專利名稱：介入式藥物遞送系統(tǒng)及相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實施方案涉及介入式藥物遞送系統(tǒng)，更具體地，涉及在體內(nèi)幫助將各種負(fù)荷物諸如治療劑遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的系統(tǒng)，以及涉及與此相關(guān)的方法，其中所述系統(tǒng)施加電場以便驅(qū)動負(fù)荷物通過組織，如在電離子透入途徑中那樣。相關(guān)技術(shù)的說明現(xiàn)已存在許多用于將藥物和治療劑遞送至身體的技術(shù)。傳統(tǒng)的給藥方法包括例如口服給藥、局部給藥、靜脈內(nèi)給藥和肌內(nèi)、皮內(nèi)和皮下注射。除了局部給藥外(其允許向特定身體區(qū)域局部遞送治療劑)，上述藥物遞送方法通常導(dǎo)致所述藥劑遍布全身的全身遞送。 因此，對于將藥物和治療劑局部靶向到特定身體組織而言，這些遞送方法不是最佳的。因此，人們已開發(fā)了其他的方法諸如血管內(nèi)醫(yī)療裝置、基于經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù) (natural orifice transluminal endoscopic surgery) (NOTES)的裝置禾口電離子透入法， 以便使將治療劑局部靶向到特定體內(nèi)組織。電離子透入法是使用電流來加強(qiáng)帶電分子穿過或通過組織的運(yùn)動的遞送形式。電離子透入法通常定義為這樣的非侵入性方法使用少量電荷施加到含有以類似方式帶電的活性劑及其載體的電離子透入室上，通過排斥性電動勢經(jīng)皮膚驅(qū)動高濃度的帶電物質(zhì)(通常為治療劑或生物活性劑)。在一些情況下，一個或兩個室填充了含有活性成分及其溶劑(稱為載體)的溶液。帶正電荷的室(陽極)排斥帶正電荷的化學(xué)品進(jìn)入皮膚或其他組織，而帶負(fù)電荷的室(陰極)排斥帶負(fù)電荷的試劑進(jìn)入皮膚或其它組織。不像傳統(tǒng)的經(jīng)皮膚給藥方法(這類方法涉及治療劑的被動吸收)，電離子透入法依靠電場內(nèi)的主動運(yùn)輸。在電場的存在下，電遷移和電滲是物質(zhì)運(yùn)輸中的主導(dǎo)動力。 作為例子，在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)中，電離子透入法已經(jīng)被用于治療擴(kuò)張的血管，并由此限制或預(yù)防再狹窄。在PTCA中，在局部麻醉下將導(dǎo)管插入心血管系統(tǒng)，然后使可膨脹球囊部分膨脹以便壓縮動脈粥樣硬化和擴(kuò)張動脈腔。通過電離子透入法遞送藥物或治療劑避免了首過藥物代謝——與口服給藥治療劑有關(guān)的重要缺點。當(dāng)藥物被口服并從消化道吸收入血液時，含有該藥物的血液在進(jìn)入脈管系統(tǒng)(在那里它將被遞送至待治療的組織)之前首先通過肝臟。然而，大部分口服攝入的藥物在有機(jī)會對身體發(fā)揮藥理作用之前可能被代謝滅活。而且，人們希望完全避免全身遞送以便實現(xiàn)局部高劑量同時避免在其他地方的潛在副作用，其中局部遞送合乎局部病癥的需要。能實現(xiàn)局部放置治療劑的現(xiàn)有醫(yī)療裝置技術(shù)無法提供將治療劑包埋/固定在有關(guān)組織中的可能。因此，希望提供改進(jìn)的系統(tǒng)和方法，以將各種藥物和治療劑選擇性地和局部地靶向遞送至體內(nèi)組織，并在體內(nèi)將此類負(fù)荷物固定于有關(guān)組織中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的方面滿足以上和其他的需要，在一個實施方案中，本發(fā)明提供遞送系統(tǒng)， 具體地提供用于將藥物局部遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的遞送系統(tǒng)。所述遞送系統(tǒng)包括適合放置在體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近的源電極。對電極與所述源電極電連通。所述對電極設(shè)計成用來與所述源電極配合以便在所述目標(biāo)位點附近形成局部電場?？梢允褂秒姌O部署裝置并且所述電極部署裝置設(shè)計成用來在體內(nèi)將所述源電極和所述對電極中的至少一個插入到所述體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近。貯槽(reservoir)能與所述局部電場相互作用。所述貯槽設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物，所述負(fù)荷物在曝露于所述源電極和所述對電極之間形成的局部電場時能被遞送至所述目標(biāo)位點。在一些方面，能遠(yuǎn)距離地用所述負(fù)荷物填充所述藥物貯槽。另一個方面提供將負(fù)荷物遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的方法。此類方法包括使用電極部署裝置在體內(nèi)將源電極安置在體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近，和安置與所述源電極電連通的對電極，其中所述對電極設(shè)計成用來與所述源電極配合以便在所述目標(biāo)位點附近形成局部電場。所述方法還包括安置貯槽以便所述貯槽能與所述局部電場相互作用。所述貯槽設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物，所述負(fù)荷物在曝露于所述源電極和所述對電極之間形成的局部電場時能被遞送至所述目標(biāo)位點。在一些方面，能遠(yuǎn)距離地用所述負(fù)荷物填充所述藥物貯槽。 所述方法還包括在所述源電極和對電極之間施加電壓以便形成電場，由此將至少一部分所述負(fù)荷物遞送至所述目標(biāo)位點。另一個方面提供治療體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的方法。此類方法包括遞送治療劑至患者的體腔以儲存所述治療劑。所述方法還包括將第一電極放置于身體組織的目標(biāo)位點附近，并放置第二電極使得所述第二電極與所述第一電極電連通。所述方法還包括在所述源電極和對電極之間施加電壓以便驅(qū)動所述治療劑從所述體腔到所述目標(biāo)位點。如此，我們提供本發(fā)明的實施方案以實現(xiàn)將各種負(fù)荷物高度定向并有效地遞送至預(yù)定的目標(biāo)位點。關(guān)于這一點，本發(fā)明的方面提供顯著的優(yōu)勢，這將在本文中另外具體敘述。附圖簡述為了幫助理解本發(fā)明的實施方案，現(xiàn)在參考附圖，所述附圖不一定是按比例繪制的。附圖僅僅是示例性的并且不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。

圖1A-1G是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的各種實施方案的示意圖，所述遞送系統(tǒng)具有設(shè)計成用來配合形成電場以遞送負(fù)荷物的源電極和對電極；圖2是本公開的另一實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有源電極， 所述源電極具有多個(an array of)探頭；圖3是本公開的另一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有源電極，所述源電極具有多個探頭；圖4是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，該圖說明源電極，所述源電極具有與其接合(engaged)的多個絕緣元件；圖5是安置在組織腔內(nèi)的本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有多個獨(dú)立受控的源電極和多個絕緣元件，所述絕緣元件設(shè)計成用來提供用于特定地靶向所述組織腔的目標(biāo)位點的受控遞送區(qū)；圖6是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)使用用于放置源電極的導(dǎo)管裝置，其中所述遞送系統(tǒng)包括多個獨(dú)立受控的源電極和多個絕緣元件，所述絕緣元件設(shè)計成用來提供用于特定地靶向目標(biāo)位點的受控遞送區(qū)；圖7是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有被聚合物基質(zhì)貯槽包裹的源電極，所述貯槽內(nèi)含有負(fù)荷物；圖8A和8B是遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有源電極，所述源電極具有與其接合的至少一個絕緣元件，所述源電極和至少一個絕緣元件被其中含有負(fù)荷物的聚合物基質(zhì)貯槽包裹；圖9是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有多個獨(dú)立受控的源電極和被布置用來提供受控遞送區(qū)的多個絕緣元件，其中所述源電極和所述絕緣元件被包裹在聚合物基質(zhì)中；圖10是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有依次排列在一對可膨脹元件之間的源電極，所述一對可膨脹元件設(shè)計成用來封閉目標(biāo)位點，其中所述可膨脹元件處于松弛狀態(tài)；圖11是圖10的遞送系統(tǒng)的局部圖，該圖說明處于膨脹狀態(tài)以便封閉所述目標(biāo)位點使得負(fù)荷物的遞送局限于此的可膨脹元件；圖12是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有源電極， 所述源電極包括設(shè)計成用來將負(fù)荷物遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的中空管針狀元件；圖13A和1 是遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有相對源電極按不同方向放置的對電極以便將負(fù)荷物靶向遞送到預(yù)定的體內(nèi)位置的目標(biāo)位點；圖14是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有圍繞對電極延伸以向其提供冷卻的冷卻劑裝置(coolant device)，所述冷卻劑裝置具有安置在所述對電極周圍的膜部分；圖15是本公開的一個實施方案的遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有圍繞對電極延伸以向其提供冷卻的冷卻劑裝置，其中所述對電極安排在絕緣元件和所述冷卻劑裝置的膜部分之間；圖16是遞送系統(tǒng)的局部圖，所述遞送系統(tǒng)具有圍繞對電極延伸以向其提供冷卻的冷卻劑裝置，所述冷卻劑裝置具有安置在其遠(yuǎn)端以允許冷卻劑物質(zhì)從其中離開的孔；圖17A和17B的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施方案；圖18A和18B的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施方案；圖19A-19C的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖20A和20B的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖21的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖22的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖23A和23B的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖24A和MB的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖25的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；
