專利名稱：用于治療腎病的組合物和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療具有蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的受試者的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療(combination therapy)的方法，其中與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮(印leronone))聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。
背景技術：
因為它在眼病、腎病、神經(jīng)病性疾病和心血管疾病中的作用，糖尿病在美國是發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。這些并發(fā)癥，特別是心血管疾病( 50-75%的醫(yī)療費用)， 是糖尿病患者的消費和痛苦的主源。大約三分之二的具有糖尿病的人死于心臟病或中風。 具有糖尿病的男性面臨增加了 2倍的冠心病風險，具有糖尿病的女性具有3-4倍增加的風險。在1994年，在美國，每7美元衛(wèi)生保健費用中有1美元花費在糖尿病患者身上。在2002 年，在美國，據(jù)估計由糖尿病引起的直接醫(yī)療費用是920億美元，另外400億美元是間接成本。大約20%的醫(yī)療保險基金花費在糖尿病患者身上。在美國，糖尿病腎病影響著所有具有糖尿病的個體中的大約20-40% (美國糖尿病協(xié)會O009)Diabetes Care 32 :S13_S61 ；通過引用整體并入本文)，且是末期腎病 (ESRD)的單一最常見的原因，導致需要透析。糖尿病腎病的發(fā)展風險與高血糖癥的累積持續(xù)時間和嚴重性(Wingard等人(1993)Diabetes Care 16 :1022-1025 ；通過引用整體并入本文)以及通常伴隨糖尿病的高血壓的累積持續(xù)時間和嚴重性(Raile等人O007) Diabetes Care 30 :2523-2528 ；通過引用整體并入本文)直接相關，盡管其它不可修飾的危險因素(諸如年齡和遺傳背景)也影響該風險。這使非裔美籍人后代個體處于特別的風險中，因為他們的不勻稱地更高的高血壓流行和嚴重性(Lopes等人Q004) J. Clin. Hypertens. 5 :393-401 ；通過引用整體并入本文)。已經(jīng)清楚地證實，高血糖癥和高血壓 (BP)的加強控制會減少糖尿病腎病的發(fā)作和嚴重性。在具有I型糖尿病的個體中的關鍵的糖尿病并發(fā)癥和控制試驗(DCCT) (N. Engl. J. Med. (19893)329 :977-986 ；通過引用整體并入本文)和在具有II型糖尿病的個體中的英國聯(lián)合王國預期糖尿病研究(UKPDS) (Lancet (1998) 352 :837-853 ；通過引用整體并入本文)，清楚地確立了加強血糖控制對于延遲糖尿病腎病的發(fā)作和惡化的益處。來自UKPDS的數(shù)據(jù)也清楚地確立了加強血壓控制對于延遲糖尿病并發(fā)癥(包括腎病)的進展的益處(BMJ(1998)317 :703-713 ；通過引用整體并入本文)。與由原發(fā)性腎病引起的腎損傷一樣，在糖尿病中的腎損傷包含腎小球起源的蛋白尿。隨著血漿蛋白穿過腎小球過濾屏障，腎的腎小管通過重吸收來保留血漿蛋白。正常的尿蛋白排泄多達150mg/天。因此，尿中異常的蛋白的量或類型的檢測，被視作重要的腎病或全身性疾病的早期征兆。當發(fā)生蛋白尿時，它可以通過細胞因子的釋放、腎管間質(zhì)(renal tubulointerstitium)的炎癥和漸進性纖維化，造成進一步的腎損傷。盡管糖尿病腎病在美國是蛋白尿的主要原因，蛋白尿也發(fā)生于許多影響蛋白重吸收或影響腎小球屏障的其它疾病狀態(tài)(例如，增生性腎小球腎炎(例如，免疫球蛋白A腎病、膜性增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、抗-GBM病、腎血管炎、狼瘡腎炎、冷球蛋白血癥-相關的腎小球腎炎、 細菌性心內(nèi)膜炎、亨諾-許蘭氏紫癜、傳染后腎小球腎炎、丙型肝炎)和非增生性腎小球腎炎(例如，膜性腎小球腎炎、輕微改變型腎病、原發(fā)性局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)、 原纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球腎炎、淀粉樣變性、高血壓性腎硬化、來自多發(fā)性骨髓瘤的輕鏈疾病、繼發(fā)性病灶性腎小球硬化癥)。另外，諸如肥胖和高血壓性腎硬化等病癥可以造成腎小球超濾，導致蛋白尿。需要改進的治療在原發(fā)性腎病中發(fā)生的蛋白尿以及繼發(fā)于諸如糖尿病等病癥的腎障礙的藥理學方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療具有蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的受試者的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。在有些實施方案中，本發(fā)明可以用于患有蛋白尿和/或高血壓或處于該風險中的患者?