本發(fā)明提供了施用式I化合物(R7227)和CYP 3A4 抑制劑的方法，所述CYP3A4抑制劑增加R7227的生物利用度并減少R7227所必須施用的
So化合物I (R7227)是NS3/4A蛋白酶活性的高度有效和選擇性的大環(huán)擬肽抑制劑， 由于其在抑制NS3/4A蛋白酶中呈現出的效力而被選擇用于治療HCV感染的口服藥物研發(fā)。 R7227在動物種屬的肝臟(肝臟是人中HCV復制的主要或唯一部位)中表現出顯著的暴露， 并且具有可接受的毒理學性質。R7227是高效的NS3/4A蛋白水解抑制劑，其50%抑制濃度 (IC50)彡0. 225nM，并且對預期靶標具有高度特異性。在采用1基因型HCV復制子的基于細胞的效力測定中，R7227的IC5tl為1. 77nM。在該相同的基于細胞的測定中，R7227另外表現出與聚乙二醇共軛化(“聚乙二醇化”)干擾素a1a(PEG-IFN-a^i，PegasyS ,R0Che)
協同的抗病毒作用，這表明R7227在HCV治療中將是有用的。
權利要求
1.在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，該方法包括給患者共同施用式I化合物和細胞色素P450單加氧酶抑制劑，其中單加氧酶抑制劑以足以升高I的血液水平的量存在，
2.權利要求1的方法，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋。
3.權利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋在單獨劑型中。
4.權利要求3的方法，其中單獨劑型大約同時施用。
5.權利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋以單一劑型施用。
6.在需要其的患者中治療丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用式I化合物、其游離堿或可藥用鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽。
7.權利要求6的方法，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用鹽。
8.權利要求7的方法，該方法包括與式I化合物和利托那韋一起共同施用至少一種選自免疫調節(jié)劑和/或抗病毒劑和/或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑和/或NS5B聚合酶抑制劑和/或廣譜病毒抑制劑和/或其它細胞色素P-450抑制劑的另外的物質。
9.R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑 R7227的生物利用度中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
10.R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高 R7227的血液水平。
11.權利要求9或10的用途，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用ik ο
12.權利要求11的用途，其中R7227和利托那韋在單獨劑型中。
13.權利要求11的用途，其中R7227和利托那韋被同時施用。
14.R7227和利托那韋和至少一種選自免疫調節(jié)劑、抗病毒劑、其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑、廣譜病毒抑制劑和其它細胞色素P-450抑制劑的另外的物質的根據權利要求11的用途。
15.藥物組合物，包含式I化合物或其游離堿或其它可藥用鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。R7227和細胞色素P450 單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
16.權利要求13的藥物組合物，其中細胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用鹽。R7227和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A 蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高 R7227的血液水平。
17.藥盒，包含式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑和利托那韋。R7227和細胞色素 P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227 血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
18.包含式I化合物、利托那韋和含有抑制劑使用說明的信息內插頁的藥物包。R7227 和細胞色素P450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑 R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細胞色素P450單加氧酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細胞色素P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
全文摘要
本發(fā)明的目的是通過與細胞色素P450抑制劑共同施用來增加式I化合物的血液水平。
文檔編號A61K31/404GK102413827SQ201080018120
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權日2009年4月25日
發(fā)明者J·Q·德蘭 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司