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圖26A和^B的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖27的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖28A和^B的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖四的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖30A-30C的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖31A和31B的圖像說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖32A說明根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖32B顯示根據(jù)本公開的一個方面的圖32A的實驗性實施的評估結(jié)果；圖33A-33D描繪根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的各種透視圖；圖34顯示根據(jù)本公開的一個方面的實驗性實施的評估的實驗結(jié)果；圖35說明根據(jù)本公開的一個方面的實驗性實施的評估的實驗結(jié)果；圖36的圖像說明根據(jù)本公開的另一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施；圖37描繪根據(jù)本公開的一個方面的遞送系統(tǒng)的實驗性實施的示例性尺寸。優(yōu)選實施方案的詳述下文將參考附圖更充分地說明本發(fā)明的實施方案。本發(fā)明可以具體化為許多不同的形式，但不應(yīng)解釋為局限于本文所述的實施方案；相反地，提供這些實施方案以使本公開滿足適用的法律要求。自始至終，同樣的編號表示同樣的元件。本發(fā)明的實施方案涉及以安全且有效的方式遞送治療或治療劑(另外其在本文中也被稱為“負(fù)荷物”)至特定位置(包括細(xì)胞內(nèi)位置)的系統(tǒng)和方法。此類系統(tǒng)可以將有效量的所述藥劑遞送至患病位點，而不會危害正常組織或細(xì)胞，并因此減少或預(yù)防不希望的副作用的發(fā)生。而且，此類系統(tǒng)可以通過電學(xué)方式加強(qiáng)治療劑進(jìn)入活體的壁組織或細(xì)胞的局部遞送。這些系統(tǒng)被設(shè)計成用來靶向特定的組織和細(xì)胞位置并將所述治療劑直接遞送至這些位置，同時最大程度減少對非靶組織和細(xì)胞的任何影響。具體地，本發(fā)明的實施方案涉及如此的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)使用電離子透入法和其他方法提供電驅(qū)動力，所述電驅(qū)動力能提高藥物和其他治療劑遷移出貯槽進(jìn)入身體組織和細(xì)胞的速度。更具體地，本發(fā)明的實施方案依靠帶電的和不帶電的物質(zhì)在有關(guān)位點處產(chǎn)生的局部電場的影響下的輸送。帶電的和不帶電的物質(zhì)的整個輸送基于三種典型的驅(qū)動力，包括被動擴(kuò)散、電滲和電遷移。被動擴(kuò)散包括化學(xué)物質(zhì)從高濃度區(qū)運(yùn)動至低濃度區(qū)。電滲是溶質(zhì)物質(zhì)通過溶劑流動的運(yùn)動，其伴隨外部帶電物質(zhì)的運(yùn)動。電滲包括被稱為水動性的溶劑流動。電遷移是帶電物質(zhì)通過所施加的電場向極性相反的電極的運(yùn)動。電中性物質(zhì)的輸送僅通過被動擴(kuò)散和電滲來驅(qū)動，然而，所有輸送方式——被動擴(kuò)散、電滲和電遷移——都形成帶電物質(zhì)流。在這一方面，本發(fā)明的實施方案可以提供使用受控電場將治療劑局部遞送至人體內(nèi)部位置的介入式藥物遞送系統(tǒng)和方法。所述系統(tǒng)可以構(gòu)造成將所述藥劑特定地遞送至有關(guān)位點，改進(jìn)所述藥劑的滲透同時限制對非靶組織的影響。本發(fā)明的實施方案可以設(shè)計成通過血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、最低限度地侵入性手術(shù)和經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(N0TEQ的形式遞送所述藥劑。可以通過程序控制的電源或函數(shù)發(fā)生器來控制所述電場的作用。通過使用不同的電極設(shè)計和放置布局(placement configurations)，可以實現(xiàn)負(fù)荷物向有關(guān)組織的高度局限性和集中的遞送。所述遞送系統(tǒng)的整體控制釋放特征可以取決于化學(xué)物質(zhì)和納米顆粒的電荷、尺寸、導(dǎo)電性、濃度和PKa、周圍環(huán)境的pH、有關(guān)位點的抵抗(resistance)、施加的電流和電壓、電極設(shè)計和有關(guān)位點的外部離子量。在以下不同領(lǐng)域中的治療劑遞送中可以實施本發(fā)明的實施方案腫瘤學(xué)應(yīng)用、肺應(yīng)用、腸胃(Gl)應(yīng)用和神經(jīng)學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的實施方案可用于介入腫瘤學(xué)領(lǐng)域以治療各種癌癥，所述癌癥可以包括例如胰腺癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肝轉(zhuǎn)移、膽管癌、腎癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、子宮癌和白血病。具體地，接觸(accessing) 骨髓組織可能是有利的。其他應(yīng)用可以包括肺部疾病、神經(jīng)病以及心血管應(yīng)用。在一些情況下，本發(fā)明的實施方案可以采用使用電離子透入法的方法。如本文中使用的，術(shù)語“電離子透入法”表示由所施加的低水平電勢驅(qū)動可電離分子通過介質(zhì)遷移。 該電介導(dǎo)的分子進(jìn)入組織的運(yùn)動與濃度梯度依賴性擴(kuò)散過程疊加。如果所述分子穿過的介質(zhì)或組織也攜帶電荷，則發(fā)生某種電滲流。然而，帶有凈負(fù)電荷的分子向正極遷移(反過來也一樣)的速度通常由運(yùn)動分子的凈電荷和施加的電勢所決定。所述驅(qū)動力也可以看作是靜電排斥。電離子透入法通常需要約2-5mA的較低恒DC電流。為電離子透入法所施加的電勢取決于多種因素，諸如電極的構(gòu)造和在組織上的位置，以及待遞送的分子的特性和電荷性質(zhì)。本發(fā)明涉及負(fù)荷物的遞送，所述負(fù)荷物包括但不限于具有或不具有負(fù)載和/或靶向能力的治療劑(諸如藥物分子、蛋白質(zhì)、多肽、抗體、抗體支架(antibody scaffolds)或抗體片段、核苷酸)、造影劑和染料(包括放射性示蹤標(biāo)記、熒光團(tuán)和螯合磁性物質(zhì))、脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒；多分子聚集物(諸如白蛋白/紫杉醇或Abraxane )以及它們的組合。 小分子可以包括化療劑諸如烷基化劑、抗代謝劑、植物生物堿和萜類化合物、長春花生物堿、鬼白毒素、紫杉烷類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗腫瘤抗生素以及鎮(zhèn)痛劑和局部麻醉劑。本發(fā)明的實施方案還涉及前藥、小分子和納米顆粒的遞送，在一些情況下，這些物質(zhì)在遞送前是電中性的，隨后在生理條件下可以帶電或被觸發(fā)而釋放負(fù)荷物。而且，所述負(fù)荷物可以包括小離子分子、核酸、蛋白質(zhì)、治療劑、診斷劑、顯像劑以及有機(jī)納米顆粒，所述有機(jī)納米顆粒可以包封各種治療劑、診斷劑和顯像劑。所述負(fù)荷物可以設(shè)計成基于大小、形狀、電荷和表面官能度而優(yōu)先通行(traffic)；和/或可控制地釋放治療劑。此類負(fù)荷物可以包括但不限于小分子藥物、治療性和診斷性蛋白質(zhì)、抗體、DNA和RNA序列、顯像劑和其他活性藥物成分。而且，此類負(fù)荷物可以包括活性劑，所述活性劑可以包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑(包括NSAID)、抗癌劑、抗代謝劑、驅(qū)腸蟲劑 (anthelmintics)、抗心律失常劑、抗生素、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(催眠劑和精神安定劑)、收斂劑、腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟正性肌力劑、造影劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)咳劑(祛痰劑和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能劑(抗帕金森病藥劑)、止血劑、免疫劑、治療性蛋白質(zhì)、酶、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌松劑、擬副交感神經(jīng)劑、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥劑、性激素(包括類固醇)、抗過敏劑、興奮劑和消瘦劑、擬交感神經(jīng)劑、甲狀腺藥劑 (thyroid agent)、血管擴(kuò)張劑、黃嘌呤類和抗病毒劑。此外，所述負(fù)荷物可以包括多核苷酸。所述多核苷酸可以作為反義藥劑或干擾RNA分子諸如RNAi或siRNA分子的形式提供， 以便中斷或抑制編碼蛋白的表達(dá)。CN 102421479 A