；加械鞍啄蚧蛱幱谠擄L險中的患者的腎臟保護對于預防進一步的腎損傷而言是關鍵的。類似地，也需要控制高血壓來預防進一步的蛋白尿和伴隨的腎損傷。但是，許多目前可利用的用于腎臟保護和/或治療高血壓的治療劑(無論單獨使用還是聯(lián)合使用)會提供有限的腎臟保護(特別是在長時間段內(nèi)，諸如由于“醛固酮逃逸”而變得無效的單一 ACE 抑制劑或ARB劑)，或具有其它危險的副作用(諸如電解質(zhì)失調(diào))的風險。在開發(fā)本發(fā)明的有些實施方案的過程中進行的研究，導致聯(lián)合治療的鑒別，所述聯(lián)合治療會意外地提供協(xié)同的保護腎臟的(例如，抗-蛋白尿)作用，具有低的不希望的副作用(諸如電解質(zhì)失調(diào)或心律不齊)的風險。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法可以用于治療具有糖尿病或糖尿病-相關的病癥的受試者，所述糖尿病-相關的病癥包括例如葡萄糖耐量降低、受損的胰島素敏感性、受損的胰島素生產(chǎn)。這樣的病癥和疾病狀態(tài)包括、但不限于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營養(yǎng)不良-相關的糖尿病。醫(yī)學領域的技術人員會理解，這樣受試者處于增加的腎病和蛋白尿風險中，且這樣的受試者可以從本發(fā)明的保護腎臟的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒實施方案獲益。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法可以用于治療病癥或生理狀態(tài)，包括但不限于液體潴留、鈉滯留和血壓升高(高血壓)。
在有些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于治療具有造成蛋白尿或與蛋白尿有關的疾病或病癥的受試者，所述疾病或病癥包括但不限于糖尿病和糖尿病-相關的疾病(例如，受損的胰島素信號傳導(signaling)、糖尿病、I型糖尿病、 II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven 氏綜合征、CHAOS和營養(yǎng)不良-相關的糖尿病)、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴重的心力衰竭、睡眠呼吸暫停、腎病綜合征、藥物誘發(fā)的腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥 (FSGS)、膜性腎病(也稱作膜性腎小球病)、肥胖和輕微改變型腎病(MCD)。在有些實施方案中，本發(fā)明的方法包括測試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。在有些實施方案中，本發(fā)明的方法包括給受試者施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)，隨后測試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)，繼之以第二輪測試蛋白尿。在有些實施方案中，本發(fā)明的方法包括測試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)，繼之以第二輪測試蛋白尿和第二次施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)，該第二次施用以依賴于先前測試的結(jié)果的方式改進劑量、持續(xù)時間、頻率或給藥途徑。在有些實施方案中，本發(fā)明包括聯(lián)合治療在藥劑生產(chǎn)中的應用，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)，所述藥劑用于治療病癥，諸如糖尿病和糖尿病-相關的疾病(例如，受損的胰島素信號傳導、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征x、x綜合征、 胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營養(yǎng)不良-相關的糖尿病)、糖尿病腎病、 腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴重的心力衰竭、睡眠呼吸暫停、腎病綜合征、藥物誘發(fā)的腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(也稱作膜性腎小球病)、肥胖和輕微改變型腎病 (MCD)。本發(fā)明的方法在聯(lián)合治療的施用劑量、制劑、給藥途徑或時間(temporal)施用方案方面沒有限制，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。在有些實施方案中，二氫吲哚劑(例如，吲達帕胺) 的劑量是在約0. 25mg至約2，OOOmg/天的范圍內(nèi)，在必要時，根據(jù)目標疾病、患者和給藥途徑進行變化。在有些實施方案中，口服施用在約0. 05mg/天至約20mg/天范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約0. 05mg/天至約5mg/天范圍內(nèi)、最優(yōu)選在每天約0. 