專利名稱：包含GnRH類似物的緩釋制劑的制作方法
包含GnRH類似物的緩釋制劑本發(fā)明涉及包含生物可降解聚合物或共聚物的活性物質(zhì)的控釋和緩釋的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于至少一種活性物質(zhì)例如肽類或激素類及其類似物的控釋或緩釋的藥物組合物和這類藥物組合物的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及小型植入劑形式的藥物組合物，其包含至少一種在聚合物或共聚物套中的活性成分例如促性腺激素釋放激素(&iRH)類似物例如曲普瑞林或其鹽。GnRH,也稱作LHRH，是負(fù)責(zé)卵泡刺激激素(FSH)和促黃體激素(LH)分泌的十肽激素。&iRH類似物是在&iRH之后模擬的合成肽藥物。類似物可以是激動(dòng)劑或拮抗劑。激動(dòng)劑激活&iRH受體，導(dǎo)致FSH和LH釋放增加。另一方面，拮抗劑阻斷了 &iRH受體，降低了 FSH和LH的釋放。曲普瑞林也稱作[D-Trp6] LHRH，是藥物DECAPEPTYL 中的活性成分，并且可用于治療包括前列腺癌的疾病，特別是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、女性不育 (IVF)并且常涉及體內(nèi)受精(IVF)過(guò)程中的其他激素、性早熟；纖維樣肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥。肽類例如&iRH類似物通常腸胃外施用，例如通過(guò)皮下注射。這樣做的一個(gè)原因是它們通常在胃腸道中降解。&iRH類似物治療需要在長(zhǎng)時(shí)間里持續(xù)或重復(fù)地給患者施用。但是，重復(fù)注射引起患者的不便與不適。已開(kāi)發(fā)了在長(zhǎng)時(shí)間段遞送&1RH類似物無(wú)需重復(fù)注射的緩釋制劑。此類制劑已增加了包括增加給藥準(zhǔn)確性并確?；颊咭缽男缘暮锰帯ＴS多現(xiàn)有的在長(zhǎng)時(shí)間段緩慢釋放的制劑的根本問(wèn)題在現(xiàn)有技術(shù)中未考慮。顯著地，許多&1RH類似物治療需要給患者使用六個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。許多現(xiàn)有制劑的制備相對(duì)復(fù)雜，相應(yīng)的方法需要加入一種或多種賦形劑，或另外步驟，例如熱融變和模壓。另外的賦形劑常要求均勻度、穩(wěn)定作用，以因此改善可塑性或固化該混合物，如果所要求的性能可以無(wú)需加入賦形劑獲得將是有利的?？墒褂脽崛谧兒湍?，以將活性成分排列在核心中。模壓可能是必需的，因?yàn)樵诒灰胫梁诵闹幸郧?，混合物被轉(zhuǎn)化為固體。涉及這些步驟的制備方法的問(wèn)題是相對(duì)復(fù)雜的， 帶來(lái)了工業(yè)化的困難。國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)?005117934公開(kāi)了包含至少一種植入劑的緩釋裝置。植入劑包括支撐材料和包含促黃體激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑和/或拮抗劑成分的藥物組合物。植入劑可具有雙層結(jié)構(gòu)，外層由硅酮材料形成。具有一端開(kāi)口的植入劑可通過(guò)將制劑的一端浸入溶液以溶解外層材料而制造。硅的使用可能有施用后不降解的缺點(diǎn)。這可能對(duì)LHRH激動(dòng)劑和/或拮抗劑成分的釋放特性有不利的影響，并導(dǎo)致在釋放完成后不良的硅廢料殘留在個(gè)體內(nèi)。歐洲專利號(hào)1001743公開(kāi)了含活性成分和完全包圍住核心的鞘。具有完全包圍核心的鞘降低了性能，具體在于由于鞘阻斷了釋放，施用后短時(shí)間內(nèi)活性成分釋放的水平低。這種植入劑還有第二個(gè)缺點(diǎn)其生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜。