說明書
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其它負(fù)荷物可以包括但不限于MR顯像劑、造影劑、釓螯合物、釓系造影劑、輻射敏化劑，諸如1，2，4-苯并三嗪-3-胺1，4-二氧化物(SR4889)和1，2，4-苯并三嗪-7-胺1， 4-二氧化物(WIN59075)；鉬配位復(fù)合物，諸如順鉬和卡鉬；蒽二酮，諸如米托蒽醌；取代的脲，諸如羥基脲；和腎上腺皮質(zhì)抑制劑，諸如米托坦和安魯米特。在其他實施方案中，所述負(fù)荷物可以包括采用Particle Replication In Non-wetting Templates (I3RINT)納米顆粒(有時被稱為裝置)，諸如在DeMmone等人的PCT WO 2005/101466、DeSimone 等人的 PCT W02007/024323、DeSimone 等人的 WO 2007/030698 和DeSimone等人的W02007/094829中所公開的，以上專利文獻(xiàn)各自通過援引加入本文。 PRINT是制備單分散的、形狀特異性顆粒的技術(shù)，這些顆粒能包封各種各樣的負(fù)荷物，包括小分子、生物制劑、核酸、蛋白質(zhì)、顯像劑的各種負(fù)荷物。小于1微米的帶陽離子電荷的 PRINT納米顆粒在較短時間范圍內(nèi)被細(xì)胞容易地吸收，但是該顆粒滲透到整個組織中是一個較長的過程。為了有效遞送PRINT納米顆粒至整個組織中，所述滲透需要在合理的操作時間范圍內(nèi)發(fā)生。就這點而論，所述遞送系統(tǒng)通過采用電離子透入法可以用于實現(xiàn)這樣的滲透，其中使用排斥性電動勢驅(qū)動帶電的PRINT納米顆粒進(jìn)入身體組織，所述PRINT顆?？梢院谢虿缓委焺Ｔ谝恍┣闆r下，所述顆?？梢园琍LAG。此外，所述PRINT納米顆?？梢栽O(shè)計成用來實現(xiàn)某種任務(wù)和內(nèi)設(shè)操作(design-in handles)，所述操作允許遠(yuǎn)距離地控制以在外部啟動所述負(fù)荷物或?qū)⑵潢P(guān)閉。就這點而論，可以使用超聲、低劑量輻射、磁、光和其他合適的機(jī)制來控制所述負(fù)荷物。所述顆?？梢杂媒鹜坎?，例如用于熱燒蝕治療的金納米殼。圖1-15說明本發(fā)明的遞送系統(tǒng)100的各種實施方案和方面。通常，所述遞送系統(tǒng)用于將負(fù)荷物遞送至或通過通道或其他體內(nèi)組織的局部區(qū)域，以便治療所述通道或組織的局部區(qū)域同時對其他身體組織產(chǎn)生最小的(如果有的話)不希望的影響?？梢栽诠芮粌?nèi)通過自然腔道或通過最小程度的侵入性手術(shù)實施此類系統(tǒng)，以便可以在體內(nèi)使用所述系統(tǒng)。 所述遞送系統(tǒng)100通?？梢园ㄔ措姌O、對電極、攜帶負(fù)荷物(例如治療劑)的貯槽和電極部署裝置。如上所述，所述遞送裝置100可以用電離子透入法將負(fù)荷物遞送至目標(biāo)位點以進(jìn)行局部治療。通常，電離子透入技術(shù)使用穿過目標(biāo)位點(例如半透性屏障)的電勢或電流以便在離子溶液中驅(qū)動離子固定劑或藥物(或驅(qū)動非離子固定劑或藥物)。電離子透入法既有助于輸送所述固定劑或藥物穿過所述目標(biāo)位點，又提高組織滲透。在電離子透入法的應(yīng)用中，兩種電極，源電極和對電極(在一些情況下，所述電極可以放置于所述目標(biāo)位點的相對側(cè)，但是此類布局或安排不是必需的)，用于產(chǎn)生所需的電勢或電流?？梢允褂秒姌O部署裝置150完成所述電極的放置。所述電極部署裝置150能放置所述源電極、所述對電極和所述貯槽，以便可以通過血管內(nèi)、腹膜內(nèi)和經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(N0TEQ的方式遞送所述治療劑。本發(fā)明的一些實施方案可以采用反向電離子透入(reverse iontophoresis)技術(shù)，其中，可以從周圍介質(zhì)中提取小分子或其它物質(zhì)。通過這種方式，可以從體內(nèi)部位除去毒性物質(zhì)或過多的負(fù)荷物物質(zhì)。在一些情況下，所述電極部署裝置150可以包括使用血管內(nèi)路徑部署在體內(nèi)的導(dǎo)管裝置。在其他實施方案中，所述電極部署裝置150可以包括內(nèi)窺鏡裝置以通過身體的自然腔道部署。在其他情況下，所述電極部署裝置150可以包括腹腔鏡裝置用于最小程度的
11侵入性手術(shù)介入。在其他實施方案中，所述電極部署裝置150可以通過外科手術(shù)植入在合適的體內(nèi)部位諸如腹膜腔中。在其他情況下，所述電極部署裝置150可以實施以上所列實施方案中的兩個或多個的組合。根據(jù)一些實施方案，所述電極部署裝置150可以通過使用成像系統(tǒng)來將所述源電極、對電極和/或貯槽安置于有關(guān)目標(biāo)位點。圖1-11說明通過所述遞送系統(tǒng)100實施的源電極200的各種實施方案。通過將所述源電極200放置于有關(guān)的目標(biāo)位點處或附近來產(chǎn)生驅(qū)動帶電荷的負(fù)荷物通過目標(biāo)位點組織的排斥力。所述遞送系統(tǒng)100可以包括一個或多個源電極200。通過優(yōu)化所述源電極200的放置和幾何形狀(geometric profile)，可以實現(xiàn)相當(dāng)程度地控制遞送所述負(fù)荷物至所述目標(biāo)位點的滲透深度、方向和全部區(qū)域。所述源電極200可以設(shè)計成單個探頭或多個探頭，所述探頭包括例如細(xì)金屬絲、箔、網(wǎng)、小球、圓盤、支架、鉗、叉、夾子、針、中空管或它們的組合。例如，如圖1中所示，所述源電極200可以包括與對電極500位置相對的網(wǎng)狀設(shè)置(mesh arrangement) 225(也可見于圖1B、1C和18B)。根據(jù)這樣的實施方案，在一些情況下，所述對電極500可以放置在例如胰/有關(guān)器官的外表面上。具有所述網(wǎng)狀設(shè)置225 的源電極200也可以放置在所述外表面上以便覆蓋特定的目標(biāo)組織諸如腫瘤，如圖IB中所
7J\ ο在另一個實施方案中，所述網(wǎng)狀設(shè)置225源電極200可以設(shè)計成用來將所述目標(biāo)組織的一部分包裹起來(例如，圓錐形的網(wǎng)包裹住胰尾，如圖IC中所示)。在其他情況下， 所述源電極200可以設(shè)計成或設(shè)置成箔或片狀電極235，如圖ID中所示，其中，所述藥物貯槽300與所述源電極200連接。所述片狀源電極235可以設(shè)計成位于所述電極部署裝置 150端部的鉗或叉，例如內(nèi)窺鏡或腹腔鏡裝置，如圖2中所示，其中中間的叉208可以包括所述片狀源電極235。在這一方面，可以修改所述設(shè)計以通過所述電極部署裝置150在內(nèi)部部署，其中所述網(wǎng)狀設(shè)置225可以替換為支架裝置用作所述源電極200)，如圖IE中所示，所述支架裝置245位于胰管20內(nèi)，而所述對電極500可以位于相同胰管的另一分支內(nèi)或者膽管25內(nèi)，如圖IF中所示。在一些情況下，所述源電極可以包括與其連接的或以其他方式附加與其上的貯槽300，用于容納待被遞送至所述目標(biāo)位點的負(fù)荷物。通過這種方式， 可以將所述貯槽300和/或有關(guān)組織至少部分地安置在所述源電極200和所述對電極500 之間。所述源電極200可以由各種材料制成，包括但不限于導(dǎo)電金屬諸如銀、氯化銀、鉬、 鋁，或?qū)щ娋酆衔镏T如聚吡咯、聚苯胺或聚乙炔。在一些情況下，所述源電極200和所述對電極500可以都是片狀源電極235，它們可以并排地或以其他方式鄰近地放置在器官、組織或其它目標(biāo)位點上，如圖IG中所示。即，當(dāng)在所述源電極200和所述對電極500之間施加電壓時，所述貯槽300的負(fù)荷物可以滲透所述目標(biāo)位點以到達(dá)例如腫瘤。當(dāng)然，所述片狀源電極235可以位于所述器官、組織或目標(biāo)位點的相對側(cè)，或者可以其他方式適當(dāng)?shù)卦O(shè)計以便將所述負(fù)荷物遞送到所述目標(biāo)位點。根據(jù)一些實施方案，所述源電極200可以包括多個多功能探頭，結(jié)合成像和藥物遞送功能，如圖2和3中所示。在這一方面，為了成像的目的，可以在探頭體中使用順磁性或不透射線的材料。在其他情況下，導(dǎo)管裝置能同時遞送顯像劑。根據(jù)其他實施方案，對于內(nèi)窺鏡裝置，可以在探頭中加入光源和照像機(jī)?？梢酝ㄟ^所述遞送系統(tǒng)100來實現(xiàn)此類成像和遞送探頭的各種組合。例如，如圖2中所示，中間的叉208可以包括電極元件204，而外部的叉210、212包括能幫助放置源電極200的成像裝置和/或顯像劑。參考圖3，所述電極