05mg/kg體重至約0. 2mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。在有些實施方案中，抗-醛固酮劑的劑量是在約2mg至約2，OOOmg/天的范圍內(nèi)，在必要時，根據(jù)目標疾病、患者和給藥途徑進行變化。在有些實施方案中，口服施用在約0. 05mg/天至約500mg/天范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約0. 05mg/天至約250mg/天范圍內(nèi)、最優(yōu)選在每天約0. 05mg/kg體重至約0. 2mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。給藥途徑包括、但不限于口服的、局部的、和腸胃外的(例如靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、皮下的、鞘內(nèi)的、動脈內(nèi)的、 鼻的或肺的給藥)。在優(yōu)選的實施方案中，口服給藥。本發(fā)明在聯(lián)合治療的施用時間方面沒有限制，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。二氫吲哚劑(例如，吲達帕胺)和抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)可以同時施用，或不考慮給藥次序地相繼施用。聯(lián)合治療可以每天施用 1至50次，或經(jīng)常更少(例如，隔天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周1次、每月1次、 每3個月1次)。聯(lián)合治療可以持續(xù)1天、1周、1個月、1年、10年或超過10年。在有些實施方案中，使用多種遞送媒介物(vehicle)，聯(lián)合施用所述藥劑，所述遞送媒介物各自為單個類型(例如，超過一類遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)，每種遞送媒介物各自含有單一化合物)。在有些實施方案中，使用單一遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)，聯(lián)合施用所述藥劑，所述遞送媒介物包含在單一遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)中的超過一種藥劑(例如，二氫吲哚劑(例如，吲達帕胺)和抗-醛固酮劑)。在有些實施方案中，與其它治療劑(例如，其它有活性的抗高血壓劑(例如，一種或多種阻滯劑)進一步聯(lián)合地，在單一遞送媒介物(例如，丸劑、片劑、膠囊劑)中聯(lián)合施用藥劑。在有些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于呈現(xiàn)出蛋白尿和/或高血壓的患者，其中盡管先前或持續(xù)地用一種或多種其它治療進行治療(例如， 使用除了本發(fā)明的二氫吲哚(例如，吲達帕胺)和抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)以外的藥劑進行治療)，所述蛋白尿和/或高血壓仍然是失控的。在有些實施方案中， 本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于患者亞群(例如，民族上的少數(shù)和多數(shù)群體(例如，非裔美籍人，西班牙人，亞洲人，土著美洲人(Native American)，多民族的少數(shù)群體，通過地理祖先區(qū)分的群體，通過文化、飲食、氣候、環(huán)境暴露等區(qū)分的群體))。在有些實施方案中，在指示共有的地理祖先的共同生物標志物的基礎上，鑒別出本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以應用的患者亞群。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。在有些實施方案中，所述二氫吲哚是吲達帕胺。在有些實施方案中，所述抗-醛固酮劑是諸如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑(例如，F(xiàn)AM86)等藥劑。在有些實施方案中，所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮劑配制成用于在單一遞送媒介物中同時施用。在有些實施方案中，所述單一遞送媒介物配制成用于口服給藥。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防受試者的病癥的方法，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y， 所述方法包括施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑。在有些實施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮劑作為單獨的組合物施用。在有些實施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮劑作為單一組合物施用。在有些實施方案中，所述二氫吲哚是吲達帕胺。 