專利名稱：經(jīng)皮吸收型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過皮膚連續(xù)地傳遞恒定量的藥物的經(jīng)皮吸收型制劑。
背景技術(shù)：
為了給予藥物得到藥效，通常使用經(jīng)口給藥的方法，然而經(jīng)皮給藥法與經(jīng)口給藥法相比具有很多優(yōu)點。例如，在經(jīng)口給藥法中，由腸吸收的藥物在其優(yōu)選的位置表現(xiàn)出藥效之前首先在肝臟中受到代謝，其多半量被分解，與此相對地，在經(jīng)皮給藥法中，被吸收的藥物在體內(nèi)循環(huán)時最初不會通過肝臟，因此具有不會由于在肝臟中代謝而其藥效減少到嚴(yán)重的程度的優(yōu)點。此外，經(jīng)皮給藥法中，還具有藥物效果持續(xù)、具有恒定方式的藥物釋放特性的優(yōu)點。此外，作為經(jīng)皮給藥法的優(yōu)點，利用緩釋化維持恒定的血藥濃度，由此期待減輕副作用。其中，可以長期(1天 7天)給藥的經(jīng)皮給藥制劑從患者的依從性方面考慮有優(yōu)選的趨勢。為了制成這種長期(1天 7天)給藥制劑，由于有必要通過給藥期間經(jīng)皮吸收有效量的藥物，因此必須使大量的藥物保持在制劑中。若考慮到實用上的制劑面積和制劑厚度，有必要以盡可能高濃度(至少10質(zhì)量％以上、優(yōu)選20質(zhì)量％以上、更優(yōu)選30質(zhì)量％以上)在制劑中含有藥物。然而，由于大多數(shù)堿性藥物對于橡膠類粘合劑、硅氧烷類粘合劑的溶解性低，難以確保粘合劑的物性的同時以10質(zhì)量％以上的高濃度在這些粘合劑中含有保持堿性藥物。另一方面，為了制備含有10質(zhì)量％以上的高濃度的堿性藥物的經(jīng)皮給藥制劑，使用極性高的丙烯酸粘合劑在對于藥物的溶解性方面有利，然而大多數(shù)堿性藥物的情況下，有可能與作為丙烯酸粘合劑的構(gòu)成單體的丙烯酸烷基酯、丙烯酸等反應(yīng)而導(dǎo)致藥物含量降低等問題。比索洛爾為堿性藥物，是選擇性地阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的β ！受體、不具有內(nèi)源性交感神經(jīng)刺激作用的β阻斷藥，是原發(fā)性高血壓癥的治療藥。比索洛爾在現(xiàn)在臨床場合僅以經(jīng)口劑的方式使用，由于高β ！選擇性，對支氣管的影響比較小。然而，經(jīng)口給予比索洛爾時，有可能產(chǎn)生心動過緩、眩暈、倦怠感等癥狀，從長期血藥濃度的穩(wěn)定化及效果的持續(xù)性觀點考慮，與經(jīng)口給藥相比，期待開發(fā)利用貼劑等的經(jīng)皮給藥制劑。此外，氟伏沙明也為堿性藥物，是作用于突觸中的5-羥色胺的再吸收的選擇性 5-羥色胺重攝取抑制藥，是抗抑郁藥。氟伏沙明等SSRI (選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥)對患者經(jīng)口給藥時，有可能存在惡心、腹瀉、消化道障礙等副作用，進(jìn)而還產(chǎn)生停藥等依從性降低的不良問題。因此，近年對經(jīng)口給藥以外的給藥方法進(jìn)行了研究。鑒于這種現(xiàn)狀，提出了制成含有比索洛爾的經(jīng)皮吸收型制劑、特別是貼劑的技術(shù) (專利文獻(xiàn)1 4)。例如，在專利文獻(xiàn)4中公開了通過在支撐體和含有比索洛爾的藥物存積層上層壓皮膚粘接層，可以長時間、穩(wěn)定地經(jīng)皮給予藥物的經(jīng)皮吸收制劑。然而，由于藥物存積層使用丙烯酸粘合劑，如上所述在長期保存時藥物含量有可能降低。
此外，在專利文獻(xiàn)5中提出了含有選擇性5-羥色胺重攝取抑制成分作為藥理活性成分的貼劑。然而，該文獻(xiàn)中，由于使水溶性分子含有在貼劑中，未含有高濃度的堿性藥物， 此外也未提供實現(xiàn)此目的的技術(shù)方案。進(jìn)一步地，在專利文獻(xiàn)6中公開了包含藥劑非透過性的襯里劑層(裹打6剤層)、 襯里劑層與藥劑釋放層之間的含有5-羥色胺受體拮抗藥的藥劑存積層、和包含可控制藥劑的釋放的壓敏性粘接劑層的藥劑釋放層的至少具有3個層的經(jīng)皮治療用裝置。然而，該文獻(xiàn)中，未含有高濃度的堿性藥物，此外也未提供實現(xiàn)此目的的技術(shù)方案。專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特開2007-99759號公報專利文獻(xiàn)2 日本特開2003-313122號公報專利文獻(xiàn)3 日本特開2008-247899號公報專利文獻(xiàn)4 國際公開第2007/99966號小冊子專利文獻(xiàn)5 日本特開2007-284378號公報專利文獻(xiàn)6 國際公開第98/25592號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明人至此得到了下述認(rèn)識，即應(yīng)該制備比索洛爾、氟伏沙明等堿性藥物以高濃度含有在制劑中的同時可以長期穩(wěn)定地給藥，且制劑物性、藥物的經(jīng)時穩(wěn)定性(含量穩(wěn)定性)也優(yōu)異的經(jīng)皮吸收型制劑。即，本發(fā)明的課題在于，提供可以持續(xù)性地且以恒定的濃度從長期(1 7天)制劑釋放堿性藥物，進(jìn)而盡管制劑中含有大量的藥物，藥物的經(jīng)時性的含量降低也少，其制備工序也容易的經(jīng)皮吸收型制劑。本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行深入研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在經(jīng)皮吸收型制劑中形成在支撐體側(cè)具有含堿性藥物和水溶性高分子的粘合劑層的結(jié)構(gòu)，可以含有高濃度的堿性藥物，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，為具有支撐體和粘合劑層的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合劑層含有堿性藥物和水溶性高分子。