專利名稱：包含一或多種肌酸化合物的血液透析和腹膜透析溶液的制作方法
包含一或多種肌酸化合物的血液透析和腹膜透析溶液
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1前序部分所述的血液透析溶液和腹膜透析溶液或其濃縮物及根據(jù)權(quán)利要求15前序部分所述的肌酸化合物用于制備透析溶液或其濃縮物的用途。此外，本發(fā)明針對制備含肌酸血液透析及腹膜透析溶液和濃縮物的方法。此外，本發(fā)明針對治療依賴于透析治療的患腎衰竭的患者的方法，以增強(qiáng)它們的細(xì)胞和器官內(nèi)肌酸水平及改善它們的健康狀態(tài)。最后，本發(fā)明針對根據(jù)權(quán)利要求18前序部分所述的用高濃度的肌酸化合物單獨(dú)或與其他具有滲透活性的物質(zhì)組合而作為活躍的滲透物治療腹膜透析患者的方法，以便顯著降低腹膜透析液中的高葡萄糖濃度，其最終導(dǎo)致腹膜纖維化及誘導(dǎo)糖尿病-II。
背景技術(shù)：
本發(fā)明針對用于患腎衰竭的依賴于透析治療的患者的肌酸補(bǔ)充及血液透析和/ 或腹膜透析領(lǐng)域。肌酸是天然的身體物質(zhì)，其參與多種生理功能，且因此，特定關(guān)聯(lián)于脊椎動物生物，尤其是腦，骨骼和心臟肌肉，其中多數(shù)肌酸位于成年哺乳動物(對于約75kg重量的人是 120 150g)。肌酸及磷酸肌酸是供給細(xì)胞能量的肌酸/磷酸肌酸-激酶系統(tǒng)的關(guān)鍵底物。 在細(xì)胞內(nèi)，肌酸激酶將磷酸肌酸(PCr)和ADP逆轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP和肌酸。此可逆反應(yīng)在骨骼和心臟肌肉，腦，感覺細(xì)胞，例如視網(wǎng)膜和內(nèi)耳，以及精子和其他細(xì)胞的能量代謝中起到關(guān)鍵作用。肌酸/磷酸肌酸-激酶系統(tǒng)具有雙功能。其代表立即可用的，用于再生ATP以及細(xì)胞內(nèi)能量運(yùn)輸系統(tǒng)或任一線粒體或糖酵解位點(diǎn)到需要能量的那些位置(例如高ATP酶活性位點(diǎn)(用于細(xì)胞運(yùn)動，離子-抽泵等))之間的穿梭的高能量磷酸鹽緩沖液系統(tǒng)。更特別是， 肌酸系統(tǒng)在ATP酶附近維持局部細(xì)胞ADP/ATP-比和由此確保這些ATP酶的有效發(fā)揮作用。 磷酸-肌酸/肌酸的濃度相比ADP/ATP高得多，對細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)具有更少影響和在需求時(shí)補(bǔ)充ATP。此外，ATP和ADP具有有限的擴(kuò)散能力，然而肌酸和磷酸-肌酸容易從線粒體或從通過糖酵解產(chǎn)生ATP的區(qū)擴(kuò)散到需要能量和ATP的那些位置。營養(yǎng)或補(bǔ)充的肌酸通過肌酸-Na/K-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子(CrT)活躍地運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞。在動物實(shí)驗(yàn)中，其展示肌酸缺陷導(dǎo)致肌肉內(nèi)功能性異常及組織病理學(xué)變化，類似于患線粒體肌病的患者的那些。肌酸激酶敲除小鼠(在腦和肌肉)展示肌力的顯著損失和涉及肌肉松弛的問題，由于肌酸在提供收縮性設(shè)備和鈣離子泵能量中的關(guān)鍵作用。而且，這些轉(zhuǎn)基因小鼠顯示不規(guī)則的行為表型和在肌肉和腦中的組織異常。在肌酸代謝中具有遺傳缺陷的患者表現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)性癥狀。例如，具有這些遺傳缺陷的兒童顯示發(fā)育病癥，語言延緩，自閉癥及癲癇。依賴于遺傳缺陷的類型，口服肌酸補(bǔ)充可反轉(zhuǎn)這些異常。肌酸補(bǔ)充顯示引起顯著細(xì)胞保護(hù)性，抗氧化性和甚至抗-凋亡性效應(yīng)，尤其是對于骨骼和心臟肌肉細(xì)胞，以及對于神經(jīng)和皮膚細(xì)胞。肌酸的這些效應(yīng)有益于健康人以及患多樣的肌肉，神經(jīng)肌肉，神經(jīng)性和神經(jīng)退行性病癥的患者。內(nèi)源性肌酸主要在腎和肝中產(chǎn)生。特別是，在腎中，從精氨酸和甘氨酸產(chǎn)生胍基乙酸，和隨后在肝中通過活化的甲硫氨酸甲基化為甲基胍基乙酸，即肌酸。每天人需求肌酸約3 4g，然而內(nèi)源性產(chǎn)生限于約1 2g/天。天然的肌酸主要在魚和肉中得到及一少數(shù)部分也在乳中得到。用肉和魚消費(fèi)，或以化學(xué)純物質(zhì)形式的肌酸補(bǔ)充攝取的食用肌酸(例如肌酸一水合物或肌酸鹽)對人具有許多益處和優(yōu)勢。天然地，其輔助補(bǔ)償素食者的慢性肌酸缺陷。 而且，其是用于運(yùn)動員的官方地獲準(zhǔn)的攝食補(bǔ)充劑，導(dǎo)致增強(qiáng)的細(xì)胞能量狀態(tài)，其導(dǎo)致延長的肌肉耐力，肌肉疲乏的延緩及加速肌肉恢復(fù)。而且，肌酸補(bǔ)充顯示有益于許多肌肉，神經(jīng)肌肉，神經(jīng)性和神經(jīng)退行性疾病，例如，充血性心力衰竭，心功能不全，心臟心律失常，肌肉失用性萎縮，回狀萎縮，McArdle氏病，糖尿病性和毒性神經(jīng)病變，外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，髓鞘形成障礙及脫髓鞘疾病，運(yùn)動神經(jīng)元疾病，創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷，多發(fā)性硬化，線粒體疾病，肌肉營養(yǎng)不良，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，亨廷頓病，帕金森病，夏-馬-圖綜合征，癲癇， 中風(fēng)，脊柱損傷，顱腦損傷，腦萎縮，認(rèn)知功能障礙(見EO 03/101402A2)骨質(zhì)疏松癥，皮膚病癥(見 WO 2008/073332, WO 01/00203A1)，皮炎(見 W02009/0(^913)，眼病癥(見 US 2009/0005450A1)，傳染性海面狀腦病(見WO 01/00212)，葡萄糖代謝病癥(見EP 0 854 712B1)。肌酸補(bǔ)充的正面效應(yīng)直接或間接基于其對細(xì)胞的能量狀態(tài)的效應(yīng)，其保護(hù)細(xì)胞的能力和其抗-凋亡性影響。臨床研究展示肌酸達(dá)極其高劑量也安全，例如對于成人達(dá)20g每天攝取。已知至今無嚴(yán)重的副作用。肌酸一水合物形式的肌酸是白色粉末，其可于室溫保存。在酸性水溶液中，其在超過60°C的溫度顯示一些不穩(wěn)定性。但是，在中性pH和冷卻時(shí)，其可無損失地保存30天。當(dāng)經(jīng)口施用時(shí)，多數(shù)肌酸通過酸性胃環(huán)境未經(jīng)過變化。次于在水中僅中度可溶性的肌酸一水合物，許多更可溶性鹽如肌酸丙酮酸鹽和檸檬酸鹽是可商購的。對于患嚴(yán)重降低的身體肌酸水平的人而言，通常建議用4X5g肌酸/天的初始裝載期，持續(xù)7 10天時(shí)期，之后是每天攝取3 6g的低劑量。其顯示，肌酸和葡萄糖的同時(shí)施用是有益，以便補(bǔ)償由于肌酸磷酸化的能量損失。血液透析用于提供由于腎衰竭喪失腎功能的人工取代。透析可用于患突然但臨時(shí)腎功能損失的患者(急性腎衰竭)或永久缺少腎功能的患者(階段5慢性腎疾病)。當(dāng)健康時(shí)，腎維持身體的水和礦物質(zhì)的內(nèi)部平衡和從血去除廢物和毒素的每天代謝負(fù)荷。作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，它們產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素及1.25-二羥基膽鈣化醇(骨化三醇)。透析是取代腎功能的不完全治療，因?yàn)槠洳恍拚I的內(nèi)分泌功能。其通過溶質(zhì)的擴(kuò)散(廢棄物去除)及超濾(流體去除)取代排泄功能。但延長的透析治療也導(dǎo)致有價(jià)值的身體物質(zhì) (礦物質(zhì)，維生素和其他營養(yǎng)化合物)洗出，它們由于缺乏由腎的吸收，在透析處理期間損失。因此，透析患者肌酸-耗竭，因?yàn)閮?nèi)源性肌酸合成在患病的腎中被阻礙，及攝入的肌酸在透析期間洗出。血液透析的工作原理是(i)溶質(zhì)擴(kuò)散和(ii)流體穿過半透膜超濾。血流過半透膜的一側(cè)，而透析液流過對側(cè)。小和中等大小溶質(zhì)(一般達(dá)25kDa)和流體通過膜。血和透析液的逆流最大化血和透析液之間溶質(zhì)的濃度梯度，其輔助從血去除更多脲和肌酸酐。溶質(zhì)(例如鉀，磷，及脲)濃度在血中不期望地高，但在透析溶液中低或缺乏，和透析液的恒定取代確保不期望的溶質(zhì)濃度在膜的此側(cè)保持低。透析溶液具有類似于健康血中天然的濃度的礦物質(zhì)水平。對于另一溶質(zhì)，碳酸氫鹽，透析溶液水平規(guī)則地設(shè)在相比正常血稍微更高水平，以促進(jìn)碳酸氫鹽擴(kuò)散到血，以發(fā)揮PH緩沖劑的作用來中和這些患者常經(jīng)歷的代謝酸中毒。透析液成分的水平一般由腎病學(xué)家根據(jù)個(gè)體患者需求開處方。在血液透析中，患者的血將抽泵通過透析器的血隔室，將其通過半透膜暴露于透析溶液的隔室和溶質(zhì)的擴(kuò)散是可能。清潔的血然后經(jīng)回路返回身體。超濾通過穿過透析器膜增加流體靜力學(xué)壓力而發(fā)生。此通常通過向透析器的透析液隔室施加負(fù)壓來進(jìn)行。此壓力梯度導(dǎo)致水及溶解的溶質(zhì)從血移動到透析液，及允許在典型的3 5小時(shí)治療期間去除幾升過量流體。在腹膜透析中，含礦物質(zhì)和葡萄糖的無菌溶液通過管運(yùn)行到腹膜腔，包裹腸的腹部體腔，其中腹膜發(fā)揮半透膜的作用。透析液被留在那里一定時(shí)間，以吸附廢物和然后通過管引流出及去除。此循環(huán)或"交換"正常重復(fù)4 5次/天(CAPD 連續(xù)的非臥床腹膜透析)，及有時(shí)用自動化的系統(tǒng)(APD 自動化的腹膜透析)過夜。