在有些實施方案中，所述抗-醛固酮劑是諸如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實施方案中，所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮劑配制成用于在單一遞送劑中同時施用。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療具有疾病的受試者的方法，所述疾病諸如受損的胰島素信號傳導、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營養(yǎng)不良-相關的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性和/或藥物誘發(fā)的腎病，所述方法包括施用包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。在有些實施方案中，所述二氫吲哚是吲達帕胺。在有些實施方案中，所述抗-醛固酮劑是諸如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實施方案中， 所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮劑配制成用于在單一遞送劑中同時施用。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了促進受試者的狀態(tài)的方法，所述狀態(tài)諸如血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律和/或正常的QT間隔，所述方法包括施用包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。在有些實施方案中，所述二氫吲哚是吲達帕胺，且所述抗-醛固酮劑是諸如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實施方案中，所述方法另外包括，施用具有下述功能的藥劑諸如預防或減輕蛋白尿、促進尿鈉增多和/或預防或減輕高血壓。在有些實施方案中，所述藥劑是諸如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗腎素劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β阻滯劑和/或抗炎劑等藥劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療受試者的病癥的應用，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、 高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療或預防受試者的病癥的應用，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y，所述應用包括提供受試者，其患有諸如蛋白尿、 白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常或高血糖癥等病癥，或處于所述病癥的風險中；提供包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療；和測量與諸如蛋白尿、 白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常或高血糖癥等病癥有關的益處。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療具有下述疾病的受試者的應用諸如受損的胰島素信號傳導、糖尿病、I型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征x、x綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營養(yǎng)不良-相關的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、 奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、 輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性或藥物誘發(fā)的腎病，所述應用包括，施用所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于促進受試者的狀態(tài)的應用，所述狀態(tài)諸如血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律或正常的QT間隔，所述方法包括施用所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。相關領域的技術人員基于本文包含的教導，會明白其它實施方案。