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，為粘合劑層包含多層的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合劑層包括藥物存積層和皮膚粘接層，所述藥物存積層為含有堿性藥物和水溶性高分子的藥物存積層，并含有10 60質(zhì)量％的所述堿性藥物。此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，堿性藥物為比索洛爾。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，堿性藥物為氟伏沙明。此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，水溶性高分子為選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物中的1種或2種以上。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，纖維素衍生物為羥丙基纖維
ο此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，藥物存積層中的藥物與水溶性高分子的重量比為15 85 70 30。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，皮膚粘接層含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，皮膚粘接層進(jìn)一步含有選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡膠、粘合樹脂和增塑劑構(gòu)成的組中的1 種或2種以上。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡膠為選自由聚異丁烯、異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-丁二烯橡膠構(gòu)成的組中的1種或2種以上。此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合樹脂為選自由松香衍生物、 脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族類烴樹脂、萜烯樹脂和馬來酸樹脂構(gòu)成的組中的1種或2種以上。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，增塑劑為選自由石油類油、 角鯊?fù)?、角鯊烯、植物類油、硅油、二元酸酯、液態(tài)橡膠、液態(tài)脂肪酸酯類、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和克羅米通構(gòu)成的組中的1種或2種以上。此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合劑層進(jìn)一步含有選自由溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑和紫外線吸收劑構(gòu)成的組中的1種或2種以上。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，溶解劑和/或吸收促進(jìn)劑是選自由碳鏈數(shù)為6 20的，飽和或不飽和的，環(huán)狀、直鏈狀或支鏈狀的，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚類、芳族類有機酸、芳族類醇、芳族類有機酸酯及醚、以及乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮、氮酮衍生物、1-[2_(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮(Pyrrothiodecane、匕。π f才f··力 >)、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(司盤(Span)類)、聚山梨酯類(吐溫(Tween)類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類和植物油構(gòu)成的組中的1 種或2種以上。此外，本發(fā)明涉及的上述經(jīng)皮吸收型制劑，其中，藥物存積層與皮膚粘接層的厚度之比為1 3 5 1。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的方法，通過將藥物存積層與皮膚粘接層貼合來制備上述經(jīng)皮吸收型制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，制法容易，可以長時間持續(xù)地以穩(wěn)定的皮膚透過速度經(jīng)皮吸收藥物，且藥物的經(jīng)時穩(wěn)定性優(yōu)異，對皮膚的粘合性也優(yōu)異，皮膚刺激也少，因此對于廣泛的疾病的治療非常有用。


[圖1]為表示裸小鼠皮膚透過性試驗的結(jié)果的圖。(試驗例3)[圖2]為表示人皮膚透過性試驗的結(jié)果的圖。(試驗例4)
具體實施例方式本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑為包含支撐體和粘合劑層的貼劑，粘合劑層含有堿性藥物和水溶性高分子。