超濾經(jīng)滲透發(fā)生；使用的透析溶液含高濃度的葡萄糖，及得到的滲透壓導(dǎo)致流體從血移動到透析液。超濾的量直接依賴于葡萄糖或其他具有滲透活性的物質(zhì)例如聚-糖(eicodextrin)或氨基酸的濃度水平。 結(jié)果，相比灌輸引流出更多流體。血液濾過是類似于血液透析的治療，但其利用不同的原理。將血通過透析器或" 濾血器"(如在透析中，但不使用透析液)抽泵。施加壓力梯度；結(jié)果，水快速穿過非?？蓾B透性膜，隨其"拖動"許多溶解的物質(zhì)，重要地是具有大的分子量的，其通過血液透析不太好清除。將此處理期間從血喪失的鹽和水用"置換流體"取代，將其在治療期間輸注到體外回路。血液透析濾過是用來說明在一個(gè)處理中組合血液透析及血液濾過的幾種方法的術(shù)語。由于排泄功能的損失，透析治療之間蓄積的血體積和代謝毒性負(fù)荷規(guī)則達(dá)到不健康的范圍，導(dǎo)致增加的數(shù)的與腎衰竭和透析治療直接相關(guān)的病癥，例如低血壓，高血壓，肌肉痙攣，疲乏，惡心，嘔吐。此外，高機(jī)械(剪切力)和免疫學(xué)應(yīng)激(接觸表面的生物不相容性)規(guī)則壓迫透析器中的血和血細(xì)胞，還和常導(dǎo)致慢性病癥，例如溶血，淀粉樣變性，可能營養(yǎng)不良和心血管病態(tài)和死亡。透析治療期間由于機(jī)械和化學(xué)應(yīng)激的生理學(xué)發(fā)揮作用的血細(xì)胞，例如紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞的損失是經(jīng)歷規(guī)則長期透析治療的患者的主要問題。透析器材料及伴隨抗凝劑治療的選擇，其包括最佳組成的生物相容性透析液的選擇常是影響患者死亡率的重要的因素。通過肌酸的細(xì)胞和器官保護(hù)用于細(xì)胞和器官保護(hù)的肌酸化合物的作用模式和多效功能肌酸的抗-分解代謝效應(yīng)已發(fā)現(xiàn)，肌酸通常增強(qiáng)肌肉細(xì)胞增殖和肌肉細(xì)胞分化。例如，肌酸顯示增強(qiáng)生長激素(GH)，胰島素-樣生長因子(IGF-I和IGF-1)，以及胰島素本身的釋放。此外，肌酸促進(jìn)肌原性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，和確實(shí)地經(jīng)Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響肌肉細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。最后， 肌酸促進(jìn)對于肌肉建造和修復(fù)重要的肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的募集和區(qū)分。由于肌酸的內(nèi)源性合成使用顯著比例的S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)形式的細(xì)胞活化的甲硫氨酸，外部肌酸補(bǔ)充節(jié)省 SAMS形式的不穩(wěn)定的甲基，然后其可用于蛋白合成，細(xì)胞和組織合成代謝。全部這些效應(yīng)貢獻(xiàn)于肌酸的抗-分解代謝效應(yīng)和導(dǎo)致肌肉細(xì)胞的改善和/或維持及瘦身體質(zhì)量，以及肌肉強(qiáng)度和更佳運(yùn)動協(xié)調(diào)。此在誘導(dǎo)肌肉萎縮的肌肉-失用的情況中尤其是實(shí)事。固定及肌肉細(xì)胞損失實(shí)際上是透析患者中普遍的問題。肌酸已顯示阻止所述固定-誘導(dǎo)的肌肉細(xì)胞萎縮及改善及加速恢復(fù)。因此，通過防止分解代謝事件和細(xì)胞損失， 肌酸補(bǔ)充也輔助透析患者能維持它們的肌肉細(xì)胞質(zhì)量及保持它們的生理功能，其確實(shí)地影響生命質(zhì)量和運(yùn)動性，導(dǎo)致患者的更多獨(dú)立性及安全。由此，用肌酸化合物的肌酸補(bǔ)充延緩進(jìn)入殘疾區(qū)域，由此延伸對于所述透析患者的陽性生命-質(zhì)量參數(shù)的多血癥。細(xì)胞和器官的細(xì)胞能量狀態(tài)的改善肌酸補(bǔ)充的結(jié)果，細(xì)胞攝取肌酸，其隨后通過細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶磷酸化，以給出富含高-能量的磷酸-肌酸(PCr)。通過細(xì)胞內(nèi)磷酸-肌酸水平的升高，肌酸補(bǔ)充改善細(xì)胞能量狀態(tài)，即通過經(jīng)PCr/Cr穿梭增加PCr/ATP能荷比和細(xì)胞內(nèi)能量運(yùn)輸(Wallimarm et al.2007)。肌酸刺激線粒體呼吸和由此改善線粒體中的能量產(chǎn)生。肌酸也活化AMP-刺激的蛋白激酶(AMPK)，經(jīng)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取和氧化改善能量供應(yīng)的通用的能量傳感器和細(xì)胞應(yīng)激激酶。所述細(xì)胞的通過肌酸化合物的荷能導(dǎo)致細(xì)胞的更高代謝活性和改善的細(xì)胞功能。線粒體通透性孔道開放，膜損傷及細(xì)胞死亡(凋亡)的防止肌酸阻止線粒體膨脹及誘導(dǎo)編程的細(xì)胞死亡(凋亡)，由此致使細(xì)胞更抗代謝和環(huán)境應(yīng)激。肌酸和甚至，磷酸-肌酸，作為兩親物，能通過與脂質(zhì)雙層相互作用來穩(wěn)定膜和細(xì)胞抵御機(jī)械和滲透應(yīng)激。由于這些細(xì)胞能攝取外部肌酸及表達(dá)肌酸激酶，然后攝取的補(bǔ)充的肌酸中的一些轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿?肌酸，其可調(diào)用膜穩(wěn)定和從細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)側(cè)保護(hù)。這些后來的事件對于透析處理期間通過紅細(xì)胞及白細(xì)胞的肌酸，磷酸-肌酸或其他肌酸化合物保護(hù)尤其相關(guān)，當(dāng)透析處理期間代謝和機(jī)械應(yīng)激就施加于這些細(xì)胞時(shí)。由此通過肌酸化合物的透析液的補(bǔ)充導(dǎo)致顯著細(xì)胞保護(hù)和由此導(dǎo)致對于透析患者的健康益處。肌酸的直接及間接抗氧化效應(yīng)，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)的減少和細(xì)胞和器官的抗-老化肌酸已顯示直接或間接作為抗氧化劑體外和體內(nèi)作用于細(xì)胞和由此引發(fā)對于細(xì)胞和組織抵抗氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化(其包括TBARS(硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物)的降低； 2008)的保護(hù)性效應(yīng)。由此，肌酸通常從多種應(yīng)激因素保護(hù)體內(nèi)細(xì)胞。此保護(hù)對于透析處理期間紅細(xì)胞和白細(xì)胞機(jī)械地及氧化性地應(yīng)激的透析患者尤其再相關(guān)。因此，肌酸化合物減少貧血及減弱透析患者中通常觀察到的免疫應(yīng)答。肌酸增強(qiáng)肌肉中肌肽及鵝肌肽的水平， 涉及降低在更快的細(xì)胞衰老中施加的晚期蛋白糖化(AGE)的化合物。由此，通過肌酸化合物補(bǔ)充導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)及也對于透析患者發(fā)揮抗-衰老干擾的作用。通過肌酸補(bǔ)充的高半胱氨酸水平的減小肌酸補(bǔ)充已顯示降低動物模型中高半胱氨酸的血清水平，也通常在血液透析患者中升高的顯著心血管危險(xiǎn)因素。另一研究顯示在人中以約5g Cr/天補(bǔ)充肌酸后高半胱氨酸水平減小。隨著2g/天的更低每天劑量，在額外地補(bǔ)充維生素B的受試者中，未觀察到所述效應(yīng)。但是，這可能是透析患者受益于5g或更多/天的劑量的肌酸化合物補(bǔ)充，無論有或無額外的維生素B復(fù)合物補(bǔ)充，通過降低血中高半胱氨酸濃度，和由此降低心血管和內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這是在透析患者中嚴(yán)重的問題。具有滲透活性的肌酸的添加使降低腹膜液中的葡萄糖濃度成為可能肌酸是具有滲透活性的物質(zhì)，由此獲得腹膜透析液需要的滲透性需要的葡萄糖濃度可顯著降低，由此緩和腹膜的慢性高-葡萄糖暴露的生物-不相容性，其最終可導(dǎo)致腹膜纖維化及糖尿病II，這全部是其對于健康的負(fù)面結(jié)果。肌酸對細(xì)胞和器官的其他作用本領(lǐng)域技術(shù)人員明晰，肌酸發(fā)揮多效營養(yǎng)補(bǔ)充劑的作用。因此，可能是，有許多肌酸對細(xì)胞和組織的更正面效應(yīng)，其未被描述，且仍待發(fā)現(xiàn)。由此理解，透析患者也將最終受益于那些效應(yīng)。對于肌酸和其對健康和患病的人的生理影響的詳細(xì)的綜述見文章Theo ffallimann, "Kreatin-warum, wann und fiir wen ？，，，Schweizer Zeitschrift fur Ernahrungsmedizin, 5/08，p. 29-40，2008，將其通過引用并入文本。對于透析患者相關(guān)的由肌酸化合物的細(xì)胞保護(hù)由肌酸化合物的殘留的腎細(xì)胞功能的保護(hù)血液透析患者常仍顯示一些殘留的腎功能，且在此情況中，肌酸，由于其細(xì)胞保護(hù)性和抗-凋亡性效應(yīng)，可保護(hù)腎細(xì)胞及停止或進(jìn)一步延緩腎中的變性和細(xì)胞死亡。由肌酸化合物的血細(xì)胞紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞保護(hù)透析處理期間，使血細(xì)胞經(jīng)歷代謝，機(jī)械，滲透和氧化和其他應(yīng)激，其可導(dǎo)致細(xì)胞功能損失及細(xì)胞死亡。