圖1顯示了研究的方法學流程圖，所述研究對比了用于糖尿病腎病的白蛋白尿的累加控制的例如吲達帕胺和螺內(nèi)酯的聯(lián)合治療和噻嗪類利尿劑。定義為了便于理解本發(fā)明，在下面定義了許多術語和短語本文使用的術語“受試者”表示任意動物(例如，哺乳動物)，包括，但不限于，人、 非人靈長類動物、嚙齒類動物等，它將是特定治療的受體。通常，術語“受試者”和“患者”在本文中可互換地用于表示人受試者。本文使用的術語“蛋白尿”表示這樣的病癥，其中在受試者的尿中存在過量的蛋白。在人受試者中，經(jīng)常通過尿分析，診斷蛋白尿。在臨床上，當在小時尿收集中存在超過0. 3g的量的尿蛋白時，或在間隔至少6小時的2次或更多次時機的隨機尿收集中存在超過Ig/升的濃度(通過標準的濁度計方法，1+至2+)時，可以確定蛋白尿?！暗鞍啄颉庇袝r視作與“白蛋白尿”同義，盡管后者特指白蛋白在尿中的存在，而蛋白尿可以包括除了白蛋白以外的蛋白的存在。本文使用的術語“疑似具有糖尿病的受試者”表示這樣的受試者，其呈現(xiàn)出一種或多種指示糖尿病或糖尿病-相關的病癥(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征、X綜合征)的癥狀(例如，多尿、煩渴、夜尿、疲勞、體重減輕)，或正在篩選糖尿病(例如，在常規(guī)體檢過程中)。疑似具有糖尿病或糖尿病-相關的病癥的受試者也可以具有一種或多種危險因素。疑似具有糖尿病或糖尿病-相關的病癥的受試者通常尚未測試糖尿病或糖尿病-相關的病癥。但是，“疑似具有糖尿病的受試者”包括這樣的個體，其已經(jīng)接受初步診斷(例如，隨機的血漿葡萄糖水平)，但是尚未對其進行確證試驗(例如，禁食葡萄糖血漿水平、血紅蛋白HA1C、葡萄糖耐受性試驗)，或未知其糖尿病類型。“疑似具有糖尿病的受試者”有時被確診糖尿病，有時發(fā)現(xiàn)不具有糖尿病。本文使用的術語“被確診糖尿病的受試者”表示這樣的受試者，其已經(jīng)被測試和發(fā)現(xiàn)具有糖尿病或糖尿病-相關的病癥(例如，I型糖尿病、11型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征、X綜合征)(例如，隨機的血漿葡萄糖水平> 200mg/dL或更大，在2個單獨的時機發(fā)生的禁食葡萄糖血漿水平> 110mg/dL，或在2個單獨的時機發(fā)生的葡萄糖負荷 (75g)后2小時血漿葡萄糖> 200mg/dL)。使用任意合適的方法，可以診斷出糖尿病，所述方法包括但不限于，測量隨機的血漿葡萄糖水平、禁食血漿葡萄糖水平、血紅蛋白Alc(HbAlc) 水平、糖基化的血紅蛋白(GHb)水平。一種“初步診斷”是僅基于主要癥狀(例如，多尿、煩渴、夜尿、疲勞、體重減輕)的診斷。本文使用的術語“初次診斷”表示初次糖尿病診斷的試驗結(jié)果，其揭示升高的血漿葡萄糖水平(例如，隨機的血漿葡萄糖水平)。本文使用的術語“處于糖尿病風險中的受試者”表示具有一種或多種發(fā)展糖尿病或糖尿病-相關的病癥的危險因素的受試者。危險因素包括、但不限于肥胖(特別是向心性或腹部肥胖)、種族、性別、年齡、遺傳傾向、飲食、生活方式(特別是久坐生活方式)、和可以導致繼發(fā)性糖尿病的疾病或病癥(例如，用糖皮質(zhì)激素治療、庫欣綜合征、類肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、外科手術、其它內(nèi)分泌障礙)。本文使用的術語“表征受試者的糖尿病”表示鑒別受試者的糖尿病疾病或糖尿病-相關的疾病的一種或多種性質(zhì)，包括但不限于，血漿葡萄糖水平(隨機的、禁食的或在葡萄糖挑戰(zhàn)(challenge)后)；HbA1。水平；糖基化的血紅蛋白(GHb)水平；微量白蛋白水平或白蛋白與肌酸酐之比(ACR)；胰島素水平；C-肽水平；胰島素抗體，島細胞，或谷氨酸脫羧酶(GAD)；抗-GAD65抗體水平(例如，作為成年人的潛在自身免疫型糖尿病的指征)。本文使用的術語“提供預后”表示提供關于糖尿病的存在對受試者的將來健康的影響的信息(例如，預期的發(fā)病率或死亡率，罹患糖尿病的可能性，和糖尿病-相關的并發(fā)癥的風險)。本文使用的術語“非人動物”表示所有的非人動物，包括，但不限于，脊椎動物，諸如嚙齒類動物、非人靈長類動物、羊、牛、反當動物、兔類動物、豬、羊、馬、犬、貓、鳥類等。本文使用的術語“真核生物”表示區(qū)別于“原核生物”的生物體。該術語意在包括具有表現(xiàn)出真核生物的常見特征的細胞的所有生物體，所述特征例如存在由核膜包裹的真正的核(染色體位于其中)，存在膜旁細胞器，和在真核生物體中經(jīng)常觀察到的其它特征。因此，該術語包括但不限于諸如真菌、原生動物和動物(例如人類)等生物體。本文使用的術語“在體外”表示人工環(huán)境，和在人工環(huán)境中發(fā)生的過程或反應。體外環(huán)境包括，但不限于試管和細胞培養(yǎng)物。術語“在體內(nèi)”表示天然環(huán)境(例如，動物或細胞)，和在天然環(huán)境中發(fā)生的過程或反應。本文使用的術語“樣品”以它的最廣泛的含義使用。在一種含義中，它意在包括從任意來源得到的樣本或培養(yǎng)物，以及任意生物樣品。生物樣品可以從動物(包括人)得到， 包括流體、固體、組織和氣體。生物樣品包括血液制品，諸如血漿、血清等。但是，這樣的實例不應解釋為限制適用于本發(fā)明的樣品類型。本文使用的術語“有效量”表示足以產(chǎn)生有益的或希望的結(jié)果的化合物(例如，本文所述的二氫吲哚和抗-醛固酮化合物的組合)的量。通過一次或多次施用、應用或給藥， 可以施用有效量，并且不限于或無意限于特定的制劑或給藥途徑。本文使用的術語“共同施用”表示，給受試者施用至少兩種藥劑(例如，本文所述的二氫吲哚和抗-醛固酮)或治療。在有些實施方案中，兩種或更多種藥劑或治療的共同施用是同時的。在其它實施方案中，在第二種藥劑/治療之前，施用第一種藥劑/治療。