12元件204可以被成像裝置210或顯像劑、其他源電極200或其他探頭元件徑向地包圍，這可以根據(jù)所述目標(biāo)位點在患者體內(nèi)的位置來設(shè)計。在一些情況下，所述源電極200可以具有一個或多個與其附加的、連接的或以其他方式接合的絕緣層或絕緣元件250。配置所述絕緣元件250是為了賦予所述負(fù)荷物60相對所述目標(biāo)位點的輸送路線(transport profile)以方向性，如圖4中所示，圖4顯示所述源電極200安置在組織腔50內(nèi)。即，對應(yīng)于所述源電極200的絕緣區(qū)，負(fù)荷物流量會減少。 在這一方面，部分絕緣的源電極200可以用于控制向特定體內(nèi)位置的靶向遞送。S卩，通過使源電極表面的一部分絕緣，可以非常確定的方式實現(xiàn)控制向組織或器官系統(tǒng)的遞送。在這一方面，從暴露于所述源電極200的未屏蔽部分的目標(biāo)位點部分的輸送的程度可能大于從所述源電極200的被屏蔽的或絕緣的區(qū)域的輸送的程度。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，可以配置多個源電極200，其中，每個源電極200可以相對其他源電極200受到獨(dú)立地控制。通過這種方式，可以操作所述遞送系統(tǒng)100以便靶向不同的位點以遞送所述負(fù)荷物60，如圖5中所示，圖5顯示所述源電極200安置在組織腔 50內(nèi)。即，通過允許獨(dú)立控制電離子透入遞送的參數(shù)諸如電流、電壓和時間，可以在相同組織腔內(nèi)的不同位點產(chǎn)生可變的遞送區(qū)。此外，所述源電極200可以在不同長度終止以便進(jìn)一步提供對所述負(fù)荷物向所述目標(biāo)位點的遞送的控制。而且，在一些情況下，所述多個源電極200可以具有安置在它們之間和它們附近的絕緣元件250，以便同樣具體地指定用于遞送所述負(fù)荷物60至所述目標(biāo)位點的遞送區(qū)沈0。根據(jù)一個替代的實施方案，所述源電極可以安置在所述電極部署裝置150諸如導(dǎo)管裝置350內(nèi)，如圖6所示。所述導(dǎo)管裝置350可以包括多孔聚合物套管352。即，所述導(dǎo)管裝置350可以具有多個由其限定的孔354，使得所述負(fù)荷物60可以離開所述導(dǎo)管裝置350。在一個具體的實施方案中，所述源電極200在不同長度終止并且可以是獨(dú)立供電的以便能可變地控制探頭。所述源電極200可以包括安置在所述源電極200之間和所述源電極200附近的絕緣元件250以便形成基本上與所述導(dǎo)管裝置350的孔邪4對準(zhǔn)(aligned)的負(fù)荷物遞送區(qū)。在這一方面，可以通過所述導(dǎo)管裝置350將所述負(fù)荷物60輸送到所述導(dǎo)管裝置350末端部分處的目標(biāo)位點附近，在那里，由于施加在所述源電極200和所述對電極之間的電場，所述負(fù)荷物60可以被從其中吸出。參考圖7，在一些情況下，所述源電極200 (和/或所述對電極)可以被包裹在凝膠狀固體諸如軟聚合物基質(zhì)280中，所述凝膠狀固體預(yù)防因所述源電極200 (和/或所述對電極)的插入和抽出引起的損傷。所述聚合物基質(zhì)280還可以用作負(fù)荷物貯槽300，從中可以調(diào)動治療劑。即，負(fù)荷物60可以包含在所述聚合物基質(zhì)觀0中，以便在激活所述電場后所述負(fù)荷物60可以擴(kuò)散到所述聚合物基質(zhì)280外并被遞送至所述目標(biāo)位點。圖8A和8B表示源電極200，其具有一個或多個安置在其附近的絕緣元件250，以便所述源電極200和所述絕緣元件250被包裹在所述聚合物基質(zhì)觀0中。圖8A顯示單個絕緣元件250，其沿所述源電極200縱向安置以便所述負(fù)荷物60可以被導(dǎo)向所述目標(biāo)位點。圖8B顯示多個絕緣元件250，其與所述源電極200接合，以便限定不同的負(fù)荷物遞送帶或區(qū)，用于將所述負(fù)荷物 60遞送至所述目標(biāo)位點的特定區(qū)域。在這一方面，在激活所述電場以向所述目標(biāo)位點驅(qū)動所述負(fù)荷物60后，在某一段時間時，在所述聚合物基質(zhì)觀0內(nèi)可以存在一個或多個負(fù)荷物排空區(qū)域290和一個或多個正常區(qū)域四5。圖9顯示類似于圖5的遞送系統(tǒng)100的實施方案，其中可以配置多個獨(dú)立控制的源電極200，以便可以靶向不同的目標(biāo)位點和/或區(qū)域進(jìn)行遞送。如上所述，所述源電極200 終止處的長度可以改變并且可以配置所述絕緣元件250以便進(jìn)一步控制所述負(fù)荷物60的遞送。在一些情況下，如圖9中所示，可以將所述源電極200和絕緣元件250包裹在攜帶所述負(fù)荷物60的凝膠狀固體諸如所述聚合物基質(zhì)280中。通過這種方式，在激活所述電場以向所述目標(biāo)位點驅(qū)動所述負(fù)荷物60后，在某一段時間時，在所述聚合物基質(zhì)觀0內(nèi)可以存在一個或多個負(fù)荷物排空區(qū)域290和一個或多個正常區(qū)域四5。在一個實施方案中，如圖10和11中所示，可以使用具有一對可膨脹元件402的導(dǎo)管裝置諸如球囊導(dǎo)管400以便將所述負(fù)荷物60遞送至所述目標(biāo)位點。所述源電極200可以依次安置在所述一對可膨脹元件402之間，所述可膨脹元件設(shè)計成用來封閉所述目標(biāo)位點。在這一方面，所述可膨脹元件402可以用于密封或封閉所述源電極200之前和/或之后的管腔內(nèi)區(qū)域，以便將所述負(fù)荷物(例如治療劑)的遞送局限于有關(guān)區(qū)域。即，在將所述導(dǎo)管和/或源電極200放置在所述目標(biāo)位點附近的過程中，所述可膨脹元件402可以處于松弛狀態(tài)(圖10)。之后，可使所述可膨脹元件402膨大至膨脹狀態(tài)(圖11)以便接觸管道或其它通道410以密封所述目標(biāo)位點，使得負(fù)荷物遞送被隔離至所述目標(biāo)位點，由此限制健康組織暴露于負(fù)荷物物質(zhì)。在一個實施方案中，所述遞送系統(tǒng)100可以包括可膨脹元件 402，如圖10和11中示意性顯示的，圖10和11分別顯示所述導(dǎo)管裝置400的具有處于松弛和膨大/膨脹狀態(tài)的末端。所述導(dǎo)管裝置400可以包括用于將所述導(dǎo)管裝置400放置在所述目標(biāo)位點附近的導(dǎo)絲。如本應(yīng)用中使用的，術(shù)語導(dǎo)管意在廣泛地包括設(shè)計成用來插入身體通道以允許注射或抽取液體以便保持通道張開或任意其他目的的任何醫(yī)療裝置。在其他情況下，可以通過使用球囊或聚合物帽或纖維(未顯示)阻斷或攔起一個區(qū)域來封閉待治療的區(qū)域。參考圖12，在本發(fā)明的一些實施方案中，可以通過使用中空管針狀元件500來完成所述負(fù)荷物諸如所述PRINT納米顆粒的放置，所述中空管針狀元件具有電離子透入尖端 (tip)以幫助將所述顆粒分配到周圍的目標(biāo)位點(組織)中。在此類實施方案中，針尖可以代表所述源電極200，而所述對電極位于身體內(nèi)部或外部，以便在供電時產(chǎn)生電壓，如以上關(guān)于電離子透入技術(shù)所述?？梢允褂么祟惣夹g(shù)用于疾病狀態(tài)，包括癌癥(腦、前列腺、結(jié)腸等)、炎癥、損壞組織的“急救”情況(例如心臟/神經(jīng)/外周血管)、眼睛疾病、鼻炎和其他應(yīng)用。而且，所述針狀元件500的中空管部分可以用作所述負(fù)荷物的貯槽，其中所述針狀元件500可以與位于外部的開口元件(未顯示)相連接以便從外部填充和/或再填充所述貯槽。參考圖13A、13B、14、15和16，所述遞送系統(tǒng)100可以配置一個或多個對電極500， 其中所述對電極500由與所述源電極200極性相反的探頭組成，其使所述系統(tǒng)的電路完整。 即，在使用本發(fā)明的實施方案以通過電離子透入法加強(qiáng)藥物的遞送時，使用與所述源電極 200極性相反的獨(dú)立的電極，以便產(chǎn)生穿過動脈或其它身體組織的電位梯度。在一些情況下，所述對電極500可以位于身體內(nèi)部或外部(諸如位于患者體表(通常是皮膚))，并且可以使用任意已知的方式諸如ECG導(dǎo)電凝膠來連接。即，可以改變所述源電極200和所述對電極500的放置以便適合待治療的組織位置和疾病狀態(tài)。例如，可以將所述源電極200 和所述對電極500放置在體內(nèi)、體外，或者一個在體內(nèi)一個在體外，只要能產(chǎn)生適當(dāng)?shù)碾娺B接。放置在體內(nèi)的電極可以相對于彼此以及所述組織靠近或遠(yuǎn)離。
在一些情況下，如圖13A和1 中所示，所述對電極500可以設(shè)計成用來使所述負(fù)荷物(例如治療劑)最大程度地向其自身運(yùn)動并遠(yuǎn)離所述源電極200，以便形成不同的和可變的遞送區(qū)陽0。即，可以操縱所述對電極500的位置以便對向特定體內(nèi)位置的靶向遞送施加控制。例如，如圖13A的構(gòu)造所示，可以基本與所述源電極200垂直地放置所述對電極 500，而如圖1 的構(gòu)造所示，可以同中心地圍繞所述源電極200放置所述對電極500。所述對電極500的此類構(gòu)造可以實現(xiàn)高度定向的輸送帶或更寬的輸送帶，這取決于相對于所述源電極200的構(gòu)造和方位。在一些情況下，所述對電極500可以具有離子選擇性膜部分502以使離子朝向所述對電極500運(yùn)動和從所述對電極500運(yùn)動離開。在一些情況下，所述對電極500可以具有冷卻劑裝置510，以此用來維持所述對電極500的溫度并使組織燒傷的可能性降至最低， 如圖14-16中所示。所述冷卻劑裝置510可以設(shè)計成用來允許冷卻劑物質(zhì)512至少部分圍繞所述對電極500流動。在這一方面，可以放置所述膜部分502以防止離子(其可以是冷卻劑物質(zhì)512的一部分)干擾待放置的負(fù)荷物、藥物或材料。在一些實施方案中，所述冷卻劑裝置510可以包括多孔的管狀結(jié)構(gòu)514，其限定孔516以允許在所述對電極500周圍釋放冷卻劑，如圖16中所示。所述冷卻劑物質(zhì)512可以是例如水、電解質(zhì)溶液或凝膠狀物質(zhì)，所述凝膠狀物質(zhì)具有高熱容以便保持較冷的溫度。除了履行冷卻功能，所述冷卻劑物質(zhì)512 可以實現(xiàn)連續(xù)的電解質(zhì)流動以便使最大量的離子轉(zhuǎn)移至組織內(nèi)，并且維持所述對電極500 周圍的PH水平。還可以使用圍繞所述對電極500的凝膠狀膜來最大程度減少發(fā)生在導(dǎo)電表面和組織的界面處的pH變化。在一個具體的實施方案中，所述對電極500可以安置在所述絕緣元件250和所述膜部分502之間以便改善對所述負(fù)荷物向所述目標(biāo)位點的遞送的控制。本發(fā)明的實施方案進(jìn)一步包括貯槽(參見例如圖1、6_9和12)，所述貯槽設(shè)計成用來儲存或攜帶所述負(fù)荷物以便所述負(fù)荷物可以至少部分處于所述源電極200和所述對電極500之間。通過這種方式，所述負(fù)荷物可以與形成于所述源電極200和所述對電極500之間的電場相互作用以便被遞送至所述目標(biāo)位點?？梢员３炙鲑A槽作為溶液、分散體、乳液或凝膠狀固體，如以上關(guān)于圖7-9所述。所述貯槽存納所述負(fù)荷物(例如治療劑)直到施加物理、化學(xué)或電刺激。在一個實施方案中，所述負(fù)荷物貯槽可以位于遠(yuǎn)離所述源電極200 的位置，并且可以通過中空導(dǎo)管與所述源電極200相連。在另一個實施方案中，所述貯槽和所述源電極200被設(shè)計成是單個組件。在任何情況下，可以遠(yuǎn)距離地或在每次使用后再填充所述貯槽?？梢耘渲么蟮?、中等的和小的貯槽以便實現(xiàn)被送入有關(guān)組織的負(fù)荷物(例如治療劑)的方向性和濃度。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，腹膜內(nèi)腔可以用作所述藥物貯槽。在這一方面， 可以用在適當(dāng)緩沖液中的所選負(fù)荷物或藥物充滿腹膜腔。