由此，在透析患者中，肌酸將使血細(xì)胞荷能，保護(hù)細(xì)胞免于代謝和氧化應(yīng)激及保護(hù)其膜抵抗機(jī)械應(yīng)激，由此對抗紅細(xì)胞損失，及與紅細(xì)胞生成素(EPO) —起協(xié)同作用來阻止貧血，在血液透析患者中通常面對的問題。但是，由于ΕΡ0，已知通過添加肌酸導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，其保護(hù)紅細(xì)胞免于溶血，治療血液透析患者需要更少ΕΡ0，和由此血液透析患者通過肌酸補(bǔ)充而EPO-相關(guān)的副作用的概率降低。此外，白細(xì)胞，S卩，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞也將被肌酸和磷酸-肌酸保護(hù)免于由于肌酸耗竭的能量損失，和通過穩(wěn)定化細(xì)胞膜，將保護(hù)這些細(xì)胞抵抗機(jī)械應(yīng)激。由此，肌酸將維持適當(dāng)?shù)募?xì)胞功能及加強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)，這對于血液透析患者也是至上重要的。由肌酸化合物的肌肉和肌肉細(xì)胞的保護(hù)由于其抗-分解代謝效應(yīng)(通過生長激素和肌肉分化因子的增加的分泌)，由肌酸化合物的補(bǔ)充改善肌肉細(xì)胞質(zhì)量，肌肉細(xì)胞功能，增殖和分化和最后總體肌肉細(xì)胞表現(xiàn) (力產(chǎn)生)，參數(shù)全部是對于通常減失體重，肌肉質(zhì)量和肌肉力的血液透析患者的高度相關(guān)質(zhì)量的生命參數(shù)。由肌酸化合物的腦和腦細(xì)胞抵抗尿毒癥毒素的保護(hù)和維持肌酸化合物的神經(jīng)-保護(hù)性效應(yīng)被良好記載(綜述見Andres et al. 2008)，且顯然，透析患者也受益于由肌酸的腦和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)，導(dǎo)致更低疲乏水平，改善的記憶及學(xué)習(xí)功能及普遍的健康幸福。此外，尿毒癥毒素已知負(fù)面地影響腦功能及形態(tài)，及肌酸化合物向這些毒素是顯著程度地神經(jīng)-保護(hù)性的，它們中的一些展示影響肌酸合成和腦中的肌酸運(yùn)輸，肌酸補(bǔ)充向所述毒素發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，由此也改良透析患者的腦功能及生命質(zhì)量。由肌酸化合物的骨細(xì)胞的保護(hù)和維持肌酸增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖，分化及礦化，由此對抗骨質(zhì)疏松癥，骨軟化癥及無力性骨病，透析患者中常面對的問題。由肌酸化合物的對細(xì)胞和器官的抗衰老效應(yīng)
由肌酸化合物的補(bǔ)充導(dǎo)致身體細(xì)胞和組織的保護(hù)，抵抗氧化應(yīng)激，脂質(zhì)過氧化，晚期糖化終產(chǎn)物(AGE的)。肌酸的這些保護(hù)性機(jī)理也是真實(shí)的，且也對于透析患者重要。肌酸，對于透析患者必要的補(bǔ)充劑透析患者通常在其骨骼肌中及在心臟中和其他組織和細(xì)胞中是分解代謝的及能量-耗竭的，以及肌酸-耗竭的。后者是由于腎中胍基乙酸，肌酸前體的減少的內(nèi)源性合成， 以及由透析患者相比健康肉-食者的肌酸的更低飲食攝取。在此情況中，肌酸被證明是對于透析患者必要的營養(yǎng)物質(zhì)，且外部添加的肌酸對這些患者中的正常生理性機(jī)體和器官功能是絕對必需的。代替使透析患者每天通過口服攝取消耗5 20g的肌酸粉，將肌酸直接添加到從其所攝取的透析液(患者未注意的)到血，和從該處經(jīng)肌酸-轉(zhuǎn)運(yùn)子添加到靶器官，例如肌肉，腦和神經(jīng)組織等。通過將肌酸添加到透析液，僅那么多肌酸被細(xì)胞攝取(如對于填充細(xì)胞肌酸庫必需的)及其余肌酸保持在透析液中。所述治療的優(yōu)勢是這些患者不負(fù)擔(dān)肌酸的超負(fù)荷，其可為經(jīng)口攝取肌酸的情況。在后者環(huán)境下，過量的經(jīng)口獲取肌酸需排除和可代表對于患者機(jī)體的負(fù)荷。但是，如果將肌酸補(bǔ)充到透析液，各患者，依賴于其肌酸狀態(tài)，僅攝取需要量的肌酸，以填充其細(xì)胞肌酸庫，及不必需肌酸的排除及無額外的負(fù)荷施加到患者系統(tǒng)。具有滲透活性的肌酸的添加允許顯著減小腹膜透析液中的葡萄糖濃度對于腹膜透析而言，潛在地具有負(fù)面效應(yīng)的非常高濃度的葡萄糖或其他滲透物， 例如暴露于腹膜液中的恒定高葡萄糖濃度顯著增加透析患者中晚期糖化終產(chǎn)物(AGE的) 的形成，腹膜的運(yùn)輸功能的損失及最后增加重量增加及獲得糖尿病-II的機(jī)會。由于肌酸是具有滲透活性的物質(zhì)，如果代之以添加肌酸，透析液中的葡萄糖濃度可顯著降低，在此情況中，優(yōu)先在最高可能的濃度，例如在37°C的體溫達(dá)對 258的肌酸/1的透析液。通過本發(fā)明，由透析患者的高葡萄糖暴露于就此流體導(dǎo)致的有害的副作用可降低。例如，于要求的溫度添加接近相應(yīng)溶解度限制的肌酸濃度，以便顯著降低葡萄糖濃度，但保留腹膜透析要求的滲透性。典型的腹膜透析設(shè)置期間，取代2 31的腹膜透析液4 5次，這是說，每個(gè)患者和治療使用8 151之間的腹膜液，以至于相比用規(guī)則腹膜透析治療，患者的腹膜暴露于總8X25 15X25g少的葡萄糖，相應(yīng)于200g 375g少葡萄糖。此葡萄糖的減少高度顯者ο也可將肌酸與其他滲透活性化合物例如甜菜堿，氨基酸，單糖或多糖的葡萄糖或其他糖化合物組合，以至于葡萄糖可甚至更降低。此策略具有2個(gè)優(yōu)勢，第1是將肌酸用作滲透物以替代葡萄糖，第2，同時(shí)，需要的肌酸通過腹膜運(yùn)輸及被患者的靶器官攝取。此組合是新的，且其使慢性非臥床腹膜透析 (CAPD)或自動化的腹膜透析(APD)成為可能，作為相比血液透析更簡單的和更廉價(jià)的透析治療選項(xiàng)，可用于對于治療慢性腎衰竭患者，相比常規(guī)治療更延長得多的時(shí)間。透析患者的肌酸補(bǔ)充途徑肌酸遞送途徑根據(jù)患者和臨床環(huán)境模式的特異性需求而變化。肌酸可經(jīng)口服，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)途徑或通過血液透析液遞送。(1) 口服肌酸補(bǔ)充用于透析患者的口服肌酸補(bǔ)充的特定范圍將與被運(yùn)動員使用的類似。每天肌酸攝取的推薦的范圍將是以粉末，片劑和水溶液的形式或作為懸浮液經(jīng)口獲取的1 20g肌酸 /天的劑量(作為Cr- 一水合物或其他含Cr化合物，Cr-鹽或Cr-類似物)。優(yōu)選的補(bǔ)充方案將允許對于7 14天的負(fù)荷時(shí)期5 20g的肌酸或肌酸類似物/天，之后是無限的時(shí)幀期間或根據(jù)需要2 5g的肌酸/天的維持期。也可將口服補(bǔ)充與經(jīng)透析液的肌酸補(bǔ)充組合。(2)腹膜和/或血液透析(a)肌酸直接添加到用于腹膜或血液透析的最終透析液本發(fā)明的新穎性和其優(yōu)選的實(shí)施方式由將肌酸(Mr 131. 13Da)，肌酸-一水合物， 含肌酸鹽或Cr-類似物直接添加到最終透析溶液組成。用于本申請的特異性，治療有效范圍的肌酸濃度是以其固體形式(粉末)添加到最終透析液的作為Cr-一水合物或其他含Cr 化合物Cr-鹽或Cr-類似物的0. 05mM/l 20mM/l終濃度的肌酸，在利用之前立即添加，以避免在溶液中肌酸的延長的儲存期間產(chǎn)生不需要的肌酸酐。肌酸或肌酸-類似物優(yōu)選待以固體狀態(tài)(作為粉末)在制出最終透析溶液之前立即加入。此具有優(yōu)勢，肌酸，其在更長時(shí)間期間(周)于室溫在溶液中不是非常穩(wěn)定，不轉(zhuǎn)變成不需要的肌酸酐，其將在溶液中肌酸的延長的儲存期間通過自發(fā)非-酶促化學(xué)反應(yīng)別
樣產(chǎn)生。(b)肌酸添加到用于腹膜或血液透析的透析液濃縮物本發(fā)明的新穎性和其優(yōu)選的實(shí)施方式由將肌酸(Mr 131. 13Da)肌酸-一水合物， 含肌酸鹽或Cr-類似物添加到濃縮的透析濃儲物溶液(濃縮物)而組成。對于腹膜透析而言，將此含肌酸濃縮物在利用之前直接稀釋。對于血液透析而言，在血液透析期間將存在于濃縮物中的肌酸連續(xù)稀釋，以至于患者在整個(gè)透析治療處理期間恒定暴露于完全生理濃度的肌酸。此肌酸濃度(以最終透析液)在0.05 20mM的范圍內(nèi)，且由此在如在補(bǔ)充單獨(dú)部分的5 20g的肌酸的受試者血清中達(dá)到的相同的范圍內(nèi)。本文推薦的肌酸濃度與3 4小時(shí)透析期間的肌酸攝取一起足以為患者提供本文要求保護(hù)的那些細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)和健康益處。肌酸或肌酸-類似物優(yōu)選以固體狀態(tài)(作為粉末)在制出透析濃縮溶液之前立即添加。此具有優(yōu)勢，肌酸，其在更長時(shí)間(周)期間于室溫在溶液中不是非常穩(wěn)定的，不轉(zhuǎn)變成不需要的肌酸酐，其將在溶液中肌酸的延長的儲存期間通過自發(fā)非-酶促化學(xué)反應(yīng)別
樣產(chǎn)生。(3)為腹膜透析肌酸化合物作為用于腹膜透析的滲透物本發(fā)明的新穎性是，對于腹膜透析液而言，將高濃度的具有滲透活性的肌酸或肌酸化合物加入，以替代或取代對于腹膜透析必需的葡萄糖或其他滲透物。通過在腹膜透析環(huán)境中添加高濃度的具有滲透活性的肌酸，將M 25g的肌酸， 肌酸鹽或肌酸類似物/1于37°C溫度立即添加到最終腹膜透析溶液。這些濃度接近肌酸的飽和度限制，其溶解度高度敏感于溫度。通過此方式，具有滲透活性的肌酸化合物可最大程度溶解，并由此腹膜透析液中的葡萄糖含量可隨之降低。在此設(shè)置中，肌酸化合物主要發(fā)揮滲透物的作用及僅其次以添加的總肌酸化合物的非常小比例攝取。所述策略，通過顯著降低透析液中的葡萄糖，長期允許緩和腹膜及透析患者慢性暴露于高葡萄糖負(fù)荷的潛在地有害的副作用，例如患者中腹膜纖維化及腹膜功能損失和糖尿病誘導(dǎo)。