本領域技術人員會理解，所使用的不同藥劑/治療的制劑和/或給藥途徑可以變化。本領域技術人員可以容易地確定共同施用的合適劑量。在有些實施方案中，當共同施用藥劑/治療時，在比其單獨給藥的合適劑量更低的劑量，施用各種藥劑/治療。因而，在藥劑/治療的共同施用會降低已知的潛在有害的(例如，有毒的)藥劑的需要量的實施方案中，共同施用是特別合乎需要的。本文使用的術語“藥物組合物”表示活性劑與惰性的或有活性的載體的組合，使得該組合物特別適用于在體外、在體內(nèi)或離體的診斷或治療用途。本文使用的術語“藥學上可接受的載體”表示任意標準的藥用載體，諸如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳劑(例如，諸如油/水或水/油乳劑)和不同類型的潤濕劑。所述組合物也可以包括穩(wěn)定劑和防腐劑。關于載體、穩(wěn)定劑和佐劑的實例，參見例如，Martin, Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 15 片反，Mack Publ. Co.，Easton，PA(1975)。本文使用的術語“藥學上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意藥學上可接受的鹽(例如，酸或堿)，其在施用給受試者以后，能夠提供本發(fā)明的化合物或其有活性的代謝物或殘余物。如本領域技術人員已知的，本發(fā)明化合物的“鹽”可以源自無機或有機酸和堿。酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)雖然其自身不是藥學上可接受的， 但是可以用于制備鹽，所述鹽可以用作獲得本發(fā)明化合物的中間體以及它們的藥學上可接受的酸加成鹽。堿的實例包括、但不限于堿金屬(例如，鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如，鎂)氫氧化物、銨和式NW4+的化合物(其中W是CV4烷基)等。鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、 十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(flucoh印tanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。鹽的其它實例包括與合適的陽離子化合的本發(fā)明化合物的陰離子，所述陽離子例如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C^4烷基)等。對于治療用途，預見到本發(fā)明化合物的鹽是藥學上可接受的。但是，非藥學上可接受的酸和堿的鹽也可以用于例如制備或純化藥學上可接受的化合物。本文使用的術語“給受試者施用所述化合物的說明書”及其語法等效描述包括，關于使用在試劑盒中包含的組合物來治療蛋白尿和/或高血壓的說明書(例如，提供給藥劑量、給藥途徑、治療醫(yī)生將患者-特異性的特征與治療行動過程相關聯(lián)的決策樹)。本發(fā)明的二氫吲哚和/或抗-醛固酮聯(lián)合治療(例如，如本文所述)可以包裝成試劑盒，其可以包含關于將化合物施用給受試者的說明書。本文使用的術語“肥胖”表示超過個體的理想體重的狀態(tài)，其中理想體重的確定考慮了多種因素，包括但不限于個體的身高、年齡、性別和體格。在有些實施方案中，“肥胖”被定義為具有30或更大的人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。本文使用的術語“人體質(zhì)量指數(shù)”或“BMI”被定義為按千克(kg)計算的人體重除以他們的按米(m)計算的身高的平方。盡管BMI與總脂肪含量強烈相關，本領域普通技術人員會理解，有些非常強壯的人可能具有高BMI，而沒有不適當?shù)慕】碉L險。本文使用的術語“糖尿病”或“糖尿病-相關的病癥”表示影響血糖控制的代謝的或內(nèi)分泌學的疾病、病癥或狀態(tài)。糖尿病或糖尿病-相關的病癥可以影響對胰島素的敏感性或胰島素生產(chǎn)。糖尿病或糖尿病-相關的疾病或病癥的實例包括、但不限于受損的胰島素信號傳導、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營養(yǎng)不良-相關的糖尿病。本文使用的術語“水腫”表示流體在皮膚下面或在一個或多個體腔中的異常積累。 遍布于全身的水腫的成因可以造成在多個器官中的水腫和周圍水腫。例如，嚴重的心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)可以造成肺水腫、胸腔積液、腹水和周圍水腫，所述周圍水腫也可以源自嚴重性更低的原因。器官-特異性的水腫類型包括腦水腫、肺水腫、胸膜滲出液、 角膜水腫、眶周水腫、皮膚水腫、粘液水腫、腳水腫和淋巴水腫。本文使用的術語“充血性心力衰竭”表示泵功能的失調(diào)，其中心臟不能適當?shù)鼐S持血液的循環(huán)。在紐約心臟學會(New York Heart Association)的充血性心力衰竭(CHF) 功能分類中，I類描述了其正常的體力活動沒有受到癥狀限制的患者。當普通的體力活動導致疲勞、呼吸困難或其它癥狀時，發(fā)生II類。III類的特征在于，正常的體力活動受到顯著限制。通過在靜止時的癥狀或用任何體力活動來定義IV類。