所述源電極和對電極200、500可以被放置胰臟的目標(biāo)位點附近，諸如在胰管中和在靠近腫瘤的胰臟表面上的一個或多個適當(dāng)位置處。可以實施所述源電極和對電極的不同設(shè)置，以便放置所述負(fù)荷物使其與所述電場相互作用(在激活所述電場后)，以驅(qū)動所述負(fù)荷物到胰臟的目標(biāo)位點。即，可以將所述電極中的一個、或兩個都放置在胰臟內(nèi)，或者兩個都不放置在胰臟內(nèi)。例如，兩個電極可以都放置于胰臟外部并且在胰臟相對側(cè)。在一個具體的例子中，所述電極中的一個可以設(shè)計為金屬絲網(wǎng)狀設(shè)置，其可以位于胰臟外表面并與之接觸。然后，可以施加電流以便驅(qū)動所述負(fù)荷物(例如藥物或治療劑)從腹膜腔到達(dá)胰臟和腫瘤位點。在另一種情況下，可以將所述貯槽植入到腹膜內(nèi)腔中以便將所述貯槽安置在遠(yuǎn)離所述源電極200和所述對電極500的位置。然而，本發(fā)明的實施方案還可以結(jié)合其他體腔來使用，其中至少部分所述體腔是內(nèi)部體腔，而其他不是。例如，所述負(fù)荷物可以被遞送至顱腔(腦癌)、口腔(頭頸癌、甲狀腺癌)、胸腔或縱隔(胸腺癌、食管癌和心臟疾病)、胸膜腔(肺癌、囊性纖維化病、肺纖維化、肺氣腫、成人呼吸窘迫綜合征(ARDQ和結(jié)節(jié)病)、盆腹腔或腹膜腔(胰腺癌、肝癌和肝轉(zhuǎn)移、胃癌、小腸癌、生殖器疣、炎性腸疾病(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、腎癌和腎轉(zhuǎn)移、脾臟癌、霍奇金氏病)、骨盆腔(睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌輸卵管、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌、卡波西氏肉瘤、結(jié)直腸癌和膀胱癌)。為了在所述源電極200和所述對電極500之間施加電壓，所述源電極200和所述對電極500是電連通的。在這一方面，所述源電極200和所述對電極500與電源(未顯示) 相連。在一些情況下，所述電源可以包括程序控制的電源和能在不同電壓下和不同時間間隔產(chǎn)生直流和脈沖波形的函數(shù)發(fā)生器。所述電源可以在所述源電極200和所述對電極500 之間產(chǎn)生引起所述負(fù)荷物(例如治療劑)的電遷移和電滲所需的電勢差。函數(shù)發(fā)生器能控制所述電源產(chǎn)生的波?？梢允褂谜叫巍⑷切?、鋸齒形、多階梯波形來驅(qū)動直流電通過所述源電極和對電極200、500。如上所述，在驅(qū)動所述負(fù)荷物到組織的目標(biāo)位點方面，已公開的電離子透入技術(shù)可以采用內(nèi)部-外部或外部-內(nèi)部方法。即，在上文所述的所有實施方案中都可以采用反向電離子透入技術(shù)，而且例如如實施例8所述。在這一方面，所述源電極可以安置在管道、 器官、組織或目標(biāo)位點的外部，而所述對電極可以放置于管道、管腔、器官等的內(nèi)部，以便將所述負(fù)荷物從所述目標(biāo)位點外部向內(nèi)朝所述目標(biāo)位點驅(qū)動。得益于以上說明中提供的教導(dǎo)，本發(fā)明涉及的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員會明白本發(fā)明的許多變型和其他實施方案；本領(lǐng)域的技術(shù)人員會明白在不脫離本發(fā)明的范圍或精神的情況下可以做出本發(fā)明的變型和修改形式。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明不局限于已公開的特定實施方案，而且修改形式和其他實施方案也包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。雖然本文中采用了特定的術(shù)語，但是，這些術(shù)語僅按一般的和描述性的意義使用而無限制的意圖。我們通過說明而非限制的方式提供以下實施例。實驗實施例1 遞送羅丹明6G染料至瓊脂糖模型中制作在去離子(D. I.)水中的2% (w/v)瓊脂糖凝膠的圓柱形管作為模型，其外徑 (o. d.) =2. 5cm且長度 34cm。從所述凝膠圓柱體的上表面沿該圓柱體的縱軸去心以形成容納染料的同心貯槽(o. d = 0. 8cm、長度 2cm)。由鋁箔制成電極(寬度 0. 5cm、長度 15cm、厚度 0. Icm)。使用0. 5%羅丹明6G的D. I.水溶液來模仿小分子藥物的遞送。 將染料填入瓊脂糖模型的去心貯槽中并將源電極(在此例中為陽極)插入染料貯槽中。用彈簧夾將所述陽極的另一端連接直流電源。將該瓊脂糖模型浸入含有0. 25x PBS溶液的燒杯中，如圖17A中所示。將陰極(另一片鋁箔)置于PBS中于所述瓊脂糖模型旁邊并連接直流電源。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散10分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 9. 5V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同的時間(IOmin)。如圖17B中所示，為了表征電離子透入輸送的程度，沿所述瓊脂糖模型的長度每0. 5cm截取其橫截面。 定量染料從所述去心貯槽邊緣的徑向輸送。在陰性對照中(OmA)，染料局限于所述貯槽的內(nèi)壁，而在所述實驗條件(5mA)下，染料徑向擴(kuò)散至瓊脂糖模型的邊緣。實施例2 控制向特定體內(nèi)位置的靶向遞送的未屏蔽電極構(gòu)造開發(fā)了未屏蔽電極構(gòu)造以證明對向特定體內(nèi)位置的遞送的控制。這些包括由金屬絲(銀、氯化銀)、金屬箔(銀、鉬、鋁)和金屬網(wǎng)制造的電極，如圖18A和18B中所示。這些是代表性的例子，可以制造類似的設(shè)計，其在尺寸、材料和對基本構(gòu)造的附加改進(jìn)或改良方面有所變化。圖18A中所示的金屬絲和箔電極的優(yōu)點是使用簡易、靈活插入微小的腔道和管道、精確控制尺寸和具有微型化的潛力。它們的主要局限是它們具有水解導(dǎo)電液體介質(zhì)的傾向。銀電極還易受氧化，而氯化銀電極可以被還原成金屬。如圖18B中所示，金屬絲網(wǎng)電極可以制成用于放置在管腔內(nèi)的支架構(gòu)造，或者制成用于放置在器官或目標(biāo)組織外表面上的片狀或網(wǎng)狀構(gòu)造。此類構(gòu)造可以更好地控制遞送的表面積以及提供更好的熱流以便減小組織燒傷的可能性。此外，這些電極構(gòu)造可以由導(dǎo)電聚合物制造或涂布生物可降解聚合物以便產(chǎn)生與器官表面性質(zhì)和幾何輪廓高度一致的設(shè)計。棚列3剖細(xì)·_針遞開發(fā)了絕緣電極以證明對向特定體內(nèi)位置的遞送的控制。通過使電極表面的一部分絕緣，可以非常確定的方式控制向組織或器官系統(tǒng)的遞送。例如，對應(yīng)于電極的絕緣區(qū)， 藥物或顆粒的流量會減少。將鋁箔折疊成適當(dāng)尺寸(長度 10cm、寬度 0. km、厚度 0. Icm)的長矩形。以節(jié)段交替的方式用絕緣帶(寬度 1cm)纏繞所述鋁箔。將該絕緣電極浸入瓊脂糖模型(在去離子水中的2%瓊脂糖)的中心貯槽中，如圖19A中所示。使用 0.5%羅丹明6G的D. I.水溶液來模仿小分子藥物的遞送。將染料填入瓊脂糖模型的去心貯槽中并將所述絕緣的源電極(在此例中為陽極)插入染料貯槽。將該瓊脂糖模型浸入含有0.25x PBS溶液的燒杯中。裸露的鋁箔電極用作陰極并放置在PBS中于所述模型旁邊。 兩個電極都用彈簧夾與直流電源連接。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散10分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 9. 5V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同的時間(IOmin)。為了表征電離子透入輸送的程度，縱向切開所述瓊脂糖模型。與來自陰性對照的擴(kuò)散相比，觀察到從暴露于電極的未屏蔽部分的模型部分的輸送的程度的不同， 分別顯示在圖19B禾口 19C中。由于不可能將待遞送的藥物限制在目標(biāo)組織的局部空腔或管腔中，所以我們開發(fā)了具有內(nèi)置(built-in)藥物貯槽的電極。通過將之前描述的絕緣的箔電極包裹在瓊脂糖凝膠基質(zhì)中來制造此類實例。首先將含有用作模型藥物的0. 5%羅丹明6G溶液的瓊脂糖凝膠傾倒入直徑1.2cm的玻璃試管中。然后，將絕緣電極插入該凝膠溶液中。使凝膠固化，通過打破所述試管取出電極。制備具有內(nèi)徑 1.5cm的中心貯槽的瓊脂糖凝膠模型。然后， 將所述電極插入該模型中并測試在5mA恒定電流下的電離子透入遞送lOmin。結(jié)果顯示穿過凝膠的受控遞送區(qū)，所述受控遞送區(qū)在短波UV光下可見，如圖20B中所示。圖20A顯示具有內(nèi)置藥物貯槽的電極，所述藥物貯槽在實驗完成后至少部分排空了所述模型藥物。在穿過肌肉和脂肪組織的輸送中也見到類似的結(jié)果。實施例5 遞送染料進(jìn)入肌肉組織(雞胸)
由含有5%羅丹明6G的D.I.水溶液的2% (w/v)瓊脂糖凝膠，通過在試管 (o. d. = 13mm且長度 25mm)中澆鑄所述凝膠并且沿中心軸插入鋁箔電極，制造了軟凝膠電極。選擇雞胸作為代表性組織以證明根據(jù)本發(fā)明遞送系統(tǒng)的一個實施方案的電離子透入遞送。從所述組織樣品的中心除去圓柱形核心以便產(chǎn)生ο. d. = 15mm的藥物貯槽。然后將所述軟凝膠電極放置于所述組織樣品內(nèi)的貯槽中，源電極(在此例中為陽極)用彈簧夾與直流電源連接。將該組織樣品浸入含有去離子水的燒杯中。將陰極(無凝膠的常規(guī)鋁箔電極)置于PBS中于所述組織樣品旁邊并連接直流電源。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散至組織中30分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動10mA(電壓 1. 4V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同的時間(30min)。如圖21中所示，為了表征電離子透入輸送的程度，沿所述樣品的深度每0. 5cm截取該組織樣品的橫截面。定量染料從所述藥物貯槽的邊緣的徑向輸送。如圖21的頂行所示，在陰性對照(OmA)中，染料局限于貯槽的內(nèi)壁。如圖21的底行所示，在所述實驗條件(IOmA)下，染料沿徑向擴(kuò)展至距離貯槽邊緣 5mm的組織中。實施例6 遞送染料講入脂肪組織(牛)選擇牛脂肪作為另一個代表性的組織以證明電離子透入遞送。從所述組織樣品的中心除去圓柱形核心以便產(chǎn)生ο. d. = 15mm的藥物貯槽。然后將類似于之前所述的軟凝膠電極(但用鉬箔(0. 5mm厚)作為源電極)放置于所述組織樣品中心處的貯槽中，用彈簧夾與直流電源連接。將該組織樣品浸入含有去離子水的燒杯中(模擬填充腹膜腔)。一個氯化銀電極直接插入組織樣品中用作陰極并與直流電源連接。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散至該脂肪組織中30分鐘。在該實驗條件下，在電極之間施加 20V恒定電壓持續(xù)相同的時間(30min)。允許電流在5_15mA內(nèi)增加以便維持恒定電勢差。 為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，沿所述樣品的深度每0. 5cm截取該組織樣品的橫截面。 定量染料從所述藥物貯槽的邊緣的徑向擴(kuò)散。在陰性對照(OV)中，染料局限于貯槽的內(nèi)壁 (未顯示)。在該實驗條件(20V)下，達(dá)到離貯槽邊緣 8mm的最大滲透深度，如圖22中所