美國(guó)專利號(hào)5，851，547公開(kāi)了一種控釋藥物制劑，其包含溶脹的內(nèi)層和控制著內(nèi)層溶脹的不能透水的外層。藥物僅通過(guò)內(nèi)層的至少一個(gè)開(kāi)口端釋放，且內(nèi)層是不崩解的，其在藥物釋放的時(shí)間段里保持著原始形狀。該制劑的問(wèn)題是藥物的釋放僅受一個(gè)參數(shù)控制 可通過(guò)開(kāi)口端釋放的藥量。這是內(nèi)層是不崩解的后果，并且它限制了釋放期。在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明適于提供&1RH類似物曲普瑞林從用生物可降解聚合物或共聚物套包裹的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)中的控釋和緩釋。因此，本發(fā)明的主題提供了緩解至少一個(gè)缺點(diǎn)的方法，通過(guò)提供例如 緩釋 改善的釋放控制 更完全的釋放 相對(duì)簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝，和/或 改善的生物可降解性。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于至少一種&1RH類似物的控釋和緩釋的細(xì)長(zhǎng)的植入劑，該植入劑包含 聚合物或共聚物套和 在套中，包含至少一種&1RH類似物的聚合物或共聚物核心，其特征在于 套的至少一端是開(kāi)放的，和 套在緩釋期間降解。在另一方面，本發(fā)明提供了細(xì)長(zhǎng)的植入劑的制備方法，其包含以下步驟 制備生物可降解聚合物或共聚物套， 將(inRH類似物和聚合物或共聚物組合，以形成聚合物或共聚物核心，并且接 將核心放在套中。在另一方面，本發(fā)明提供了用于&1RH類似物醋酸曲普瑞林的控釋和緩釋的細(xì)長(zhǎng)的植入劑，所述植入劑包含 有至少一個(gè)開(kāi)口端的聚合物或共聚物套，且 在套中，核心包含醋酸曲普瑞林。在又一方面，本發(fā)明提供了用于制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包含以下步驟 制備聚合物或共聚物套， 制備40%至80% (w/w)的醋酸曲普瑞林在水中的溶液， 將溶液放至套中， 將溶液在20_30°C下孵育2_48h，和 在真空下干燥614h。在再一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用“雙擠壓”制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包含以下步驟 將由生物可降解聚合物或共聚物和活性物質(zhì)制備的小丸引入至核心擠出機(jī) 擠出由生物可降解聚合物或共聚物和活性物質(zhì)(&1RH類似物)制備的核心，之后冷卻 用生物可降解聚合物或共聚物包衣。
附圖簡(jiǎn)述

圖1 比較包含在按照實(shí)施例5制備的PLGA聚合物套中的醋酸曲普瑞林和PLGA的聚合物核心的植入劑(用實(shí)心方塊表示)和按照實(shí)施例2制備的醋酸曲普瑞林和PLGA的聚合物核心(用實(shí)心圓圈表示)的體外溶出曲線。圖2 顯示了在按照實(shí)施例5制備的植入劑(5. 9mg醋酸曲普瑞林聚合物核心在 1. Imm套中)在六只犬中注射后的隨時(shí)間變化的曲普瑞林濃度。圖3 顯示了按照實(shí)施例6制備的植入劑(6. ^ig醋酸曲普瑞林聚合物核心在
0.85mm套中)在六只犬中注射后的隨時(shí)間變化的曲普瑞林濃度。圖4 顯示了按照實(shí)施例7制備的植入劑(9. Img醋酸曲普瑞林聚合物核心在
1.Imm套中)在六只犬中注射后的隨時(shí)間變化的曲普瑞林濃度。圖5 顯示了按照實(shí)施例13制備的植入劑(6. 3mg醋酸曲普瑞林聚合物核心在
0.85mm套中)在六只犬中注射后的隨時(shí)間變化的曲普瑞林濃度。圖6 顯示了按照實(shí)施例14制備的植入劑(10. Omg醋酸曲普瑞林聚合物核心在