對于腹膜透析而言，本文提議了高濃度的肌酸，例如M 25g的肌酸化合物/1的透析液37°C (達(dá)約190mM/l)，其中首先肌酸作為滲透物作用，以取代或降低高-葡萄糖濃度。腹膜透析對比血液透析的關(guān)鍵的差異是，首先，透析液不與患者的血系統(tǒng)直接接觸，由于腹膜透析液通過代表裝備運(yùn)輸系統(tǒng)和離子泵的生物學(xué)活躍的過濾器的腹膜從患者血系統(tǒng)分離。然而在血液透析中，透析液僅通過代謝惰性和被動擴(kuò)散膜分離。因此，對于腹膜透析而言，不同于血液透析，其中此應(yīng)避免，可將肌酸化合物以接近飽和度的高濃度于體溫加入腹膜透析液。然后，由腹膜的肌酸化合物的攝取是次要但完全想要的效應(yīng)，因?yàn)橥ㄟ^腹膜的肌酸運(yùn)輸不是通過簡單擴(kuò)散的被動的，如在血液透析中，而是經(jīng)特異性氯化鈉-依賴性肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)子(CRT)活躍地介導(dǎo)的。由此僅非常小級分的實(shí)際肌酸化合物，腹膜暴露于其，經(jīng) CRT攝取。最重要地，此CRT-介導(dǎo)的攝取通過實(shí)際生理需要及患者的身體對肌酸的需求控制，并由此通過腹膜透析，無由肌酸化合物的超負(fù)荷是可能的，即使過量的肌酸可提供于所述液體。此新策略旨在，通過添加高濃度的肌酸化合物，能降低患者暴露于非常高葡萄糖水平，及同時(shí)允許肌酸化合物的生理攝取避免多種以下回避的不想要的潛在副作用。Chang et al.，N印hrol. Dial. Transplant，17 :1978-1981(2002)教導(dǎo)，肌酸一水合物治療緩和血液透析-相關(guān)的肌肉痙攣(HAMC)，其被推定為是肌肉能量代謝，內(nèi)部透析低血壓，過量的超濾和/或血清肌酸激酶的升高中的干擾的結(jié)果。為此目的，選擇血液透析期間患頻繁的肌肉痙攣的10名患者，5名用于肌酸補(bǔ)充組和5名用于安慰劑組。在起始血液透析之前5分鐘，向肌酸接受組經(jīng)口施用IOOml水中的12g肌酸一水合物。作者聲明， 4周治療時(shí)期中，肌酸接受組中肌肉痙攣有60%降低，及血清肌酸酐從10. 7mg/dl增加到 12.4mg/dl。僅次于各組中有限的數(shù)的患者(各5名)，應(yīng)認(rèn)可，12g的肌酸一水合物不容易一次溶解，且必需被腸上皮細(xì)胞攝取的攝入的肌酸將耗約2 4小時(shí)來達(dá)到血流中的最大水平。因此，肌酸的施用時(shí)機(jī)，起始透析之前5分鐘對于其聲稱的效應(yīng)是不相關(guān)的。作者本人承認(rèn)，因?yàn)樯倭康幕颊吆投虝旱碾S診時(shí)期，要確認(rèn)HAMC中肌酸一水合物補(bǔ)充的效應(yīng)和安全性需要更長期，大規(guī)模研究。US專利申請2003/0013767A1教導(dǎo)使用肌酸化合物特異性地治療與肝和腎疾病相關(guān)的體重減輕的方法，并在這方面，公開用于血液透析的透析液，其含1. 5g肌酸/100ml，相應(yīng)于114. 4mM/l的濃度。但是，所述高濃度的用于血液透析的肌酸的缺點(diǎn)是(1)血液透析期間，肌酸可在血液透析機(jī)的不同的部分沉淀或結(jié)晶化。(2)血液透析期間，所述高濃度的肌酸既不必需也不期望，因?yàn)樗鼈冞h(yuǎn)離生理，且實(shí)際上是2個(gè)數(shù)量級高于膳食后富含魚或肉的膳食后或用5 20g的化學(xué)純肌酸直接口服肌酸補(bǔ)充后達(dá)到的那些血清肌酸濃度的濃度。(3)用肌酸慢性過載關(guān)聯(lián)于下調(diào)身體中內(nèi)源性肌酸生物-合成(Guerrero和 Wallimann 1998)，然而中等肌酸補(bǔ)充，即便如本文推薦長期給予，也不如此。(4)透析患者用肌酸的慢性過載是對于肝的負(fù)擔(dān)，如果其肌酸儲存被過量的肌酸
供給耗竭。(5)用肌酸慢性過載導(dǎo)致ATP-耗竭，對于細(xì)胞ATP將用于攝取到靶器官的肌酸磷酸化產(chǎn)生磷酸-肌酸(PCr)
(6)肌酸過載已顯示影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，例如活化低-能量-傳感器和應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)激的AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)，有潛在地未知的副作用，以及(7)高口服劑量的肌酸已顯示影響透析患者可不期望的炎性標(biāo)記物和激素應(yīng)答

發(fā)明內(nèi)容從以上來看，本發(fā)明的目的是提供用于緩和或避免直接或間接歸因于血液透析治療的病癥和/或副作用的新設(shè)施。此外，還旨在提供用于肌酸補(bǔ)充的新醫(yī)藥適應(yīng)癥和新醫(yī)療組合物。本發(fā)明通過驚人的及預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)，至少部分預(yù)測，以非常低濃度肌酸補(bǔ)充到血液透析溶液可緩和或避免直接或間接歸因于血液透析治療的病癥和/或副作用，尤其是透析的血細(xì)胞的機(jī)械，氧化，促-凋亡性，代謝和免疫學(xué)應(yīng)激。從此發(fā)現(xiàn)來看及在本發(fā)明第1方面提供新(血)透析溶液，其以相當(dāng)于0. 002 45mM/l肌酸，優(yōu)選0. 05 40mM/l，最優(yōu)選0. 05 20mM/l肌酸的濃度包括一種或多種肌酸化合物。術(shù)語“相當(dāng)于0. 05 20mM/l肌酸的濃度”指對于透析溶液中全部肌酸化合物的 0. 05 20mM/l的總濃度。本文所用的術(shù)語透析溶液是可適合于通過透析(包括血液透析，腹膜透析，血液濾過及血液透析濾過)的腎衰竭的安全的治療的任何溶液。這是透析期間小和中等大小的血溶質(zhì)(一般15 50，優(yōu)選20 35，更優(yōu)選約25kDa)擴(kuò)散到其中的溶液。其一般以生理學(xué)可接受的濃度包括礦物質(zhì)鹽和緩沖物質(zhì)。此外，其可包括營養(yǎng)物質(zhì)，例如葡萄糖和氨基酸，抗凝劑例如肝素，抗氧化劑和其他生理學(xué)或醫(yī)學(xué)上相關(guān)的化合物。天然地，其PH和同滲質(zhì)量摩爾濃度是生理學(xué)可接受的。透析溶液中的肌酸化合物可為將透析患者血中的肌酸及磷酸肌酸水平最終升高到正常生理學(xué)健康濃度的任何生理學(xué)可接受的肌酸和/或磷酸肌酸((磷酸)肌酸)化合物，衍生物，類似物和/或其前體。例如，可適合的肌酸化合物和衍生物是(磷酸)肌酸，(磷酸)環(huán)肌酸，高環(huán)肌酸， (磷酸)肌酸一水合物，(磷酸)肌酸鹽例如肌酸-丙酮酸鹽，-乳酸鹽，-抗壞血酸鹽，-乙酸鹽，-檸檬酸鹽，-羥基檸檬酸鹽，-aleurate,-植酸鹽，-扁桃酸鹽，-蘋果酸鹽，-二醇酸鹽，-肉桂酸鹽，-水楊酸鹽，-透明質(zhì)酸鹽，-β -羥基丁酸鹽，-葡萄糖酸鹽，-膽堿，-肉毒堿，-丙酰肉毒堿，-輔酶Q10，-腺苷，-果糖，-果糖-1，6-磷酸氫鹽，等。其他例是肌酸-腺苷的酯，肌酸-谷氨酰胺的酸酐和肌酸丙酮酸的酸酐。用于實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選的肌酸抗壞血酸基衍生物是WO 2008/137137Α1在其權(quán)利要求1 11中特別提及的那些，將其通過引用整體并入本文。還優(yōu)選的肌酸衍生物是WO 2007/133731Α2在其權(quán)利要求1 11中特別提及的那些，將其通過引用整體并入本文，更優(yōu)選肌酸-配體化合物，其中配體選自 氨基酸，水溶性維生素，優(yōu)選維生素C或維生素B復(fù)合維生素，優(yōu)選，選自硫胺素，核黃素， 吡哆素，煙酸，維生素Β12，葉酸，泛酸，生物素，白藜蘆醇，ω-脂肪酸，聚-不飽和的脂肪酸， 亞油酸，S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)，L-肉毒堿和甜菜堿。優(yōu)選的肌酸前體是胍基乙酸，3-胍基丙酸，胍基苯甲酸和肌酸甘氨酸，精氨酸和甲硫氨酸以及它們的生理學(xué)可接受的鹽和衍生物的3種基本構(gòu)件的組合。對于前體而言，需知一種或更多前體可對于形成一種肌酸化合物是必需的。因此，對于前體，術(shù)語“以相當(dāng)于
0.05 20mM/l肌酸的濃度”應(yīng)解釋為對于提供0. 05 20mM/l肌酸必需的前體量。肌酸類似物是缺少肌酸結(jié)構(gòu)但模擬其體內(nèi)生物學(xué)活性的化合物。優(yōu)選的肌酸類似物是EP 1 719 510A1在其權(quán)利要求2及US 2009/000M50A1的權(quán)利要求7中特別提及的那些，將它們通過引用整體并入本文。一般，健康人具有血清中約20 40 μ Μ/1的空腹肌酸化合物濃度。消費(fèi)含肌酸食品，如魚和肉之后，此濃度瞬時(shí)增加到1 2mM/l。血中的紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞能在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)肌酸-轉(zhuǎn)運(yùn)子(CRT)蓄積肌酸，和由于這些細(xì)胞中肌酸激酶(CK)的存在，一些肌酸將轉(zhuǎn)化為磷酸-肌酸，以至于這些細(xì)胞含約2/3的磷酸-肌酸和1/3的肌酸。紅細(xì)胞中總肌酸 (磷酸-肌酸加肌酸)的濃度是約0. 5 ImM/l，依賴于細(xì)胞齡，而在白細(xì)胞中是約0. 75