7J\ ο實施例7 放置對電極以控制向特定體內(nèi)位置的靶向遞送如上所述，可以操縱對電極的位置以便對向特定體內(nèi)位置的靶向遞送施加控制。 在本實施例中，在圖23A和23B中說明兩種可能的構(gòu)造，它們分別對應(yīng)于圖13A和13B的構(gòu)造。在第一種構(gòu)造中，放置對電極使其與所述瓊脂糖凝膠模型的外表面進(jìn)行直接的點接觸。 在第二種構(gòu)造中，使對電極圍繞凝膠的中間段，如圖23B中所示。所述瓊脂糖模型與實施例 1中使用的相同，允許恒定的電流5mA流過電極10分鐘。在第一種構(gòu)造中，在與對電極直接接觸的瓊脂糖模型一側(cè)見到高度定向的擴(kuò)散，如圖23A中所示。在第二種構(gòu)造中，圍繞中間段見到更寬的擴(kuò)散帶，證明向圍繞著模型的對電極的擴(kuò)散性更高。 通過采用逆向電離子透入的原理，證明從周圍介質(zhì)(像填充腹膜腔)提取小分子到位于瓊脂糖模型內(nèi)的貯槽中的能力。為了實現(xiàn)從凝膠的外表面至中心貯槽的擴(kuò)散，將所述模型置于羅丹明6G去離子水溶液中。為了該應(yīng)用，交換電極的極性，將對電極放置在中心藥物貯槽中，而將源電極放置在凝膠外面的染料溶液中，如圖24A中所示。然后用彈簧夾連接所述電極與直流電源。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下將凝膠浸泡在染料
18溶液中10分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 9. 5V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同的時間(IOmin)。為了表征逆向電離子透入擴(kuò)散的程度，沿長度每0. 5cm截取瓊脂糖模型的橫截面。定量染料從凝膠的外表面向中心貯槽的內(nèi)部邊緣的徑向擴(kuò)散。在陰性對照(OmA) 中，染料局限于凝膠的外壁，如圖MB的頂行所示。在該實驗條件(5mA)下，染料向中心貯槽徑向擴(kuò)散并集中在那里，如圖24B的底行所示。在該實驗條件下，10分鐘內(nèi)蓄集的染料的總體積足以填滿3mL的玻璃小瓶，如圖MB的底部小瓶所示。該實施例證明本發(fā)明從器官的外表面向內(nèi)部核心遞送藥物分子的可能性。它也說明了這樣的應(yīng)用，其要求從目標(biāo)組織提取毒素到中心貯槽中，從所述中心貯槽可安全、容易地取出毒素。實施例9 使用獨(dú)立控制的電極可變地遞送羅丹明6G染料講入瓊脂糖樽型開發(fā)了兩個獨(dú)立供電的絕緣電極的組件以說明如上所述的可變的受控遞送。通過允許獨(dú)立控制電離子透入遞送的參數(shù)諸如電流、電壓和時間，我們能夠證明位于相同管腔內(nèi)的兩個不同位點的可變遞送區(qū)。根據(jù)圖5中所示的示意圖，將類似于以上實施例3中所示的兩個絕緣鋁箔電極組合成單個組件。將所述絕緣的雙電極組件浸入瓊脂糖模型(在去離子水中的2%瓊脂糖)的中心貯槽中。使用0.5%羅丹明6G的D. I.水溶液來模仿小分子藥物的遞送，將該溶液填充入所述瓊脂糖模型中的去心貯槽內(nèi)。將該瓊脂糖模型浸入含有0.25x PBS溶液的燒杯中。一對裸露的鋁箔電極用作陰極并放置在PBS中于所述模型旁邊。用彈簧夾將兩組電極與兩個獨(dú)立的直流電源連接。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散5分鐘。在該實驗條件下，設(shè)定一個電極通過5mA的恒定電流，而另一個在20V的恒定電壓下操作。遞送持續(xù)時間保持恒定在5分鐘，但是如之前所述，可以獨(dú)立控制所有以上參數(shù)。為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，縱向切開所述瓊脂糖模型。在 UV光下見到從暴露于組件中兩個電極的未絕緣部分的模型部分的擴(kuò)散的程度的不同，如圖 25中所示。例如，底部電極顯示在孔底部的均勻擴(kuò)散，而頂部電極的未絕緣部分顯示在與絕緣(后)側(cè)相對的裸露(前)側(cè)發(fā)生更多擴(kuò)散。該實施例證明，可以使用類似的電極組件來控制在同一管腔或其分支內(nèi)的多個相鄰位點處的遞送位置和程度。這對靶向遞送至同一器官內(nèi)的轉(zhuǎn)移性瘤(可以通過共同的導(dǎo)管或脈管網(wǎng)絡(luò)接觸所述轉(zhuǎn)移性瘤)可能特別有用。實施例10 使用獨(dú)立控制的具有內(nèi)置藥物貯槽的電極可變地遞送羅丹明6G染料至瓊脂糖樽型開發(fā)以上實施例9中所述的雙電極組件的變形形式，其具有內(nèi)置藥物貯槽。將所述絕緣的雙電極組件浸入含有2%瓊脂糖凝膠的試管中，所述瓊脂糖凝膠含有5mg羅丹明 6G水溶液。然后將該軟凝膠電極組件插入具有去心中心腔(直徑1.5mm)的2%瓊脂糖模型中。將該瓊脂糖模型浸入含有0. 25x PBS溶液的燒杯中，如圖^A中所示。兩個裸露的鋁箔電極用作陰極并放置在PBS中于所述模型旁邊。用彈簧夾將兩組電極與兩個獨(dú)立的直流電源連接。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散7分鐘。為了證明兩個電極的獨(dú)立控制，設(shè)定一個電極通過5mA的恒定電流5分鐘，而另一個在15mA的恒定電流下操作7分鐘。為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，縱向切開所述瓊脂糖模型。在UV光下見到從暴露于組件中兩個電極的未絕緣部分的模型部分的擴(kuò)散的程度的不同，如圖26B 中所示。從暴露于電極的未絕緣尖斷的凝膠區(qū)域見到染料排空。而且，可見到由兩個獨(dú)立控制的電極形成的兩個不同的遞送區(qū)。實施例11 遞送阿霉素進(jìn)入瓊脂糖模型
制作在去離子(D. I.)水中的2% (w/v)瓊脂糖凝膠的圓柱形管作為模型，其外徑 (o. d.) =2. 5cm且長度 34cm。從所述凝膠圓柱體的上表面沿該圓柱體的縱軸去心以形成容納染料的同心貯槽(o. d = 0. 8cm、長度 2cm)。由鉬箔制成電極(寬度 0. 25cm、長度 3cm、厚度 0. 05cm)。使用0. 25%阿霉素在4. 875% DMSO和94. 875% DI水中的溶液來模仿小分子藥物的遞送。將染料填入瓊脂糖模型的去心貯槽中并將源電極(在此例中為陽極)插入染料貯槽中。用彈簧夾將所述陽極的另一端連接直流電源。將該瓊脂糖模型浸入含有DI水的燒杯中。將陰極(另一片鉬箔)置于PBS中于所述瓊脂糖模型旁邊并連接直流電源。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散5分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 9. 5V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同時間(5min)。如圖27中所示，為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，沿所述瓊脂糖模型的長度每0. 5cm截取其橫截面。定量染料從所述去心貯槽邊緣的徑向擴(kuò)散。在陰性對照(OmA)中，染料局限于所述貯槽的內(nèi)壁(底行)，而在所述實驗條件(5mA)下，染料徑向擴(kuò)散至瓊脂糖模型的邊緣(頂行)。實施例12 灃射羅丹明6G至胰管內(nèi)并將電極放置在胰臟外表面上如圖28A中所示，將含有0.5%羅丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)瓊脂糖凝膠通過18G IV導(dǎo)管注入胰管，該瓊脂糖凝膠在那里于接觸后固化。將由鋁箔制成的源電極放置在胰臟的一側(cè)，將由鋁箔制成的對電極放置于胰臟的相對側(cè)。用彈簧夾連接所述電極與直流電源。將該組織樣品浸入含有D. I.水的燒杯中。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 2. 4V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同時間(30min)。如圖28B中所示，為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，沿所述樣品的深度每0. 5cm截取該組織樣品的橫截面。定量染料從所述藥物貯槽邊緣的徑向擴(kuò)散。在所述實驗條件(5mA)下，染料徑向擴(kuò)散至距離貯槽邊緣 3mm的組織中。實施例13 使用扁平電極遞送染料進(jìn)入胰臟由含有0. 5%羅丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)瓊脂糖凝膠，通過在培養(yǎng)皿中澆鑄該凝膠并且在凝膠頂部插入鋁箔電極，制造了軟凝膠源電極。將源電極放置在胰臟的一側(cè)，并將對電極放置于胰臟的相對側(cè)。用彈簧夾連接所述電極與直流電源。將該組織樣品浸入含有DI水的燒杯中。在該實驗條件下，驅(qū)動5mA(電壓 2. 4V)的恒定電流通過電極持續(xù)相同時間(30min)。如圖四中所示，在該實驗條件(5mA)下，染料從瓊脂糖源電極移動至組織內(nèi)。實施例14 使用探測電極通過胰管遞送染料由含有0. 5%羅丹明6G的D. I.水溶液的液化的2% (w/v)瓊脂糖凝膠，通過在試管(o.d. = 5mm且長度 25mm)中澆鑄該凝膠并且沿中心軸插入鉬絲，制造了軟凝膠源電極。將該軟凝膠源電極探入胰管中，并將由鉬箔制成的對電極放置于胰臟的外表面上，如圖 30A中所示。然后用彈簧夾連接所述電極與直流電源。將該組織樣品浸入含有DI水的燒杯中。在陰性對照中，在無任何電流通過的情況下使染料被動擴(kuò)散至組織中30分鐘。在該實驗條件下，驅(qū)動20mA(電壓 9. 2V)的恒定電流通過電極30min。為了表征電離子透入擴(kuò)散的程度，沿所述樣品的深度每Icm截取該組織樣品的橫截面。如圖30B中所示，在該實驗條件QOmA)下，染料從瓊脂糖源電極移動至組織內(nèi)。如圖30C所示，在陰性對照(OmA)中，染料局限于胰管的內(nèi)壁。在所述實驗條件(20mA)下，染料沿徑向擴(kuò)散至距離貯槽邊緣 3mm 的細(xì)織中。