1.IOmm套中)在六只犬中注射后的隨時(shí)間變化的曲普瑞林濃度。詳盡地解釋以下定義，以闡釋和定義描述本發(fā)明的各術(shù)語(yǔ)的含義與范圍。本文使用的術(shù)語(yǔ)“控釋和緩釋”是指活性物質(zhì)在患者中的釋放，以使患者在至少一個(gè)月的時(shí)間段接受了有效劑量的活性物質(zhì)。當(dāng)用于提到&1RH時(shí)，“類似物”是指天然的、重組或合成的肽，或肽的衍生物或片段，其呈現(xiàn)出與未修飾的、或天然存在的肽基本上相同的激動(dòng)或拮抗作用。術(shù)語(yǔ)“構(gòu)象變化”，就醋酸曲普瑞林的構(gòu)象變化而言，是指當(dāng)與水混合時(shí)醋酸曲普瑞林的空間構(gòu)象的變化。變化可能是由例如溫度或濃度變化引起的。術(shù)語(yǔ)“雙擠壓”是指共聚物和或活性藥物成分(API)制備的圓柱形中心體或核心和管狀聚合物衣層或其固化后沉積在核心的殼在同一生產(chǎn)線上制備。在本發(fā)明中公開(kāi)的組合物的適宜的&1RH類似物包括亮丙瑞林、布舍瑞林、納法瑞林、組氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、戈那瑞林、阿伏瑞林、曲普瑞林及其鹽形式。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用&1RH類似物曲普瑞林鹽。更優(yōu)選地，&1RH類似物是醋酸曲普瑞林或曲普瑞林撲酸鹽。甚至更優(yōu)選地，&1RH類似物是醋酸曲普瑞林。在本發(fā)明中，“醋酸曲普瑞林”是指曲普瑞林醋酸鹽形式，其包含純的醋酸曲普瑞林大于95%的重量，更優(yōu)選純醋酸曲普瑞林的重量大于97%或98%。這分別相當(dāng)于純曲普瑞林重量約80 %、84 %或85 %。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)&1RH類似物是醋酸曲普瑞林時(shí)，醋酸曲普瑞林在聚合物核心中的量在相對(duì)于聚合物核心總重的30%至90%重量范圍內(nèi)。優(yōu)選地，在聚合物核心中的曲普瑞林用量為相對(duì)于聚合物核心總重的35%至65%范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一方面，活性物質(zhì)的緩釋可通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)生，其能夠改善對(duì)釋放的控制。首先，激素類似物可通過(guò)套的至少一個(gè)開(kāi)口端釋放。第二，激素類似物可隨著套和核心降解通過(guò)套釋放。細(xì)長(zhǎng)的植入劑可包括能有助于緩釋的套和核心之間的空間。所述聚合物或共聚物優(yōu)選以純化的或無(wú)殘留單體組分的形式使用。此類型的聚合物或共聚物在例如美國(guó)專利4，728，721中有所描述。根據(jù)優(yōu)選的發(fā)明變體，聚合物或共聚物核心是小直徑的圓柱體形式，優(yōu)選小于1. 5mm,更優(yōu)選小于1mm，甚至更優(yōu)選在0. 6至0. 9mm之間。優(yōu)選地，聚合物或共聚物是由乳酸和/或乙醇酸形成的。更優(yōu)選地，聚合物或共聚物是聚乳酸(PLA)，一種由乳酸形成的聚合物。甚至更優(yōu)選地，聚合物或共聚物是聚乳酸-乙醇酸共聚物，其是乳酸與乙醇酸的共聚物。PLGA共聚物在水存在下通過(guò)酯鍵的水解而降解。PLGA聚合物降解所需的時(shí)間一般取決于其制備所使用的單體比例，較高比例的乳酸單元導(dǎo)致降解所需的時(shí)間增加。根據(jù)本發(fā)明，PLGA中乳酸與乙醇酸的比值在70 30與90 10的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，PLGA中乳酸與乙醇酸的比值為85 15。PLGA中乳酸與乙醇酸的比例，例如85 15， 表明PLGA聚合物包含85%單元從乳酸演衍變的，15%單元是從乙醇酸衍變的。也可使用純?nèi)樗峋酆衔铮鼈兲貏e適于長(zhǎng)于三個(gè)月的釋放期。優(yōu)選地，聚合物或共聚物套與聚合物或共聚物核心是由相同的聚合物或共聚物制備的。聚合物或共聚物套及聚合物或共聚物核心兩者可由比例為85 15的乳酸與乙醇酸制備的PLGA制備。當(dāng)聚合物或共聚物包含PLGA時(shí)，其優(yōu)選具有至少60kDa的分子量。更優(yōu)選地，PLGA 具有至少I(mǎi)OOkDa的分子量。最優(yōu)選地，PLGA具有在120kDa至170kDa范圍的分子量。