1.25mM/L·然而，肌酸濃度高至可行(溶解度限制)對于肌肉質(zhì)量維持是良好的，如現(xiàn)有技術(shù)中所教導(dǎo)，本發(fā)明的血液透析溶液的肌酸化合物的濃度可相比健康人血中的(磷酸)肌酸濃度低得多，和仍在保護(hù)透析的血細(xì)胞中生理學(xué)高度有效。此效應(yīng)是由于由血細(xì)胞的肌酸和多數(shù)肌酸化合物的活躍的攝取。如之前提及，在生理?xiàng)l件下，血細(xì)胞以相比周圍血清中的濃度約10 50倍更高的濃度包括(磷酸)肌酸。因此，本發(fā)明的透析溶液中的肌酸化合物將被細(xì)胞活躍地?cái)z取，并由此在血細(xì)胞中蓄積，提供期望的細(xì)胞保護(hù)性和抗-凋亡性效應(yīng)。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液以相當(dāng)于如下的濃度包括一種或多種肌酸化合物0. 05 20mM/l肌酸，0. 05 15mM/l，0. 05 lOrnM/1，優(yōu)選0. 1 IOmM/ 1，最優(yōu)選0. 1 5mM/l，也優(yōu)選0. 1 2. 0或0. 1 1. OrnM/1肌酸。此外，需知，本發(fā)明的透析溶液中的肌酸化合物的濃度范圍可具有選自下列的下限值0. 001,0. 002,0. 003,0. 004， 0. 005,0. 01,0. 02,0. 03，0. 04，0. 05，0. 1,0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35，0. 4,0. 45,0. 5,0. 55，
0.6,0. 65，0. 7,0. 75，0. 8,0. 85，0. 9,0. 95，1，1. 5,2,2. 5,3,3. 5,4,4. 5,5mM/l 和選自下列的上限值1，1. 5，2，2. 5,3,3. 5,4,4. 5,5,6,7,8,9,10，11，12，13，14，15，16，17，18，19,20mM/
1。全部上述下限和上限值可合并為可適合于本發(fā)明的透析溶液的肌酸化合物的濃度范圍， 且由其得到的全部選項(xiàng)被認(rèn)為是特被列出的及完全公開的。依賴于透析的類型和模式，腎功能障礙的程度和其他生理學(xué)參數(shù)，患者一般接受 5 2001的范圍內(nèi)的透析溶液的體積，通常約100 6001/治療期，一般約3 8小時(shí)的時(shí)期內(nèi)120 1701。依賴于治療持續(xù)時(shí)間及血流量(100 400ml/min)，18 1921血規(guī)則提供到透析溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠及知道如何制備，調(diào)整，滅菌，存儲及利用常見的透析溶液。血液透析的原理及制備透析溶液的基本要求自1940年代晚期就知道。對于血液透析及血液濾過的更詳細(xì)的討論，還可參照 Kuhlmann,ffalb, Luft, Nephrologie, 4th ed.，chapter 15,516,2003et seq. and to the sales brochure "Hamodialyse； Konzentrate und Losungen fur die Dialyse”，Lieferp rogramm，F(xiàn)resenius Medical Care，2008，將二者通過引用并入本文。常見的透析溶液一般包括礦物質(zhì)離子Na-，K-, Ca-, Mg-, Cl-及調(diào)整及緩沖pH到生理學(xué)可接受的值(最通常在7 7. 8的范圍內(nèi)，優(yōu)選7. 1 7. 5，更優(yōu)選7. 2 7. 4)的至少一種緩沖物質(zhì)。
因?yàn)橥肝鼋档屯肝龅难幕谔妓衔锏哪芎?，并由此耗竭患者能量，多?shù)透析溶液包括葡萄糖和/或一些其他碳水化合物能量源。但是，在本發(fā)明的透析溶液的情況中，肌酸化合物，尤其是磷肌酸化合物可補(bǔ)充用于喪失的能量。另一方面，其可能仍有益于在本發(fā)明的透析溶液中具有一些碳水化合物能源以便不破壞細(xì)胞中糖酵解止血的平衡。 而且，當(dāng)與右旋糖(葡萄糖)組合給予時(shí)，肌酸化合物已顯示引起藥學(xué)有益效應(yīng)(見例如WO 2007/133673A2)。最后但非窮盡，本發(fā)明的透析溶液中的碳水化合物能源如葡萄糖具有致使血細(xì)胞供能，即磷酸化肌酸化合物的優(yōu)勢。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液還包括(i)Na-, K-, Ca-, Mg-, Cl-離子，(ii)至少一種生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽，以及(iii)任選但優(yōu)選碳水化合物源，更優(yōu)選葡萄糖，(i) (iii)之全部是以生理學(xué)可接受的濃度。在額外的優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液也可以生理學(xué)可接受的濃度包括任何生理學(xué)可接受的添加劑，所述添加劑優(yōu)選選自水溶性維生素，微量元素，營養(yǎng)物，優(yōu)選
氨基酸。如上所述，可適合用于本發(fā)明的肌酸化合物是將最終升高透析患者血和身體內(nèi)的肌酸及磷肌酸水平到正常生理學(xué)健康濃度的任何生理學(xué)可接受的肌酸和/或磷酸肌酸化合物，衍生物，類似物和/或前體。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液的肌酸化合物選自(i)(磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸)肌酸，(磷酸)肌酸一水合物，(磷酸)環(huán)肌酸，高環(huán)肌酸，(ii)(磷酸)肌酸衍生物，優(yōu)選(磷酸)肌酸鹽，更優(yōu)選肌酸-丙酮酸鹽，-乳酸鹽，-抗壞血酸鹽，-乙酸鹽，-檸檬酸鹽，-羥基檸檬酸鹽，-aleurate,-植酸鹽，-扁桃酸鹽，-蘋果酸鹽，-二醇酸鹽，-肉桂酸鹽，-水楊酸鹽，-透明質(zhì)酸鹽，-β -羥基丁酸鹽，-葡萄糖酸鹽，-膽堿，-肉毒堿，-丙酰肉毒堿，-輔酶Q10，-腺苷，-果糖，-果糖-1，6-磷酸氫鹽，肌酸-腺苷的酯，肌酸-谷氨酰胺的酸酐和肌酸丙酮酸鹽，(iii)肌酸前體，優(yōu)選胍基乙酸，3-胍基丙酸，胍基苯甲酸和甘氨酸，精氨酸和甲硫氨酸的組合以及它們的生理學(xué)可接受的鹽和衍生物，以及(iv)肌酸類似物，優(yōu)選以上通過特定參考文獻(xiàn)公開的那些。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液的肌酸化合物選自(磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸)肌酸，(磷酸)肌酸一水合物和(磷酸)肌酸鹽，優(yōu)選丙酮酸鹽，乳酸鹽， 抗壞血酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽和羥基檸檬酸鹽。多數(shù)肌酸化合物將貢獻(xiàn)于本發(fā)明的透析溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度。無需多言，必需將本發(fā)明的透析溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度調(diào)至符合生理學(xué)可接受的限制。因?yàn)楸景l(fā)明的透析溶液中的肌酸化合物的濃度非常低，相比對于抗-分解代謝效應(yīng)建議的低得多，這些肌酸濃度將不導(dǎo)致任何同滲質(zhì)量摩爾濃度問題。在特定的非限制性和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的透析溶液，其基本上由下列組成
(a)0. 05 20，優(yōu)選0. 1 10，更優(yōu)選0. 5 10，最優(yōu)選0. 1 5mmol/l肌酸化合物，(b) 130 150，優(yōu)選 135 145，更優(yōu)選約 138mmol/l Na 離子，(c)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/K離子，(d)0. 5 3，優(yōu)選1 2，更優(yōu)選1 1. 25mmol/Ca離子，(e)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Mg離子，(f)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Cl離子，以及優(yōu)選包括(g)0. 2 3g/l，優(yōu)選0. 5 2. 5g，更優(yōu)選1 2g/l葡萄糖，以及(h)25 40，優(yōu)選28 35，更優(yōu)選約32mmol/l碳酸氫根離子，以及(i) 1 5，優(yōu)選2 4，更優(yōu)選2 3mmol/l乙酸根離子，作為生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，以及(j)任選還以生理學(xué)可接受的濃度包括生理學(xué)可接受的化合物其中透析溶液的理論同滲質(zhì)量摩爾濃度是270 310，優(yōu)選280 305，更優(yōu)選 285 300，最優(yōu)選287 298和pH在7. 1 7. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選7. 2 7. 4。因?yàn)獒t(yī)院透析器一般需要大量透析溶液，本領(lǐng)域中常見生產(chǎn)手動或自動稀釋，混合(多成分系統(tǒng))，滅菌及加溫至體溫的用于制備透析溶液的干的和含水濃縮物。在少可溶性成分的情況下，尤其是礦物質(zhì)例如鎂和鈣，常生產(chǎn)約PH-中性即用透析溶液，及作為酸性和/或堿性的溶液和/或濃縮物存儲。尤其是碳酸氫鹽-緩沖的透析溶液如果存儲延長的時(shí)間，在中性到堿性的PH趨向于沉淀碳酸鹽。因此，一般僅在將透析溶液施用給患者之前不久，將碳酸氫鹽成分添加到透析器的透析溶液。用于透析溶液的標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)濃縮物是多 (通?；貌糠窒到y(tǒng)，通常包括(i)容器(例如藥袋或盒)中的干或含水碳酸氫鹽濃縮物和 ( )容器(例如罐)中的干或含水礦物質(zhì)濃縮物，任選包括還非-礦物質(zhì)成分，例如葡萄糖。本文所用的術(shù)語“透析溶液”是指施用給有需要的患者之前不要求進(jìn)一步稀釋的任何即用透析溶液或透析溶液成分。本文所用的術(shù)語“透析濃縮物”是指在成為可適合于施用給有需要的患者的即用透析溶液之前要求至少水稀釋和任選添加別的成分的任何干或含水透析溶液成分。