此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中，粘合劑層被分為2層以上的多層，作為用于粘貼在皮膚上的距離支撐體最遠(yuǎn)的層，存在皮膚粘接層，在支撐體與皮膚粘接層之間存在藥物存積層，在藥劑的緩釋性方面優(yōu)選。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的支撐體，若為可以負(fù)載粘合劑層的支撐體則不特別限定，可以使用伸縮性或非伸縮性的支撐體。例如從織布、編布、不織布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁片等或它們的復(fù)合原材料，或它們的層壓體中選擇，不特別限定。特別優(yōu)選為由聚對苯二甲酸乙二醇酯形成的伸縮性或非伸縮性的片。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中的粘合劑層含有藥物和水溶性高分子。對水溶性高分子不特別限定，可以舉出纖維素衍生物(羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羧甲基纖維素、甲基纖維素等)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物。其中，從可以保持大量(高濃度)的比索洛爾、氟伏沙明等熔點低，堿性的藥物，藥物的含量穩(wěn)定行良好，進(jìn)而粘合劑層的物性良好(凝聚性良好、無滲出 冷流)方面考慮， 優(yōu)選使用羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物。若為含有這種水溶性高分子的粘合劑層，則可以高濃度且穩(wěn)定地含有比索洛爾、 氟伏沙明等堿性藥物，粘合劑層的物性也良好。而且，本發(fā)明的粘合劑層不含有水、碳原子數(shù)為1 6的低級醇由于可以確保物性 (凝聚性良好、無滲出 冷流)，所以優(yōu)選。此外，水溶性高分子的分子量(表示粘度)對凝聚力、硬度等粘合劑層的物性有影響。特別是羥丙基纖維素的分子量(表示粘度)優(yōu)選為1. OmPa · s 4000mPa · s，更優(yōu)選為 1. OmPa · s 400mPa · s。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中使用的藥物，不特別限定，具體地說，可以舉出催眠·鎮(zhèn)靜劑、退熱消炎鎮(zhèn)痛劑、留體類抗炎癥劑、興奮·覺醒劑、精神神經(jīng)用劑、激素劑、局部麻醉劑、泌尿器官用劑、骨骼肌松弛劑、生殖器官用劑、抗癲癇劑、自主神經(jīng)用劑、抗震顫麻痹劑、利尿劑、呼吸興奮劑、抗偏頭痛劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑、強心劑、冠狀血管擴(kuò)張齊U、末梢血管擴(kuò)張劑、禁煙輔助劑、降壓劑、心律失常用劑、抗惡性潰瘍劑、高脂血癥劑、降血糖劑、消化性潰瘍治療劑、利膽劑、消化道運動改善劑、肝臟疾病用劑、抗過敏劑、抗病毒劑、 抗生素、習(xí)慣性中毒用劑、食欲抑制劑、化學(xué)療法劑、血液凝固促進(jìn)劑、抗阿爾茨海默氏病劑、5-羥色胺受體拮抗止吐劑、痛風(fēng)治療劑、麻藥類的鎮(zhèn)痛藥等。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中使用的藥物，上述藥物中，優(yōu)選為降壓劑(α阻斷劑、β阻斷劑、Ca拮抗藥、ACE抑制藥、血管緊張素II受體拮抗藥)，特別優(yōu)選為β阻斷藥，其中比索洛爾由于本發(fā)明的效果顯著而最優(yōu)選。此外，作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中使用的藥物，上述藥物中，優(yōu)選為精神神經(jīng)用劑(抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥、抗焦慮藥)，特別優(yōu)選為抗抑郁藥、其中，氟伏沙明等選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥由于本發(fā)明的效果顯著而最優(yōu)選。進(jìn)一步地，藥物以游離堿或可藥用的鹽方式使用。作為可藥用的鹽，不特別限定，可以舉出例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽等。配合在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中的藥物的含量，為了可以通過長時間(1 7 天)粘貼期間來經(jīng)皮給予對于治療來說有效量的藥物，通常，以粘合劑層或藥物存積層的總量作為基準(zhǔn)，為10 60質(zhì)量％，優(yōu)選為20 50質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為30 50質(zhì)量％。藥物可以以溶解狀態(tài)、過飽和結(jié)晶狀態(tài)或分散狀態(tài)含有在藥物存積層中。配合在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中的藥物的含量，若以粘合劑層或藥物存積層的總量作為基準(zhǔn)為10質(zhì)量％以下，則由于在制劑的給藥期間得不到充分的藥物的皮膚透過性，所以有可能不優(yōu)選，此外，若為60質(zhì)量％以上，則有可能不能維持作為貼劑的充分的凝聚力、或含量穩(wěn)定性有可能降低。本經(jīng)皮吸收型制劑由于含有水溶性高分子，可以大量保持極性高的比索洛爾、氟伏沙明等堿性藥物或它們的可藥用的鹽的同時，含量降低少。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中，粘合劑層或藥物存積層中的藥物與水溶性高分子的含量比，從可以確保藥物的經(jīng)時穩(wěn)定性和粘合劑層的物性(確保凝聚性、防止?jié)B出、冷流) 的方面考慮，為15 85 70 30是合適的，優(yōu)選為25 75 55 45，進(jìn)一步優(yōu)選為 ；35 65 55 45是合適的。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑中，優(yōu)選形成粘合劑層具有含有堿性藥物和水溶性高分子的藥物存積層，和層壓在藥物存積層上、與皮膚抵接的皮膚粘接層的方式。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑只要達(dá)到本發(fā)明的目的，則在支撐體與藥物存積層之間或藥物存積層與皮膚粘接層之間等可以進(jìn)一步設(shè)置多層作為皮膚粘接層的基劑，不特別限定，例如可以使用橡膠類粘合劑、硅氧烷類粘合劑、丙烯酸粘合劑等，優(yōu)選含有橡膠類粘合劑作為粘合劑成分。