當(dāng)聚合物包含PLA時(shí)，PLA將優(yōu)選具有包含15kDa或20kDa和30kDa或40kDa的分子量，或更優(yōu)選為25kDa。植入劑適于&iRH類似物在至少3個(gè)月的時(shí)程，優(yōu)選至少6個(gè)月的時(shí)程中釋放。當(dāng)&iRH類似物包含醋酸曲普瑞林時(shí)，其優(yōu)選以0.5至50mg范圍內(nèi)的量存在。更優(yōu)選醋酸曲普瑞林以2至20mg范圍內(nèi)的量存在。最優(yōu)選地，醋酸曲普瑞林以約5、6、7、8、9 或IOmg的量存在。此外，植入劑的軸向長(zhǎng)度在1至4cm之間。優(yōu)選地，植入劑的軸向長(zhǎng)度在2至3cm 之間。更優(yōu)選地，植入劑的軸向長(zhǎng)度約為2. 5,2. 6,2. 7或2. Scm0最優(yōu)選地，植入劑的軸向長(zhǎng)度為2. 6cm。優(yōu)選地，細(xì)長(zhǎng)的植入劑的外徑為0.70mm至1.2mm范圍，更優(yōu)選地在0.80mm至 1. Imm范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，細(xì)長(zhǎng)的植入劑的外徑為0. 85,0. 90、0. 95、1. 0或1. 1mm。優(yōu)選地，植入劑的直徑與軸向長(zhǎng)度的比值在1 20和1 40之間。更優(yōu)選地，植入劑的直徑與軸向長(zhǎng)度的比值在1 22至1 30之間。甚至更優(yōu)選第，植入劑的直徑與軸向長(zhǎng)度的比值為1 23、1 25、1 沘或1 30。植入劑的優(yōu)化尺寸可考慮與所要包含的給藥體積及與植入劑尺寸增加相關(guān)的給患者帶來(lái)的不適的增加進(jìn)行確定，此外，在緩釋期間&1RH類似物從細(xì)長(zhǎng)的植入劑釋放的百分?jǐn)?shù)大于60%。優(yōu)選地， 大于80%的以醋酸曲普瑞林形式的&iRH類似物在緩釋期間從細(xì)長(zhǎng)的植入劑中釋放。更優(yōu)選地，大于90%的醋酸曲普瑞林在緩釋期間從植入劑中釋放。最優(yōu)選地，100%的醋酸曲普瑞林在緩釋期間從植入劑中釋放。在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療需要規(guī)律施用至少一種&iRH類似物的患者的方法，所述方法包括給患者注射施用如上所述的植入劑。如前面所提及的，在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包括以下步驟
制備生物可降解的聚合物或共聚物套， 組合(inRH類似物和聚合物或共聚物以形成聚合物核心，和 接下來(lái)，將核心放置在套中。本發(fā)明的這一方面具有通過(guò)避免向激素類似物中加入PLGA以外的賦形劑而更加簡(jiǎn)化的優(yōu)點(diǎn)?？赏ㄟ^(guò)例如擠壓或模制制備聚合物套和聚合物核心。優(yōu)選地，聚合物套和聚合物核心通過(guò)熔化擠壓制備。優(yōu)選地，在聚合物套和聚合物核心制備的第一步是擠壓PLGA形成小丸。擠壓形成小丸優(yōu)選發(fā)生在約130士 10°C至155士 10°C優(yōu)選在145士 10°C的溫度下，并以約25 士 IOrpm至45 士 IOrpm優(yōu)選在35 士 IOrpm的擠壓機(jī)旋轉(zhuǎn)速度下。然后可將得到的小丸研磨，例如用低溫磨，以形成粉末。粉末粒度優(yōu)選小于1mm，更優(yōu)選小于500 μ m。優(yōu)選地，套是通過(guò)擠壓聚合物小丸制備的。這種擠壓優(yōu)選發(fā)生在130至160°C、更優(yōu)選142至156°C的溫度范圍。擠壓機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度優(yōu)選在1至30rpm，更優(yōu)選在2至6rpm， 最優(yōu)選為4rpm。為了制備聚合物核心，粉末與&iRH類似物可通過(guò)混合合并，優(yōu)選在42rpm下約30 分鐘。從粉末形成聚合物核心優(yōu)選在兩次擠壓中發(fā)生。在第一次擠壓中，混合物以優(yōu)選在 110至130°C范圍內(nèi)的溫度，更優(yōu)選116至1M°C、最優(yōu)選約120°C下擠壓以形成小丸。