根據(jù)本發(fā)明，肌酸化合物可存在于(i)即用透析溶液，而且(ii)作為一種成分透析系統(tǒng)存在于干或含水濃縮物中或(iii)作為用于制備即用透析溶液的多-成分透析系統(tǒng)的一部分的干或含水濃縮物。另一方面，本發(fā)明針對干或含水透析濃縮物，其包括(i)至少一種肌酸化合物和 (ii)生理學(xué)可接受的離子和/或至少一種緩沖物質(zhì)，其中所述濃縮物在水稀釋和任選添加其他物質(zhì)后產(chǎn)生本發(fā)明的透析溶液。用于本發(fā)明的(磷酸)肌酸和許多肌酸化合物具有于酸性pH和更高溫度通過自發(fā)非-酶促反應(yīng)形成肌酸酐的趨勢。因此，通過在低溫和中性到堿性的PH保持本發(fā)明的透析溶液和干或含水濃縮物中的肌酸化合物來避免肌酸酐形成是有優(yōu)勢的。如果保持為水溶液，優(yōu)選冷卻到2 5°C，因?yàn)榧∷岬幕瘜W(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)，和溶液的儲存壽命在冷環(huán)境下延長。 但是，甚至在中性和堿性條件下，例如pH7. 0 pH8. 5，本發(fā)明的透析溶液和濃縮物可在無顯著肌酸酐形成下包括肌酸化合物持續(xù)可接受的時(shí)程，其可通過在冷環(huán)境下儲存延長。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明也涉及酸性透析濃縮物，其在稀釋和添加至少一種堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)后以提供用于生理學(xué)可接受的濃度的濃度和7. 1 7. 5范圍內(nèi)的pH包括(i) Na-, K-, Ca-, Mg-禾口 Cl-離子，(ii)至少一種肌酸化合物，(iii)任選至少一種生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽(iv)葡萄糖，所述堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽。例如，本發(fā)明的酸性透析濃縮物可通過將肌酸化合物以生理學(xué)可接受的量添加到可適合的濃縮物來制備。酸性濃縮物的同滲質(zhì)量摩爾濃度和pH需依賴于添加的肌酸化合物的類型和量調(diào)離
iF. ο因?yàn)楦逊€(wěn)定性，本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方式針對堿性的透析濃縮物，其包括至少一種肌酸化合物和至少一種堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽，優(yōu)選基本上無鎂和鈣。最優(yōu)選地，本發(fā)明的堿性的透析濃縮物是碳酸氫鹽濃縮物。干濃縮物具有避免重量以及歸因于水的化學(xué)和生物學(xué)缺點(diǎn)，例如含水環(huán)境中一些成分的不穩(wěn)定性，氧化和微生物生長的優(yōu)勢。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的干透析濃縮物，基本上無水，其優(yōu)選由下列組成至少一種肌酸化合物和至少一種堿性的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽。本發(fā)明的優(yōu)選透析濃縮物需要以重量計(jì)水稀釋如下倍25 60，優(yōu)選30 50，更優(yōu)選32 48，最優(yōu)選35 45，以產(chǎn)生如上所述的本發(fā)明的透析溶液。再一方面，本發(fā)明針對至少一種肌酸化合物用于制備本發(fā)明的透析溶液或透析濃縮物的用途。對于所述用途而言，如上所述的肌酸化合物是適合的，優(yōu)選肌酸化合物選自 (磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸)肌酸，(磷酸)肌酸一水合物和(磷酸)肌酸鹽，優(yōu)選丙酮酸鹽，乳酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽和羥基檸檬酸鹽。在額外的方面，本發(fā)明屬于制備本發(fā)明的透析溶液或透析濃縮物的方法，其包括混合至少一種(i)肌酸化合物和(iia)生理學(xué)可接受的離子和/或(iib)至少一種生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及以上方法，產(chǎn)生(i)對于制備透析溶液有用的濃縮物或(ii) 透析溶液，所述透析溶液基本上由下列組成(a)0. 05 20，優(yōu)選0. 1 10，更優(yōu)選0. 5 10，最優(yōu)選0. 1 5mmol/l肌酸化合物(b) 130 150，優(yōu)選 135 145，更優(yōu)選約 138mmol/l Na 離子，(c)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/K離子，(d)0, 5 3，優(yōu)選1 2，更優(yōu)選1 1. 25mmol/Ca離子，(e)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Mg離子，(f)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Cl離子，以及
17
優(yōu)選包括(g)0. 2 3g/l，優(yōu)選0. 5 2. 5g，更優(yōu)選1 2g/l葡萄糖，以及(h)25 40，優(yōu)選28 35，更優(yōu)選約32mmol/l碳酸氫根離子，以及(i) 1 5，優(yōu)選2 4，更優(yōu)選2 3mmol/l乙酸根離子，作為生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，以及(j)任選還以生理學(xué)可接受的濃度包括生理學(xué)可接受的化合物，其中透析溶液的理論同滲質(zhì)量摩爾濃度是270 310，優(yōu)選280 305，更優(yōu)選 285 300，最優(yōu)選287 298和pH在7. 1 7. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選7. 2 7. 4。在特定實(shí)施方式中，將以于37°C相當(dāng)于如下的濃度包括一種或多種肌酸化合物的透析溶液用于血液透析0. 002mM/l 45mM/l，優(yōu)選0. 05mM/l 40mM/l。在其他實(shí)施方式中，將以于37°C相當(dāng)于40mM/l 200mM/l的濃度包括一種或多種肌酸化合物的透析溶液用于腹膜透析，其中肌酸化合物用作滲透物。優(yōu)選濃度于37°C相當(dāng)于 115mM/l 200mM/l，最優(yōu)選于 37°C相當(dāng)于 120mM/l 200mM/l。進(jìn)一步實(shí)施方式針對包括一種或多種肌酸化合物的不飽和的透析溶液用于腹膜透析的用途，其中肌酸化合物用作滲透物。所述透析溶液可還包括一種或多種來自以下3 類化合物的有機(jī)滲透物(A)多元醇，優(yōu)選肌醇(inositol)，肌醇(myo-inositol)或山梨糖醇；(B)甲胺，優(yōu)選膽堿，甜菜堿，肉毒堿(L-，D-及DL形式)，η-乙酰-肉毒堿，L-肉毒堿衍生物，磷酰膽堿，溶-磷酰膽堿或甘油磷酰膽堿；以及(C)氨基酸。進(jìn)一步實(shí)施方式針對透析溶液，其包括以相當(dāng)于40 200mM/l肌酸的濃度的一種或多種肌酸化合物和低于106g/l，優(yōu)選低于62. 6g/l和最優(yōu)選低于37. 5g/l量的葡萄糖。最后但非窮盡，本發(fā)明的再一方面針對治療方法，其包括以生理學(xué)有效體積給有需要的患者施用本發(fā)明的透析溶液的步驟，例如用于血解毒。本發(fā)明再一方面針對治療患腎功能障礙的患者的方法，所述方法包括(1)在第1步驟口服施用肌酸化合物；以及(2)在第2步驟用肌酸化合物透析?！爸委?是指與腎功能障礙和/或透析治療相關(guān)的疾病或病情的進(jìn)展的減緩，中斷，攔阻或停止以及預(yù)防其起始，且治療不必然要求完全消除全部疾病癥狀和跡象?！邦A(yù)防"旨在包括預(yù)防疾病或病情的，其中"預(yù)防"理解為起始時(shí)間或跡象的嚴(yán)重性或疾病或病情的癥狀的任何程度的抑制，其包括但不限于疾病或病情的完全預(yù)防。本發(fā)明的此和其他目的以及額外的本發(fā)明的特征將從本文提供的詳述顯而易見。除非另有定義，本文所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。以下描述了優(yōu)選的方法和材料，盡管類似或相當(dāng)于本文描述的那些的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試。以下實(shí)施例用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明，且不期望以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1對于臨床設(shè)置，可將0. 1 30g的肌酸(m. w. 131. 13g/mol)加入約4. 71的透析濃縮物(其正常用于在透析機(jī)中一次透析治療/患者/天)，以提供在濃縮的透析液或濃儲物溶液中的0. 16 48mM/l的肌酸化合物終濃度。對于6. 4g/l的肌酸濃度，透析濃縮物對應(yīng)于在于約5°C的溫度于中性pH的水中肌酸的最大溶解度。如果透析濃縮物要以穩(wěn)定性目的無沉淀風(fēng)險(xiǎn)地冷卻，對于肌酸的更高濃度不是可行的。用SOOml/min的典型的透析通量率超過4h時(shí)期，透析處理期間總計(jì)以上濃縮的透析液的稀釋達(dá)到1921的實(shí)際透析液最終體積(相應(yīng)于約40倍的透析濃儲物溶液的稀釋倍數(shù))，最終透析溶液中的有效肌酸濃度將是0. 004 1. 2mM/l。因?yàn)橘|(zhì)膜中的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CrT)與約25 30μ M的km的肌酸具有非常高親和性，最終透析溶液中的肌酸的提及的濃度(0. 