實施例15:遞送PRINT 納米顆粒進(jìn)入瓊脂糖模型使用微型化瓊脂糖模型來說明使用電離子透入技術(shù)遞送PRINT 納米顆粒。將2% 瓊脂糖凝膠傾倒入小試管(直徑13mm)中并使用毛細(xì)管(o. d. Imm)產(chǎn)生中心貯槽。使熒光聚兩性電解質(zhì)I3RINT 納米顆粒(大小343nm，電荷 59mV，濃度9. 5mg/mL)的水溶液沉積在貯槽中。將鉬絲(直徑0.25mm)插入貯槽中作為陽極，一個類似的金屬絲作為陰極位于該模型外部。然后將模型浸入0.25x PBS的溶液中，使用彈簧夾使電極與直流電源連接。在陰性對照中，在不施加電流的情況下使所述顆粒被動擴(kuò)散至凝膠中5分鐘。對于電離子透入遞送，用5mA恒定電流驅(qū)動納米顆粒進(jìn)入凝膠持續(xù)相同時間。然后將模型切成Imm 厚橫向切片，將切片置于載玻片上以便在熒光顯微鏡下成像。由電場導(dǎo)致的遷移程度的區(qū)別顯示在圖3IA和3IB中。圖3IA代表被動擴(kuò)散，而圖3IB顯示在5mA電流下遷移的結(jié)果。以下實施例(不表示限制)一般涉及有關(guān)電場輔助遞送(EFAD)的概念驗證研究和EFAD裝置的設(shè)計，已經(jīng)實施了對大型動物的探索性研究，而且已經(jīng)形成了局部遞送機(jī)制的藥代動力學(xué)分析方法。EFAD的概念驗證研究在腫瘤組織替代物和胰臟腫瘤組織中進(jìn)行。 設(shè)計出兩種EFAD裝置并作為到達(dá)原發(fā)性胰腺腫瘤的不同途徑(包括導(dǎo)管內(nèi)(endoductal) 和外科手術(shù)植入)的原型。針對不同裝置途徑(device approach)，評估了四種大型動物模型，選擇狗模型因為它對所有裝置途徑的順應(yīng)性最好。我們還開發(fā)了組織取樣系統(tǒng)以及組織和血漿藥代動力學(xué)分析方法?？傊谛屡d介入腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，這些裝置可能會提供治療胰腺癌的全新形式。而且，這些裝置的進(jìn)一步開發(fā)可以直接轉(zhuǎn)化成對其他類型原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性疾病的新療法。棚列16中翩織沖_送為了評估和優(yōu)化在組織中的電輸送參數(shù)，建立了輸送試驗系統(tǒng)(見圖32A)。使用該輸送試驗系統(tǒng)，在原位異種移植腫瘤中評估吉西他濱的輸送(目前的胰腺癌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療)(見圖32B)。該研究所選腫瘤的直徑是1.25-1. 5cm，因為與輸送元件(transport cell) 的尺寸相容。根據(jù)目前的臨床制劑(Eli Lilly and Company的Gemzar · )，以與臨床給藥濃度相關(guān)的濃度使用吉西他濱。對三個腫瘤施加20mA的恒定電流20分鐘，使用高效液相色譜(HPLC)分析方法評估吉西他濱的量。對另外三個腫瘤不施加電流，使吉西他濱被動擴(kuò)散至腫瘤內(nèi)，使用相同的HPLC分析法評估吉西他濱的量。如圖32B中所示，與對照(不施加電流)相比，施加20mA的恒定電流20分鐘時，在原位異種移植腫瘤中測定出8倍量的吉西他濱。實施例17 可棺入裝置開發(fā)了腹腔鏡可植入裝置用于通過外科手術(shù)植入到靠近腫瘤的胰臟表面上。該裝置可以縫合或生物附著到胰臟上。如圖33A-D中看到的，該腹腔鏡可植入系統(tǒng)設(shè)計成具有藥物貯槽、纖維素膜、聚氨酯殼、AgCl電極、導(dǎo)線以及用于藥物流入和流出貯槽的進(jìn)口和出口。所述貯槽覆蓋有半透膜，藥物可通過該半透膜輸送。藥物流經(jīng)進(jìn)口管并通過出口管離開貯槽。金屬電極位于貯槽后面。導(dǎo)線穿過貯槽以與該金屬電極連接。裝置上存在錨點用于連接組織。貯槽和流動系統(tǒng)使電極周圍的藥物濃度恒定并除去氧化還原反應(yīng)的副產(chǎn)物。 所述纖維素膜會最大程度減少藥物不受控制地流出所述系統(tǒng)。實施例18 大型動物研究
由于沒有容易獲得的胰腺癌大型動物模型，我們會在健康大型動物實施裝置的開發(fā)和評估。對于三種接近胰臟的裝置途徑，我們評估了四種大型動物模型，包括山羊、綿羊、 狗和豬。表1顯示每一種動物模型的相對評估。我們確定了狗對所有裝置途徑的順應(yīng)性最好。
權(quán)利要求
1.用于將藥物局部遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的遞送系統(tǒng)，其包括適合放置在體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近的源電極；與所述源電極電連通的對電極，所述對電極設(shè)計成用來與所述源電極配合以便在所述目標(biāo)位點附近形成局部電場；和能夠與所述局部電場相互作用的貯槽，所述貯槽設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物，所述負(fù)荷物在曝露于所述源電極和所述對電極之間形成的所述局部電場時能被遞送至所述目標(biāo)位點。
2.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其還包括電極部署裝置，所述電極部署裝置設(shè)計成用來在體內(nèi)將所述源電極和所述對電極中的至少一個插入到所述體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近。
3.權(quán)利要求2的遞送系統(tǒng)，其還包括與所述電極部署裝置連通的控制系統(tǒng)，所述控制系統(tǒng)設(shè)計成用來弓I導(dǎo)所述電極部署裝置放置所述源電極和所述對電極。
4.權(quán)利要求2的遞送系統(tǒng)，其中所述電極部署裝置包括以下各項之一導(dǎo)管裝置、內(nèi)窺鏡裝置、腹腔鏡裝置、可植入裝置和它們的組合。
5.權(quán)利要求4的遞送系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管裝置包括沿所述導(dǎo)管裝置的縱軸依次排列的第一和第二可膨脹元件，所述源電極軸向安置在所述第一和第二可膨脹元件之間，以便在所述第一和第二可膨脹元件膨脹以封閉所述目標(biāo)位點時，所述目標(biāo)位點被隔離并且所述負(fù)荷物的遞送局限于所述目標(biāo)位點。
6.權(quán)利要求4的遞送系統(tǒng)，其中所述導(dǎo)管裝置包括多孔的聚合物套管，所述負(fù)荷物能通過由所述多孔聚合物套管限定的多個孔離開所述導(dǎo)管裝置，且所述源電極包括多個在不同長度終止并且獨(dú)立供電的探頭，以便能可變地控制所述探頭，所述源電極還包括安置在所述探頭周圍和所述探頭之間的多個絕緣元件以便形成基本上與所述多孔聚合物套管的孔對準(zhǔn)的負(fù)荷物遞送區(qū)。
7.權(quán)利要求4的遞送系統(tǒng)，其中所述內(nèi)窺鏡裝置包括近端和遠(yuǎn)端，在所述遠(yuǎn)端的周圍安置有所述源電極用于放置在所述目標(biāo)位點附近，所述源電極包括形成所述 >貯槽的中空針狀元件，所述近端具有開口以通過流體連接所述近端和遠(yuǎn)端以便能遠(yuǎn)距離地用所述負(fù)荷物填充所述貯槽。
8.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述負(fù)荷物包括以下至少一項小離子分子、核酸、蛋白質(zhì)、有機(jī)納米顆粒、治療劑和顯像劑。
9.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極包括多個探頭，所述探頭包括以下各項之一細(xì)金屬絲、箔、網(wǎng)、小球、圓盤、支架、鉗、叉、夾子、針、中空管和它們的組合。
10.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極和所述對電極包括以下各項之一金屬材料、導(dǎo)電聚合物材料和它們的組合。
11.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其還包括至少部分地安置在所述源電極周圍的至少一個絕緣元件，所述至少一個絕緣元件設(shè)計成用來賦予從所述貯槽釋放的所述負(fù)荷物的輸送路線以方向性。
12.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極包括多個探頭，至少一個所述探頭包括成像裝置以便能將所述源電極成像從而將其放置在所述目標(biāo)位點附近。
13.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述對電極包括至少部分地安置在其周圍的離子選擇性膜，所述離子選擇性膜用于限制非負(fù)荷物離子干擾要遞送至所述目標(biāo)位點的所述負(fù)荷物。
14.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其還包括與所述對電極可操作地接合的冷卻劑裝置，所述冷卻劑裝置設(shè)計成用來在使用所述對電極以形成所述電場的過程中向所述對電極提供冷卻。
15.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述貯槽包括至少部分包裹所述源電極的聚合物基質(zhì)，所述聚合物基質(zhì)將所述負(fù)荷物包含于其中，以便在激活所述電場后所述負(fù)荷物擴(kuò)散到所述聚合物基質(zhì)外并向所述對電極擴(kuò)散。
16.權(quán)利要求15的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極包括至少部分地安置在其周圍的至少一個絕緣元件，以便所述聚合物基質(zhì)還包裹所述至少一個絕緣元件，所述至少一個絕緣元件設(shè)計成用來賦予從所述貯槽釋放的所述負(fù)荷物的輸送路線以方向性。
17.權(quán)利要求15的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極包括多個在不同長度終止并且獨(dú)立供電的探頭，以便能可變地控制所述探頭，所述源電極還包括布置在所述探頭周圍和所述探頭之間的多個絕緣元件以便形成負(fù)荷物遞送區(qū)。
18.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中聚合物基質(zhì)至少部分包裹所述對電極，所述聚合物基質(zhì)設(shè)計成用來接收和保留目標(biāo)物質(zhì)以便從所述目標(biāo)位點提取所述目標(biāo)物質(zhì)。