擠壓機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度優(yōu)選為1至40rpm，更優(yōu)選15至25rpm，最優(yōu)選21rpm。首次擠壓改善了混合物的流動(dòng)性能，使其在二次擠壓期間能夠恒速飼粉，并因此得到均勻直徑的擠壓物。首次擠壓得到的醋酸曲普瑞林與PLGA小丸的殘留水分優(yōu)選低于相對(duì)于總重5% 重量的水分。但是，精確的水分含量取決于&iRH類似物的比例，其是水分的主要來(lái)源。在此方面，當(dāng)曲普瑞林的濃度約為35%時(shí)，由首次擠壓得到的小丸的殘留水分優(yōu)選小于約 1. 5%，當(dāng)曲普瑞林的濃度約為50%時(shí)，由首次擠壓得到的小丸的殘留水分小于約2%。在二次擠壓前，小丸優(yōu)選在真空下干燥，以便降低水分含量至所要求限度以下。干燥后，小丸可在優(yōu)選120至160°C范圍、更優(yōu)選在130至150°C、并且最優(yōu)選約為 140°C的溫度下進(jìn)行二次擠壓
聚合物中熔化或液化狀態(tài)的肽允許無(wú)需使用制備基質(zhì)(隨后必須除去)的昂貴的預(yù)處理進(jìn)行混合。溫度可按照所使用的聚合物或共聚物的功能進(jìn)行調(diào)整；在較低固有粘度的PLGA 情況下將例如低10°c，對(duì)較高粘度的PLGA將約高10°C。根據(jù)聚合物核心制備方法的變體，操作無(wú)需使用水或有機(jī)溶劑混合物預(yù)處理進(jìn)行，這些溶劑將需要后續(xù)除去。該方法還避免了混合物冷凍干燥及擠壓前壓制所需的獨(dú)特預(yù)熱的需要。醋酸曲普瑞林粉末與PLGA聚合物的固體混合物可在足夠的溫度下進(jìn)行熔化，以便獲得之后待混合的非固態(tài)的兩種成分，然后在降低溫度并回到固態(tài)排列前擠壓或模壓。擠壓機(jī)可在擠壓機(jī)出口的環(huán)境溫度下運(yùn)行。然后可切割這種持續(xù)擠壓物以得到適當(dāng)尺寸的聚合物核心?？捎纱嗽诰酆衔锖诵谋环胖迷谔字幸郧暗玫剿鑴┝?。取決于性狀、劑量和所需釋放曲線，聚合物核心的制備方法也可適用活性成分小載藥量的制劑。以上給出殘留水和活性成分量及聚合物屬性方面的說(shuō)明，例如，可適用具有
8載藥量小于50%以及載藥量大于該值的組合物?？紤]以上給出的說(shuō)明以及制備實(shí)施例，這種調(diào)整在本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物套和聚合物核心的尺寸是被驗(yàn)證過(guò)的，并且核心由手工或機(jī)械放至套中。然后可將植入劑放置在注射裝置中，并在施用前進(jìn)行Y-照射?；谥踩雱┑拇笮。髦吾t(yī)生可使用例如PCT申請(qǐng)WO 2006/058745中描述的注射裝置或標(biāo)準(zhǔn)尺寸的注射器，以進(jìn)行施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇使用其他聚合物或聚合物的混合物，或具有其他比例的曲普瑞林鹽和PLGA聚合物，在這種情況下，PLGA聚合物的分子量和聚合物核心的重量將進(jìn)行調(diào)整以獲得所需的釋放曲線。在另一方面，本發(fā)明提供了制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包括以下步驟 將(inRH類似物與聚合物或共聚物合并，和 接著，將該組合與生物可降解聚合物或共聚物共擠壓，以形成包含&1RH類似物和聚合物或共聚物核心在生物可降解聚合物或共聚物套內(nèi)的植入劑。優(yōu)選地，當(dāng)^1RH類似物與聚合物合并時(shí)，形成了小丸。共擠壓溫度與擠壓速度可基于形成核心的組合與形成套的聚合物的軟化點(diǎn)進(jìn)行選擇。優(yōu)選地，共擠壓發(fā)生在上文為單次擠壓鑒定的條件下。在另一方面，本發(fā)明提供了上文描述的植入劑，按照上文描述的方法可以獲得。本發(fā)明提供了制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的另一種方法，其包括以下步驟 引入由生物可降解聚合物或共聚物及活性物質(zhì)制備的小丸至核心擠壓機(jī)中 擠壓用生物可降解聚合物或共聚物及活性物質(zhì)制備的核心，然后冷卻 用生物可降解聚合物或共聚物包衣。