004 1.2mM/l)在肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的km范圍內(nèi)或顯著以上，允許肌酸化合物被來自最終透析溶液的血細(xì)胞的有效攝取?！?，將添加到4. 71的透析濃縮物的20 30g的肌酸用于給出32mM 48mM/l 濃儲物濃度的肌酸濃度，使在最終透析溶液中稀釋到0. 8 1. 2mM/l。因?yàn)樵谡麄€(gè)治療期間患者的血與這些濃度的肌酸連續(xù)接觸，且因?yàn)镃rT在將肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中有效，細(xì)胞裝載有肌酸。約ImM的最終透析溶液中肌酸的以上-提及的濃度顯著低于教導(dǎo)為透析患者補(bǔ)充肌酸用于維持及建造肌肉質(zhì)量的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)推薦的那些，但對于細(xì)胞保護(hù)高度有效。在使用本發(fā)明的具有非常低肌酸濃度的透析溶液透析處理期間，患者最終暴露于原本添加到濃縮的透析液的肌酸全部。得到的肌酸濃度是生理性的，例如，在良好的肉或魚膳食后人血清中膳食后出現(xiàn)肌酸的所述濃度。透析溶液中的肌酸濃度不引起任何副作用，和將不導(dǎo)致患者中不期望的及不健康的內(nèi)源性肌酸合成的下調(diào)。實(shí)施例2作為對于透析的直接口服肌酸補(bǔ)充的優(yōu)選的實(shí)踐例，患者將經(jīng)口攝取肌酸，Cr-一水合物或其他含Cr化合物，例如Cr-鹽或Cr-類似物。這些含肌酸化合物將以粉或片劑的形式，或作為水溶液或懸浮液經(jīng)口獲取。優(yōu)選的補(bǔ)充方案允許1 20g的肌酸或肌酸化合物/天維持7 14天的負(fù)荷時(shí)期，之后是無限的時(shí)間期間或根據(jù)需要2 5g的肌酸/天的維持期。此口服補(bǔ)充之外，也將肌酸通過以2mM/l的濃度的透析給予患者。實(shí)施例3作為用于臨床血液透析環(huán)境的優(yōu)選的實(shí)踐例，將1 30g的肌酸加入51的血液透析濃縮物(正常用于一次血液透析治療/患者/天，在商業(yè)血液透析機(jī)中)，以給出透析濃縮物中0. 08 45mM/l的最終肌酸濃度。用SOOml/min的典型的透析通量率超過4小時(shí)的時(shí)期，透析處理期間總計(jì)以上濃縮的透析液的稀釋達(dá)1901的實(shí)際透析液的最終體積(相應(yīng)于約40倍的透析濃縮物的稀釋倍數(shù))，施用給患者的最終透析溶液中的有效肌酸濃度將在0. 002 1. 125mM/l之間。由于質(zhì)膜中的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CrT)與約25 30 μ M的km的肌酸具有非常高親和性(Straumann et al. 2006)，最終透析液中肌酸的后者濃度(0. 004 1. 125mM/l)完全在肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的km范圍內(nèi)或顯著以上，以至于完全保證肌酸被來自最終透析液的細(xì)胞有效攝取。一般，將添加到51的透析濃縮物的20 30g的肌酸用于給出30mM/l 45mM/l的肌酸濃度。然后將此在最終透析液稀釋到0. 75 1. 125mM/l。由于在整個(gè)治療期間患者的血連續(xù)見這些濃度的肌酸，且由于CrT在將肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中有效，細(xì)胞在各透析期的3 4小時(shí)期間具有完全裝載肌酸的機(jī)會。由此，本文推薦的最終透析液中的肌酸濃度的范圍對應(yīng)于生理膳食后肌酸濃度，其通過直接或替代性地通過消費(fèi)新鮮魚和肉中富含的膳食口服攝入單劑量的5 20g的肌酸來達(dá)到。3 4小時(shí)的血液透析期間從透析液的肌酸攝取足以允許肌酸最佳攝取到身體，靶器官和細(xì)胞用肌酸的裝載，及達(dá)到有益生理效應(yīng)，其包括對于患者的肌酸的細(xì)胞保護(hù)，如以上陳述。所述肌酸濃度，如本文推薦，不具有任何副作用，和將不導(dǎo)致身體中內(nèi)源性肌酸合成的任何下調(diào)。約ImM的最終血液透析液中肌酸的本文推薦的濃度(見以上)顯著低于Bessman 的專利申請US 2003/0013767A1推薦的，但不過仍完全足夠允許以上描述的報(bào)告的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。在我們的情況中，使患者在整個(gè)透析治療期間暴露于已加入濃縮的透析液的肌酸總量(1 30g)，稀釋后(見以上)，肌酸的那些濃度是絕對生理性的(約1 2mM/l)，例如，肌酸的所述濃度在人良好的肉或魚的膳食后或用5 20g的肌酸經(jīng)口補(bǔ)充單劑量的肌酸后在血清中膳食后呈現(xiàn)。Bessman的專利申請US 2003/0013767A1中的值(15g的肌酸/1的最終透析液相比稀釋到約2001的最終透析液的20 30g肌酸的本文推薦的那些(等于0. 1 0. 15g的肌酸/1)高得多)?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的肌酸濃度對于血液透析液是高度非-生理性的，且可能對細(xì)胞引發(fā)高-滲透壓和代謝應(yīng)激。此外，作為不利的和不期望的副作用，機(jī)體暴露于所述非常高濃度的肌酸可降低身體中內(nèi)源性肌酸合成，降低用于產(chǎn)生磷酸-肌酸的細(xì)胞ATP-水平及活化AMPK，影響透析患者的身體中的激素和炎性參數(shù)。此明確地不是待用于血液透析的本文推薦的更低肌酸濃度的情況。最后，Bessman的申請US 2003/0013767A1推薦的高濃度的肌酸是技術(shù)上不切實(shí)際的，由于水中肌酸的較低溶解度和肌酸溶解度的非常大的溫度-依賴性。在Bessman專利申請US 2003/0013767A1推薦的15g的肌酸/1的流體的高-濃度條件下是高風(fēng)險(xiǎn)的，其在25°C的肌酸溶液的溶解度限制處，肌酸將在透析液中沉淀，以及透析處理實(shí)踐中全部非常不利的結(jié)果。實(shí)施例4作為慢性非臥床腹膜透析(CAPD)或自動化的腹膜透析(APD)環(huán)境的優(yōu)選的實(shí)踐例，于37°C添加20 Mg的肌酸/1的腹膜透析液，相應(yīng)于150 190mM/l的肌酸的濃度。 肌酸的這些濃度仍低于相應(yīng)溫度下臨界溶解度限制，和由此必然導(dǎo)致沉淀。同時(shí)，這些肌酸濃度足夠高到計(jì)為滲透相關(guān)。因此，標(biāo)準(zhǔn)腹膜透析液中的葡萄糖濃度可因此降低。通過使用其他肌酸化合物，例如在水中更佳可溶性的肌酸鹽和類似物，肌酸化合物的濃度可設(shè)置得甚至更高，及由此可隨之取代更多葡萄糖。一般，及優(yōu)選于37 °C添加20 Mg的肌酸/1的最終腹膜透析液，導(dǎo)致于 370C 150 190mM/l的最終肌酸濃度。使用此策略，腹膜透析溶液中葡萄糖的量強(qiáng)度不同， 例如含37. 5g/l，62. 6g/l或106g/l，可通過添加24g的肌酸/1以上分別減少到13. 5g/l，38. 6g/l或82g/l。此顯著降低對腹膜的葡萄糖負(fù)荷，及其潛在負(fù)面結(jié)果，如以上陳述。實(shí)際上，由于在APD和CAPD中，單透析期期間實(shí)際2 31的腹膜透析液交換4 5次，總葡萄糖節(jié)約效應(yīng)，這是說，患者腹膜更低暴露于高葡萄糖在絕對項(xiàng)中4 5倍更高，例如5XMg 或120g的葡萄糖，可在一個(gè)單透析期中被肌酸取代。 或者，對于腹膜透析，如果高-葡萄糖無問題，將5 最大20g之間的肌酸總量直接添加到最終透析液，由此代表通過標(biāo)準(zhǔn)口服肌酸補(bǔ)充達(dá)到的類似肌酸暴露。
權(quán)利要求
1.透析溶液，其以相當(dāng)于0.002 45mM/l肌酸的濃度包括一種或多種肌酸化合物。
2.權(quán)利要求1的透析溶液，其中所述濃度在相當(dāng)于0.05 20mM/l肌酸的范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求2的透析溶液，其中肌酸化合物的濃度相當(dāng)于0.05 lOrnM/1，優(yōu)選0. 1 lOmM/Ι 肌酸。
4.權(quán)利要求3的透析溶液，其中肌酸化合物的濃度相當(dāng)于0.1 5mM/l肌酸。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的透析溶液，其還包括 (i)Na-, K-, Ca-, Mg-, Cl-離子，( )至少一種生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽，以及(iii)任選但優(yōu)選碳水化合物源，更優(yōu)選葡萄糖， (i) (iii)全部為生理學(xué)可接受的濃度。
6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的透析溶液，還以生理學(xué)可接受的濃度包括生理學(xué)可接受的添加劑，所述添加劑優(yōu)選選自水溶性維生素，微量元素，營養(yǎng)物，優(yōu)選氨基酸。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的透析溶液，其中肌酸化合物選自(i)(磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸)肌酸，(磷酸)肌酸一水合物，(磷酸)環(huán)肌酸， 高環(huán)肌酸，(ii)(磷酸)肌酸衍生物，優(yōu)選(磷酸)肌酸鹽，更優(yōu)選肌酸-丙酮酸鹽，-乳酸鹽，-抗壞血酸鹽，-乙酸鹽，-檸檬酸鹽，-羥基檸檬酸鹽，-aleurate,-植酸鹽，-扁桃酸鹽，-蘋果酸鹽，-二醇酸鹽，-肉桂酸鹽，-水楊酸鹽，-透明質(zhì)酸鹽，-β -羥基丁酸鹽，-葡萄糖酸鹽，-膽堿，-肉毒堿，-丙酰肉毒堿，-輔酶Q10，-腺苷，-果糖，-果糖-1，6-磷酸氫鹽，肌酸-腺苷的酯，肌酸-谷氨酰胺的酸酐和肌酸丙酮酸鹽，(iii)肌酸前體，優(yōu)選胍基乙酸，3-胍基丙酸，胍基苯甲酸和甘氨酸，精氨酸和甲硫氨酸的組合以及它們的生理學(xué)可接受的鹽和衍生物，和(iv)肌酸類似物。