19.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述對電極設(shè)計成用來接觸所述目標(biāo)位點以便促進(jìn)向所述目標(biāo)位點定向輸送所述負(fù)荷物。
20.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述貯槽安置在遠(yuǎn)離所述源電極處，所述貯槽和所述源電極通過中空導(dǎo)管元件流體連通以便促進(jìn)從所述貯槽輸送所述負(fù)荷物至所述源電極附近。
21.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述貯槽和源電極可操作地接合以便形成單個組件。
22.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述貯槽包括浸透了所述負(fù)荷物的片狀元件，所述片狀元件適合植入到所述目標(biāo)位點附近。
23.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述對電極包括片狀元件，所述片狀元件設(shè)計成用來在外部施加到身體部分以便將所述源電極和所述對電極放置于所述目標(biāo)位點的相對側(cè)或靠近所述目標(biāo)位點，所述負(fù)荷物要被遞送至所述目標(biāo)位點。
24.權(quán)利要求1的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極和所述對電極各自包括片狀元件，所述源電極的片狀元件將所述負(fù)荷物包含在其中。
25.權(quán)利要求M的遞送系統(tǒng)，其中所述源電極和對電極的片狀元件被安置在身體器官的目標(biāo)位點的表面上。
26.遞送負(fù)荷物至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的方法，所述方法包括在體內(nèi)將源電極安置在體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近；安置與所述源電極電連通的對電極，所述對電極設(shè)計成用來與所述源電極配合以便在所述目標(biāo)位點附近形成局部電場；安置貯槽以便所述貯槽能夠與所述局部電場相互作用，所述貯槽設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物，所述負(fù)荷物在曝露于所述源電極和所述對電極之間形成的局部電場時能被遞送至所述目標(biāo)位點；和在所述源電極和對電極之間施加電壓以便形成電場，由此將至少一部分所述負(fù)荷物遞送至所述目標(biāo)位點。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中安置所述源電極包括使用電極部署裝置在體內(nèi)將所述源電極安置在所述體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近。
28.權(quán)利要求27的方法，其還包括用與所述電極部署裝置連通的控制系統(tǒng)引導(dǎo)所述電極部署裝置，所述控制系統(tǒng)設(shè)計成用來引導(dǎo)所述電極部署裝置放置所述源電極和所述對電極。
29.權(quán)利要求27的方法，其中安置源電極還包括用電極部署裝置安置源電極，所述電極部署裝置包括以下各項之一導(dǎo)管裝置、內(nèi)窺鏡裝置、腹腔鏡裝置、可植入裝置和它們的組合。
30.權(quán)利要求四的方法，其中安置源電極還包括用電極部署裝置安置源電極，所述電極部署裝置包括導(dǎo)管裝置，所述導(dǎo)管裝置具有沿所述導(dǎo)管裝置的縱軸依次排列的第一和第二可膨脹元件，所述源電極軸向安置在所述第一和第二可膨脹元件之間，以便在所述第一和第二可膨脹元件膨脹以封閉所述目標(biāo)位點時，所述目標(biāo)位點被隔離并且所述負(fù)荷物的遞送局限于所述目標(biāo)位點。
31.權(quán)利要求四的方法，其中安置源電極還包括用電極部署裝置安置源電極，所述電極部署裝置包括導(dǎo)管裝置，所述導(dǎo)管裝置具有多孔聚合物套管，所述負(fù)荷物能通過由所述多孔聚合物套管限定的多個孔離開所述導(dǎo)管裝置，且所述源電極包括多個在不同長度終止并且獨(dú)立供電的探頭，以便能可變地控制所述探頭，所述源電極還包括安排在所述探頭周圍和所述探頭之間的多個絕緣元件以便形成基本上與所述多孔聚合物套管的孔對準(zhǔn)的負(fù)荷物遞送區(qū)。
32.權(quán)利要求四的方法，其中安置源電極還包括用電極部署裝置安置源電極，所述電極部署裝置包括內(nèi)窺鏡裝置，所述內(nèi)窺鏡裝置具有近端和遠(yuǎn)端，在所述遠(yuǎn)端的周圍安置有源電極用于放置在所述目標(biāo)位點附近，所述源電極包括中空針狀元件以形成所述貯槽，所述近端具有開口以通過流體連接所述近端和遠(yuǎn)端以便能遠(yuǎn)距離地用所述負(fù)荷物填充所述貯槽。
33.權(quán)利要求沈的方法，其中安置貯槽還包括安置設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物的貯槽，所述負(fù)荷物包括以下至少一項小離子分子、核酸、蛋白質(zhì)、有機(jī)納米顆粒、治療劑和顯像劑。
34.權(quán)利要求沈的方法，其中安置源電極還包括安置具有多個探頭的源電極，所述探頭包括以下各項之一細(xì)金屬絲、箔、網(wǎng)、小球、圓盤、支架、鉗、叉、夾子、針、中空管和它們的組合。
35.權(quán)利要求沈的方法，其中安置源電極和對電極還包括安置包括以下各項之一的源電極和對電極金屬材料、導(dǎo)電聚合物材料和它們的組合。
36.權(quán)利要求沈的方法，其還包括安置至少部分地在所述源電極周圍的至少一個絕緣元件，所述至少一個絕緣元件設(shè)計成用來賦予從所述貯槽釋放的所述負(fù)荷物的輸送路線以方向性。
37.權(quán)利要求沈的方法，其中安置源電極還包括安置具有多個探頭的源電極，至少一個所述探頭包括成像裝置以便能將所述源電極成像從而將其放置在所述目標(biāo)位點附近。
38.權(quán)利要求沈的方法，其中安置對電極還包括安置具有至少部分地安置在其周圍的離子選擇性膜的對電極，所述離子選擇性膜用于限制非負(fù)荷物離子干擾要遞送至所述目標(biāo)位點的所述負(fù)荷物。
39.權(quán)利要求沈的方法，其還包括使冷卻劑裝置與所述對電極可操作地接合，所述冷卻劑裝置設(shè)計成用來在使用所述對電極以形成所述電場的過程中向所述對電極提供冷卻。
40.權(quán)利要求沈的方法，其中安置貯槽還包括包裹包括至少部分地在所述源電極周圍的聚合物基質(zhì)的貯槽，所述聚合物基質(zhì)將所述負(fù)荷物包含于其中，以便在激活所述電場后所述負(fù)荷物擴(kuò)散到所述聚合物基質(zhì)外并向所述對電極擴(kuò)散。
41.權(quán)利要求40的方法，其中安置源電極還包括安置如此的源電極，所述源電極具有至少部分地安置在其周圍的至少一個絕緣元件，以便所述聚合物基質(zhì)還包裹所述至少一個絕緣元件，所述至少一個絕緣元件設(shè)計成用來賦予從所述貯槽釋放的所述負(fù)荷物的輸送路線以方向性。
42.權(quán)利要求40的方法，其中安置源電極還包括安置如此的源電極，所述源電極具有多個在不同長度終止并且獨(dú)立供電的探頭，以便能可變地控制所述探頭，所述源電極還包括安置在所述探頭周圍和所述探頭之間的多個絕緣元件以便形成負(fù)荷物遞送區(qū)。
43.權(quán)利要求26的方法，其中安置對電極還包括安置被聚合物基質(zhì)至少部分包裹的對電極，所述聚合物基質(zhì)設(shè)計成用來接收和保留目標(biāo)物質(zhì)以便從所述目標(biāo)位點提取所述目標(biāo)物質(zhì)。
44.權(quán)利要求沈的方法，其中安置對電極還包括安置對電極使得所述對電極接觸所述目標(biāo)位點以便促進(jìn)向所述目標(biāo)位點定向輸送所述負(fù)荷物。
45.權(quán)利要求沈的方法，其中安置貯槽還包括將貯槽安置在遠(yuǎn)離所述源電極處，所述貯槽和所述源電極通過中空導(dǎo)管元件流體連通以便促進(jìn)從所述貯槽輸送所述負(fù)荷物至所述源電極附近。
46.權(quán)利要求沈的方法，其還包括使所述貯槽和所述源電極可操作地接合以便形成單個組件。
47.權(quán)利要求沈的方法，其中安置貯槽還包括安置包括攜帶所述負(fù)荷物的片狀元件的貯槽，所述片狀元件設(shè)計成用于植入到所述目標(biāo)位點附近。
48.權(quán)利要求沈的方法，其中安置對電極還包括安置包括片狀元件的對電極，所述片狀元件設(shè)計成用來在外部施加到身體部分以便將所述源電極和所述對電極放置于所述目標(biāo)位點的相對側(cè)或靠近所述目標(biāo)位點，所述負(fù)荷物要被遞送至所述目標(biāo)位點。
49.治療身體組織的目標(biāo)位點的方法，所述方法包括遞送治療劑至患者的體腔以儲存所述治療劑；將第一電極放置在體內(nèi)組織目標(biāo)位點附近；放置第二電極使得所述第二電極與所述第一電極電連通；和在所述第一電極和第二電極之間施加電壓以便驅(qū)動所述治療劑從所述體腔到所述目標(biāo)位點。
50.權(quán)利要求49的方法，其中遞送治療劑至體腔還包括在所述體腔內(nèi)植入裝置，所述裝置設(shè)計成用來攜帶治療劑并且于在所述第一和第二電極之間施加電壓后釋放所述治療劑。
51.權(quán)利要求49的方法，其中遞送治療劑至體腔還包括遞送治療劑至以下各項之一 腹膜腔、顱腔、口腔、胸膜腔、盆腹腔和骨盆腔。
52.權(quán)利要求51的方法，其中放置第一電極還包括放置第一電極于胰臟的胰管中。
53.權(quán)利要求51的方法，其中放置第二電極還包括放置具有金屬網(wǎng)狀設(shè)置的第二電極于胰臟的外表面上。
全文摘要
本發(fā)明提供將藥物局部遞送至體內(nèi)組織的目標(biāo)位點的遞送系統(tǒng)。所述遞送系統(tǒng)包括適合放置在體內(nèi)組織的目標(biāo)位點附近的源電極。對電極與所述源電極電連通并設(shè)計成用來與所述源電極配合以便在所述目標(biāo)位點附近形成局部電場。貯槽設(shè)計成其安置使得所述貯槽能與所述局部電場相互作用。所述貯槽設(shè)計成用來攜帶負(fù)荷物，所述負(fù)荷物在曝露于所述局部電場時能被遞送至所述目標(biāo)位點。本發(fā)明還提供了相關(guān)方法。
文檔編號A61N1/30GK102421479SQ201080018560
公開日2012年4月18日 申請日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者J·J·葉, J·伯恩, J·德西蒙, J·皮萊, L·M·勞什, M·內(nèi)皮爾, M·帕羅特 申請人:北卡羅來納大學(xué)查珀爾希爾分校, 流體技術(shù)公司