擠壓端與包衣/沉積端之間的距離可以增加，并在核心擠壓端后放置熔化槽以便進(jìn)入到包衣設(shè)備通道前使核心冷卻并凝固。在核心擠壓端與包衣/沉積之間的位置任選被調(diào)節(jié)至約130mm至160mm，優(yōu)選約 150mm,以獲得核心殼植入劑。所選擇的距離可控制冷卻時(shí)長(zhǎng)。根據(jù)該方法，核心與殼的粘附可通過(guò)工藝參數(shù)例如溫度、擠壓速度和包衣進(jìn)行控制。這些參數(shù)的調(diào)整可創(chuàng)造永久的鍵合或較松的配合，使得在核心與殼之間存在小的空氣間隙。通過(guò)這一方法獲得的最終產(chǎn)品是由共聚物和活性物質(zhì)的混合物制成的核心和殼組成的圓柱形細(xì)長(zhǎng)的植入劑。該殼是由純的聚合物或共聚物制備的，并且任選為相同或不同屬性，且組成如核心所用的共聚物。得到的終產(chǎn)品是覆蓋著透明衣層的核心這兩部分構(gòu)成了整個(gè)產(chǎn)品。在本發(fā)明的這一方面，通過(guò)本方法的方式，可能獲得與通過(guò)手工將圓柱形核心插入管中獲得的那些相似的結(jié)構(gòu)的植入劑。如上所述的本方法的有價(jià)值的優(yōu)點(diǎn)是在殼內(nèi)不需要任何將核心植入劑放入殼內(nèi)的人工裝置。如前面所提及的，在另一方面，本發(fā)明提供了用于&1RH類似物醋酸曲普瑞林的控釋和緩釋的細(xì)長(zhǎng)的植入劑，所述植入劑包含 有至少一個(gè)開(kāi)口端的聚合物或共聚物套，和
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在套中，包含醋酸曲普瑞林的核心。優(yōu)選地，醋酸曲普瑞林經(jīng)受了增加核心粘度的構(gòu)象變化。優(yōu)選地，所述套在釋放期間降解。聚合物套可按照上文所述的方法制備。優(yōu)選地，在本發(fā)明的這一方面的細(xì)長(zhǎng)的植入劑中的水分含量低于1%。優(yōu)選地，醋酸曲普瑞林和水的凝膠被直接引入至套中，并且因此該方法可避免了核心的模壓或擠壓的需要。在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，至少40%的醋酸曲普瑞林與水混合，并被放置到套內(nèi)。優(yōu)選地，至少50%或60%或70%或80%或90%的醋酸曲普瑞林與水混合并被放置在套內(nèi)。制備核心的優(yōu)選方法從40%至80% (w/w)醋酸曲普瑞林和水混合開(kāi)始，優(yōu)選50% 至70% (w/w)的醋酸曲普瑞林，或更優(yōu)選55%、60%或65% (w/w)的醋酸曲普瑞林。優(yōu)選的醋酸曲普瑞林濃度使最終的細(xì)長(zhǎng)的植入劑中有足夠的醋酸曲普瑞林含量。在一個(gè)優(yōu)選的方法中，水與醋酸曲普瑞林被置于通過(guò)閥門(mén)連接的單獨(dú)容器中，在裝有醋酸曲普瑞林的容器中有一定的真空度。打開(kāi)閥門(mén)，使水進(jìn)入到醋酸曲普瑞林的容器中，并填充了醋酸曲普瑞林粉末的間隙。然后由水和醋酸曲普瑞林形成的凝膠可被勻化。在可替換的優(yōu)選的方法中，醋酸曲普瑞林和水通過(guò)輕柔的攪拌進(jìn)行混合。優(yōu)選地，用于制備核心的水是注射用水形式。醋酸曲普瑞林與水混合期間的溫度優(yōu)選保持在25°C以下，更優(yōu)選在15°C以下，甚至更優(yōu)選在5至10°C。保持相對(duì)低的溫度延遲了結(jié)晶或構(gòu)象變化。醋酸曲普瑞林和水可方便地被放置在套內(nèi)。一旦半固體在管內(nèi)部，凝膠可能經(jīng)歷構(gòu)象變化并被結(jié)晶出來(lái)。這兩步方法的第一步可涉及在20_40°C，優(yōu)選在20_30°C和大氣壓力下孵育2_48 小時(shí)，以制備醋酸曲普瑞林和水的半固體組合物。核心的孵育可產(chǎn)生醋酸曲普瑞林的構(gòu)象變化。以此方式組合物的凝固促進(jìn)了套內(nèi)組合物的保留，并使第二部中組合物干燥更加容易ο第二步可包括在室溫真空下干燥6至M小時(shí)，以降低水分含量。 