作為該橡膠類的粘合成分， 可以特別優(yōu)選使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。本發(fā)明中，相對于藥物存積層中使用的水溶性高分子極性高，橡膠類的粘合成分由于由不具有這種官能團(tuán)的單體成分形成，極性低，物理化學(xué)性質(zhì)大幅不同。本發(fā)明中，藥物為比索洛爾、氟伏沙明時，通過將橡膠類的粘合成分的皮膚粘接層與含有水溶性高分子的藥物存積層層壓，可以有效地控制極性高的比索洛爾、氟伏沙明從藥物存積層向皮膚粘接層轉(zhuǎn)移，可以長時間持續(xù)性且穩(wěn)定地經(jīng)皮吸收比索洛爾、氟伏沙明。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物相對于皮膚粘接層的含量，若為5質(zhì)量％ 以下則存在作為貼劑不能維持充分的透過性和凝聚力的趨勢，若為30質(zhì)量％以上則作為貼劑不能維持充分的粘合力，因此優(yōu)選為5 30質(zhì)量％。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的皮膚粘接層，除了上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之外，還可以進(jìn)一步含有其它的合成橡膠，作為合成橡膠，不特別限定，可以合適地使用聚異丁烯、異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚硅氧烷等，可以單獨使用它們中的1種或組合2種以上來使用。其中，特別優(yōu)選為聚異丁烯， 進(jìn)一步優(yōu)選將分子量不同的聚異丁烯2種以上組合來使用。作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡膠在皮膚粘接層中的含量，優(yōu)選為1 30質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5 20質(zhì)量％。此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的皮膚粘接層中，使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIQ和聚異丁烯(PIB)時，通過其組成比，可以自由地改變對皮膚的粘合性。例如若增多苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的配合比則可以減弱粘合力，相反地若增加聚異丁烯的配合比則可以增強粘合力。為了維持可以長時間粘貼的粘合力且剝離時不會產(chǎn)生對皮膚的粘合劑殘留，SIS與PIB在皮膚粘接層中的優(yōu)選的配合比為SIS/PIB = 70/30 40/60。進(jìn)一步地，在本發(fā)明的皮膚粘接層中，在至少可以適用12小時的粘合力不充分時，優(yōu)選含有粘合樹脂，作為可以使用的粘合樹脂，不特別限定，可以舉出松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(例如7 > 二 > (注冊商標(biāo))P-100、荒川化學(xué)工業(yè))、脂肪族類烴樹脂(例如々^ > 卜 > (注冊商標(biāo))B170、日本七才 >)、萜烯樹脂(例如夕·」7 口 > (注冊商標(biāo))P-125、乂 7
八* >)、馬來酸樹脂等。特別優(yōu)選為氫化松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴樹脂、萜烯樹脂。這些粘合樹脂可以單獨使用1種或組合2種以上來使用。對配合量不特別限定， 但是在皮膚粘接層中優(yōu)選為10 60質(zhì)量％，更優(yōu)選為20 60質(zhì)量％，特別優(yōu)選為30
50質(zhì)量％。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的皮膚粘接層中可以含有增塑劑。作為增塑劑，不特別限定，可以舉出石油類油(例如鏈烷烴類操作油、環(huán)烷烴類操作油、芳族類操作油等)、 角鯊?fù)椤⒔酋徬?、植物類?例如橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)橡膠(例如聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠)、液態(tài)脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸己基酯、癸二酸二乙基酯、癸二酸二異丙基酯)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙基酯、克羅米通等。特別優(yōu)選為液體石蠟、液態(tài)聚丁烯、肉豆蔻酸異丙基酯、癸二酸二乙基酯、月桂酸己基酯。這些增塑劑可以單獨使用1種或組合2種以上來使用。對這些增塑劑的配合量不特別限定，但是在皮膚粘接層中，優(yōu)選為5 50質(zhì)量％，更優(yōu)選為10 40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為20 30質(zhì)量％。進(jìn)一步地，本發(fā)明中，根據(jù)需要在藥物存積層和/或皮膚粘接層中可以配合溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑等。作為溶解劑，若為對于藥物具有溶解作用的化合物則可以為任意一種溶解劑。此外，作為吸收促進(jìn)劑，可以為以往皮膚中發(fā)現(xiàn)吸收促進(jìn)作用的化合物中的任意一種。