8.權(quán)利要求7的透析溶液，其中肌酸化合物選自(磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸) 肌酸，(磷酸)肌酸一水合物和(磷酸)肌酸鹽，優(yōu)選丙酮酸鹽，乳酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽和羥基檸檬酸鹽。
9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的透析溶液，其基本上由下列組成(a)0. 05 20，優(yōu)選0. 1 10，更優(yōu)選0. 5 10，最優(yōu)選0. 1 5mmol/l肌酸化合物(b)130 150，優(yōu)選135 145，更優(yōu)選約138mmol/l Na離子，(c)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/K離子，(d)0.5 3，優(yōu)選1 2，更優(yōu)選1 1. 25mmol/Ca離子，(e)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4_ol/Mg離子，(f)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Cl離子，以及優(yōu)選包括(g)0.2 3g/l，優(yōu)選0. 5 2. 5g，更優(yōu)選1 2g/l葡萄糖，以及(h)25 40，優(yōu)選觀 35，更優(yōu)選約32mmol/l碳酸氫根離子，以及(i)1 5，優(yōu)選2 4，更優(yōu)選2 3mmol/l乙酸根離子，作為生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，以及(j)任選還以生理學(xué)可接受的濃度包括生理學(xué)可接受的化合物， 其中透析溶液的理論同滲質(zhì)量摩爾濃度是270 310，優(yōu)選280 305，更優(yōu)選285 300，最優(yōu)選287 298和pH在7. 1 7. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選7. 2 7. 4。
10.透析濃縮物，其包括(i)至少一種肌酸化合物和(ii)生理學(xué)可接受的離子和/或至少一種緩沖物質(zhì)，其中所述濃縮物在水稀釋和任選添加其他物質(zhì)后產(chǎn)生權(quán)利要求ι 9 中任一項(xiàng)的透析溶液。
11.權(quán)利要求10的酸性透析濃縮物，其在稀釋和添加至少一種堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)后以提供用于生理學(xué)可接受的濃度的濃度和7. 1 7. 5范圍內(nèi)的pH包括(i)Na-, K-, Ca-, Mg-禾口 Cl-離子， ( )至少一種肌酸化合物，(iii)任選至少一種生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸Trrt.(iv)葡萄糖，所述堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽。
12.堿性的透析濃縮物，其包括至少一種肌酸化合物和至少一種堿性的生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸鹽，優(yōu)選基本上無鎂和鈣。
13.權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)的干透析濃縮物，基本上無水，其優(yōu)選由下列組成至少一種肌酸化合物和至少一種堿性的緩沖物質(zhì)，優(yōu)選選自碳酸氫鹽，乳酸鹽和/或乙酸Τττ . ο
14.權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)的含水透析濃縮物，需要以重量計(jì)水稀釋如下倍25 60，優(yōu)選30 50，更優(yōu)選32 48，最優(yōu)選35 45，以產(chǎn)生權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的透析溶液。
15.至少一種肌酸化合物用于制備權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的透析溶液或權(quán)利要求 10 14中任一項(xiàng)的透析濃縮物的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中肌酸化合物選自(磷酸)肌酸化合物，優(yōu)選(磷酸)肌酸，(磷酸)肌酸一水合物和(磷酸)肌酸鹽，優(yōu)選丙酮酸鹽，乳酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽， 檸檬酸鹽和羥基檸檬酸鹽。
17.透析溶液用于血液透析的用途，所述透析溶液以于37°C相當(dāng)于0.002mM/l 45mM/ 1，優(yōu)選0. 05mM/l 40mM/l的濃度包括一種或多種肌酸化合物。
18.透析溶液用于腹膜透析的用途，所述透析溶液以于37°C相當(dāng)于40mM/l 200mM/l 的濃度包括一種或多種肌酸化合物，其中肌酸化合物用作滲透物。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述濃度于37°C相當(dāng)于115mM/l 200mM/l，于37°C優(yōu)選 120mM/l 200mM/l。
20.包括一種或多種肌酸化合物的不飽和的透析溶液用于腹膜透析的用途，其中肌酸化合物用作滲透物。
21.權(quán)利要求18 20中任一項(xiàng)的用途，其中所述透析溶液還包括一種或多種來自以下 3類化合物的有機(jī)滲透物(A)多元醇，優(yōu)選肌醇(inositol)，肌醇(myo-inositol)或山梨糖醇；(B)甲胺，優(yōu)選膽堿，甜菜堿，肉毒堿(L-，D-及DL形式)，η-乙酰-肉毒堿，L-肉毒堿衍生物，磷酰膽堿，溶-磷酰膽堿或甘油磷酰膽堿；以及(C)氨基酸。
22.透析溶液，其包括以相當(dāng)于40 200mM/l肌酸的濃度的一種或多種肌酸化合物，和低于106g/l，優(yōu)選低于62. 6g/l和最優(yōu)選低于37. 5g/l量的葡萄糖。
23.制備權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的透析溶液或權(quán)利要求10 14中任一項(xiàng)的透析濃縮物的方法，其包括混合至少(i) 一種肌酸化合物和(iia)生理學(xué)可接受的離子和/或(iib) 至少一種緩沖物質(zhì)的步驟。
24.權(quán)利要求23的方法，其產(chǎn)生(i)對于制備透析溶液有用的濃縮物或(ii)透析溶液，所述透析溶液基本上由下列組成(a)0. 05 20，優(yōu)選0. 1 10，更優(yōu)選0. 5 10，最優(yōu)選0. 1 5mmol/l肌酸化合物，(b)130 150，優(yōu)選135 145，更優(yōu)選約138mmol/l Na離子，(c)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/K離子，(d)0. 5 3，優(yōu)選1 2，更優(yōu)選1 1. 25謹(jǐn)ol/Ca離子，(e)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4_ol/Mg離子，(f)0 10，優(yōu)選1 6，更優(yōu)選1 4mmol/Cl離子，以及優(yōu)選包括(g)0. 2 3g/l，優(yōu)選0. 5 2. 5g，更優(yōu)選1 2g/l葡萄糖，以及(h)25 40，優(yōu)選觀 35，更優(yōu)選約32mmol/l碳酸氫根離子，以及(i)1 5，優(yōu)選2 4，更優(yōu)選2 3mmol/l乙酸根離子，作為生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)，以及(j)任選還以生理學(xué)可接受的濃度包括包括生理學(xué)可接受的化合物，其中透析溶液的理論同滲質(zhì)量摩爾濃度是270 310，優(yōu)選280 305，更優(yōu)選285 300，最優(yōu)選287 298和pH在7. 1 7. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選7. 2 7. 4。
25.治療患腎功能障礙的患者的方法，所述方法包括以生理學(xué)有效體積給有需要的患者施用權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)的透析溶液的步驟，優(yōu)選用于血解毒。
26.治療患腎功能障礙的患者的方法，所述方法包括(c)在第1步驟口服施用肌酸化合物；以及(d)在第2步驟用肌酸化合物透析。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括肌酸化合物的血液透析溶液或其濃縮物及肌酸化合物用于制備透析溶液或其濃縮物的用途。此外，本發(fā)明針對制備含肌酸透析溶液和濃縮物的方法。此外，本發(fā)明針對用肌酸化合物治療患透析依賴性腎衰竭的患者的方法及針對提供各種顯著健康益處和透析患者的生命質(zhì)量參數(shù)的改善。此通過經(jīng)肌酸化合物遞送到患者來支持及改良患者器官和細(xì)胞的生理功能，及通過從將關(guān)聯(lián)到疾病狀態(tài)或臨床治療模式的各種內(nèi)源性或外源細(xì)胞應(yīng)激因子的有害的效應(yīng)保護(hù)這些患者的器官和細(xì)胞(特異性地包括血細(xì)胞)來達(dá)到。此外，在腹膜透析溶液中，可將肌酸用作防止高葡萄糖補(bǔ)充導(dǎo)致的副作用的滲透制劑。
文檔編號A61P13/12GK102421431SQ201080018482
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月6日
發(fā)明者M·莫德爾, T·瓦利曼 申請人:克雷勒內(nèi)有限公司