在一個(gè)實(shí)施方案中，植入劑可被手工放置在裝置中以便注射施用。植入劑和裝置優(yōu)選在注射施用進(jìn)行Y-照射?；蛘?，可通過(guò)在無(wú)菌條件下制備植入劑避免終端滅菌。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療需要常規(guī)使用至少一種&1RH類似物的患者的方法，所述方法包括通過(guò)注射給患者施用上述植入劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物將通過(guò)腸胃外方式例如皮下注射或肌肉注射的方式使用。優(yōu)選地，包含6、9或IOmg醋酸曲普瑞林的細(xì)長(zhǎng)的植入劑的藥物組合物的施用是通過(guò)皮下注射的方式每6個(gè)月重復(fù)。優(yōu)選地，如本發(fā)明中公開(kāi)的細(xì)長(zhǎng)的植入劑中的曲普瑞林的使用適合治療包括前列腺癌的疾病，特別是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、女性不孕并且在體內(nèi)受精過(guò)程 (IVF)中通常涉及其他激素、性早熟；纖維樣肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥。本文涉及的所有出版物、專利申請(qǐng)、所有專利和所有其他參考文獻(xiàn)并入本文作為參考。以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明、而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1聚合物核心制備方法實(shí)施例1至12涉及根據(jù)本發(fā)明的植入劑的制備，其包含在PLGA的聚合物管狀套中的醋酸曲普瑞林和PLFA的聚合物核心。為了用于套和聚合物核心兩者的制備，PLGA經(jīng)歷了初始的制備步驟。所述步驟涉及在145士 10°C和35士 IOrpm下擠壓PLGA，并在低溫磨中研磨得到的小丸，以形成具有低于 500 μ m粒度的PLGA粉末用于植入劑的制備。為了制備聚合物核心，相繼地稱取醋酸曲普瑞林形式的&iRH類似物和PLGA粉末。 使醋酸曲普瑞林通過(guò)篩子，以避免團(tuán)塊存在于混合物中。然后將該混合物混合30min，之后在 120士4°C禾口 21 士 Irpm 下擠壓。將小丸在真空下干燥，之后二次擠壓以降低水分含量至2%或1. 5%以下。顆粒在 138士2°〇和9 士 2rpm下熔融擠壓。在二次擠壓期間將擠出物切割，并得到獨(dú)立的的聚合物核心。實(shí)施例2聚合物核心制備結(jié)果聚合物核心按照實(shí)施例1中概括的通用方法制備。聚合物核心包含6mg的劑量，直徑為0. 85mm，長(zhǎng)度約沈讓，并且包含40%重量的醋酸曲普瑞林(純度>97. 5%)，重量60%的85 15PLGA(在氯仿中的固有粘度iv :1.2dl/ g ^ iv ^ 1. 7dL/g)。實(shí)施例3聚合物套制備方法為了制備套，將已經(jīng)經(jīng)歷了實(shí)施例1中概括的初始制備步驟的PLGA粉末在 149士7°C和4士2rpm下熔融擠出，并切割擠出的管狀物以獲得套。實(shí)施例4聚合物核心在聚合物套中的制備方法大量的聚合物核心與聚合物套按照實(shí)施例1和3分別制備出來(lái)。聚合物和套的尺寸經(jīng)過(guò)了校驗(yàn)，并將核心置于套內(nèi)。得到的植入物被置于注射裝置中，在施用前在25kGy以上進(jìn)行Y-照射。實(shí)施例5聚合物核心在聚合物套內(nèi)制備結(jié)果1選擇按照實(shí)施例4制備的植入劑，將其具有的性質(zhì)列在下表1中。
權(quán)利要求
1.至少一種&iRH類似物的控釋和緩釋的細(xì)長(zhǎng)的植入劑，該植入劑包含生物可降解的聚合物或共聚物套，和在套中包含至少一種&iRH類似物的聚合物或共聚物核心，其特征在于 套的至少一端是開(kāi)放的，和眷套在緩釋期間降解。
2.權(quán)利要求1的植入劑，其中所述的&iRH類似物是曲普瑞林鹽，優(yōu)選醋酸曲普瑞林或曲普瑞林撲酸鹽，更優(yōu)選醋酸曲普瑞林。