作為溶解劑和/或吸收促進(jìn)劑，不特別限定，可以舉出例如碳鏈數(shù)為6 20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或醚類、芳族類有機酸、芳族類醇、芳族類有機酸酯或醚(以上可以為飽和、不飽和中的任意一種，此外可以為環(huán)狀、直鏈狀、支鏈狀中的任意一種)、進(jìn)而乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone) 衍生物、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(司盤(Span)類)、聚山梨酯類(吐溫(Tween)類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類(HC0類)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。作為抗氧化劑，不特別限定，優(yōu)選為生育酚以及它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚，作為填充劑， 不特別限定，優(yōu)選為碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂、膨潤土、高嶺土等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，作為交聯(lián)劑，不特別限定，優(yōu)選為氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固化性樹脂、異氰酸酯化合物、封端異氰酸酯化合物、有機類交聯(lián)劑、金屬或金屬化合物等無機類交聯(lián)劑。此外，作為防腐劑，不特別限定，優(yōu)選為對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯，作為紫外線吸收劑， 不特別限定，優(yōu)選為對氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二嗝烷衍生物。對上述溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑的各自的配合量不特別限定，但是溶解劑、經(jīng)皮吸收促機劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、 防腐劑和紫外線吸收劑的總量，以粘合劑層的成分總量作為基準(zhǔn)，或分別換算為藥物存積層、皮膚粘接層，以各層中含有的成分總量作為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0. 01 20質(zhì)量％，更優(yōu)選為 0. 1 10質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0. 1 5質(zhì)量％。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，在支撐體與藥物存積層之間，藥物存積層與皮膚粘接層之間，例如不特別限定，還可以進(jìn)一步設(shè)置丙烯酸類粘合劑、橡膠類粘合劑、水溶性高分子、釋放控制膜等層。藥物存積層的厚度，若可以含有、保持對于規(guī)定的期間(1 7天)給予治療量的藥物來說充分的量則不特別限定，但是優(yōu)選為25 400 μ m,更優(yōu)選為50 300 μ m。皮膚粘接層的厚度，若在粘貼期間可以切實地粘貼制劑且可以控制藥物的釋放速度即可，不特別限定，但是優(yōu)選為10 200 μ m，更優(yōu)選為20 150 μ m。此外，對藥物存積層與皮膚粘接層合并而成的粘合劑整體的厚度不特別限定，但是在無不適感、可以舒適地粘貼方面，優(yōu)選為35 600 μ m,更優(yōu)選為70 450 μ m。進(jìn)一步地，藥物存積層與皮膚粘接層的厚度之比，可以考慮到制劑的穩(wěn)定性、藥物的釋放控制、粘貼性來任意設(shè)定，但是通常為1 5 5 1是合適的，更優(yōu)選為1 3 5 I0本發(fā)明的貼劑的粘合劑層，可以在與支撐體相反側(cè)的與皮膚接觸的面上具有剝離片。作為剝離片，不特別限定，可以舉出例如聚對苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯化乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜，高級紙與聚烯烴的層壓膜等。這些剝離片優(yōu)選對與粘合劑層接觸一側(cè)的面實施硅氧烷處理。通過硅氧烷處理在使用時可以容易地將剝離片從粘合劑層剝離。對本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的制備方法不特別限定，作為其方式之一，例如將水溶性高分子和藥物溶解在水、乙醇等溶劑中，將得到的溶液涂布在脫模膜上，并進(jìn)行干燥后，將支撐體粘接在藥物存積層上，另一方面將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、合成橡膠、粘合樹脂、增塑劑溶解在有機溶劑中形成溶液，將該溶液涂布在剝離片上，并進(jìn)行干燥，由此形成皮膚粘接層，從先前得到的藥物存積層剝離脫模膜，將它們貼合，由此可以制備本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑?？梢允褂帽景l(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，長期(1天 7天)穩(wěn)定地給予比索洛爾、氟伏沙明等堿性藥物。換而言之，具有本發(fā)明的實施方式的結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮吸收型制劑，由于從粘貼開始可以以時間推移所導(dǎo)致的變動少的狀態(tài)維持高的皮膚透過速度(Flux值)，可以穩(wěn)定地長時間維持血藥濃度，因此在高血壓癥、抑郁病的治療中，從依從性方面考慮優(yōu)異。此外，如上所述可以通過利用通常的溶劑涂布法分別形成2層后，進(jìn)行貼合的簡便制法來制造，進(jìn)一步地粘合力也優(yōu)異，皮膚刺激性也小，因此即使長時間粘貼也不會剝離等，此外無皮膚的炎癥，藥物含量的經(jīng)時性的減少少，所以作為經(jīng)皮吸收型制劑是有用的。