3.權(quán)利要求2的植入劑，其中醋酸曲普瑞林在聚合物或共聚物核心中的量在相對(duì)于聚合物或共聚物核心總重的30%至90%重量范圍內(nèi)，優(yōu)選為相對(duì)于聚合物或共聚物核心總重的35%至65%范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1至3的任意一項(xiàng)的植入劑，其中所述的聚合物或共聚物套與聚合物或共聚物核心是由相同的聚合物或共聚物制備的。
5.權(quán)利要求4的聚合物或共聚物，其為聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)，在PLGA 中乳酸與乙醇酸的比值在70 30與90 10的范圍內(nèi)，優(yōu)選地，PLGA中乳酸與乙醇酸的比值為85 15。
6.權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的植入劑，其適于&iRH類似物在至少3個(gè)月，優(yōu)選至少 6個(gè)月中釋放。
7.權(quán)利要求2至6的任意項(xiàng)的植入劑，其中所述的醋酸曲普瑞林以0.5至50mg范圍內(nèi)的量存在，優(yōu)選以2至20mg范圍內(nèi)的量存在，更優(yōu)選以約5、6、7、8、9或IOmg的量存在。
8.權(quán)利要求1至7的任意一項(xiàng)的植入劑，其中植入劑的軸向長(zhǎng)度在2至3cm之間，優(yōu)選植入劑的軸向長(zhǎng)度約為2. 6cm。
9.權(quán)利要求1至8的任意一項(xiàng)的植入劑，其中植入劑的直徑與軸向長(zhǎng)度的比值在 1 20和1 40之間，優(yōu)選植入劑的直徑與軸向長(zhǎng)度的比值為1 30。
10.權(quán)利要求1至9的任意一項(xiàng)的植入劑，其中所述的PLGA具有至少60kDa的分子量， 優(yōu)選PLGA具有至少I(mǎi)OOkDa的分子量。
11.制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包括以下步驟 將&iRH類似物與聚合物或共聚物合并，和眷接著，將該組合與生物可降解聚合物或共聚物共擠壓，以形成包含&iRH類似物和聚合物或共聚物核心在生物可降解聚合物或共聚物套內(nèi)的植入劑。
12.可由權(quán)利要求11的方法獲得的細(xì)長(zhǎng)的植入劑。
13.用于&iRH類似物醋酸曲普瑞林的控釋和緩釋的細(xì)長(zhǎng)的植入劑，所述植入劑包含 有至少一個(gè)開(kāi)口端的聚合物或共聚物套，和 在套中，包含醋酸曲普瑞林的核心。
14.制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包含以下步驟 制備聚合物或共聚物套， 制備40%至80% (w/w)的醋酸曲普瑞林在水中的溶液， 將溶液放至套中， 將溶液在20-30°C下孵育2-48h，和 在真空下干燥6-Mh。
15.制備細(xì)長(zhǎng)的植入劑的方法，其包括以下步驟 引入由生物可降解聚合物或共聚物及活性物質(zhì)制備的小丸至核心擠壓機(jī)中， 擠壓用生物可降解聚合物或共聚物及活性物質(zhì)制備的核心，然后冷卻， 用生物可降解聚合物或共聚物包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含生物可降解聚合物或共聚物的活性物質(zhì)的控釋和緩釋的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及用于至少一種活性物質(zhì)例如肽類或激素類及其類似物的控釋或緩釋的藥物組合物和這類藥物組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102413835SQ201080018321
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者A·布羅沙爾, F·拉孔貝, F·讓奈羅, I·迪亞茲德?tīng)柨堤K羅, J·理查德, M·卡杜斯馬拉斯皮納, M·戴爾波特, M·蒙特, M-L·多爾斯薩加多, P·凱布里艾爾, R·謝里夫-謝赫 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司