實施例以下通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但是本發(fā)明不被這些實施例所限定。而且，只要不特別另外說明，則“ ％，，表示“質(zhì)量％ ”。[藥物存積層的評價]
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮吸收型制劑，為具有支撐體和粘合劑層的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合劑層含有堿性藥物和水溶性高分子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型制劑，粘合劑層包含多層，其中，粘合劑層包括藥物存積層和皮膚粘接層，所述藥物存積層為含有堿性藥物和水溶性高分子的藥物存積層， 并含有10 60質(zhì)量％的所述堿性藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，堿性藥物為比索洛爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，堿性藥物為氟伏沙明。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，水溶性高分子為選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物中的1種或2種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，纖維素衍生物為羥丙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 6中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，藥物存積層中的藥物與水溶性高分子的重量比為15 85 70 30。
8.根據(jù)權(quán)利要求2 7中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，皮膚粘接層含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，皮膚粘接層進(jìn)一步含有選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡膠、粘合樹脂和增塑劑構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外的合成橡膠為選自由聚異丁烯、異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-丁二烯橡膠構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合樹脂為選自由松香衍生物、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族類烴樹脂、萜烯樹脂和馬來酸樹脂構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求9 11中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，增塑劑為選自由石油類油、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物類油、硅油、二元酸酯、液態(tài)橡膠、液態(tài)脂肪酸酯類、二乙二醇、 聚乙二醇、水楊酸二元醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和克羅米通構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，粘合劑層進(jìn)一步含有選自由溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑和紫外線吸收劑構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，溶解劑和/或吸收促進(jìn)劑是選自由碳鏈數(shù)為6 20的，飽和或不飽和的，環(huán)狀、直鏈狀或支鏈狀的，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、醚類、芳族類有機酸、芳族類醇、芳族類有機酸酯及醚、以及乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮、氮酮衍生物、1-[2_(癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯類、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(Span類)、聚山梨酯類(Tween類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類和植物油構(gòu)成的組中的1種或2種以上。
15.根據(jù)權(quán)利要求2 14中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，藥物存積層與皮膚粘接層的厚度之比為1 3 5 1。
16.通過將藥物存積層與皮膚粘接層貼合來制備權(quán)利要求2 15中任意一項所述的經(jīng)皮吸收型制劑的方法。
全文摘要
提供可以持續(xù)性地且以恒定的濃度長期(1～7天)從制劑釋放堿性藥物，進(jìn)而盡管在制劑中含有大量的藥物、藥物的經(jīng)時性的含量降低也少，其制備工序也容易的經(jīng)皮吸收型制劑。在經(jīng)皮吸收型制劑中，形成具有含有堿性藥物和水溶性高分子的粘合劑層、和支撐體的結(jié)構(gòu)。
文檔編號A61K47/16GK102413821SQ20108001857
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者加瀬奈津美, 天野智史, 篠田知宏 申請人:久光制藥株式會社