本文使用的術語“二氫吲哚”表示包含二氫吲哚部分的化合物，尤其是具有利尿和/或抗高血壓功能的那些。二氫吲哚的實例包括、但不限于ι-[(叔丁基亞氨基)甲基]-2-(3-吲哚基)二氫吲哚HCl及其衍生物；1-羥基烷胺吡喃并(3，4-B)吲哚衍生物 (參見，例如，PCT申請?zhí)朠CT/US1979/000256 ；通過引用整體并入本文)；和在二氫吲哚和異-二氫吲哚系列中的3-氨磺?；?4-氯苯甲酰胺(例如，吲達帕胺[4-氯-N-(2-甲基-2， 3- 二氫吲哚-1-基)-3-氨磺酰基-苯甲酰胺])。在有些實施方案中，二氫吲哚化合物被描述為式I化合物其中Rl是低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3和R4各自獨立地是氫、低級烷基鹵素、硝基、三氟甲基或低級烷氧基；R5和R6各自獨立地是氫或低級烷基，或R5和R6與氮原子一起形成吡咯-1-基、哌啶子基或嗎啉代環(huán)；R7是氫或低級烷基；Alkl和Alk2各自獨立地是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級亞烷基；且X是氧雜或硫雜，及其治療上可接受的酸加成鹽。上面的化合物是利尿劑，其也具有抗-高血壓活性。它們可以單獨使用，或與其它利尿劑一起使用。還描述了含有所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。本文使用的術語“抗-醛固酮劑”或“醛固酮拮抗劑”表示對抗醛固酮的效應或功能(例如，生理效應或功能、生化效應或功能、分子效應或功能)的藥劑?？?醛固酮劑也包括、但不限于螺內(nèi)酯(spironolatone)、依普利酮、坎利酮、抗-醛固酮抗體、坎利酸鉀、 羧內(nèi)酯(carbolactone)諸如螺利酮、黃體酮類似物諸如屈螺酮、美螺利酮(mesperinone) 和與托伐普坦組合的B-型促尿鈉排泄的肽和加壓素-2受體拮抗作用。
具體實施例方式本發(fā)明涉及用于治療受試者的方法、組合物和試劑盒，所述受試者處于蛋白尿和高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的危險中，或患有所述病癥。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。蛋白尿由多種疾病和病癥造成，如下面所詳細描述的。尿蛋白損耗是糖尿病腎病的發(fā)展和進展的常見標志，是糖尿病患者的發(fā)病的主源。最佳的血壓控制會延遲糖尿病腎病的進展，但是在大多數(shù)情況下，需要多種藥物治療，它們通過不同的機理提供累加益處。 在開發(fā)本發(fā)明的有些實施方案的過程中進行的研究，鑒別出了提供腎臟保護的聯(lián)合治療， 例如，通過預防或治療蛋白尿。在有些實施方案中，與例如傳統(tǒng)的噻嗪類利尿劑相比，包含二氫吲哚劑(例如，吲達帕胺)和抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯、依普利酮)的聯(lián)合治療會提供優(yōu)良的蛋白尿(例如，白蛋白尿)降低。盡管本發(fā)明不限于任何特定機理，且對機理的理解不是實踐本發(fā)明所必需的，預見到，這樣的腎臟保護作用獨立于血壓變化地發(fā)生，無論單獨施用本發(fā)明的聯(lián)合治療實施方案，還是將它們附加給其它治療(例如，附加給阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的第一線藥物)。與現(xiàn)有的治療相比，和與施用單一藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮劑)相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物和方法實施方案會提供許多意料不到的益處。在有些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療會顯著減少蛋白尿。在有些實施方案中，與單獨施用任一種藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮劑)相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會在蛋白尿減少中提供協(xié)同效應。在有些實施方案中，與其它組合(例如，與血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)相組合的血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)；ACE抑制劑和利尿劑；ARB和利尿劑；ACE抑制劑和抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯)；ARB和抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯)； ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑；ACE抑制劑和β阻滯劑；ARB和β阻滯劑)相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會提供增強的蛋白尿減少。在有些實施方案中，與當單獨施用任一種單一藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮劑)時發(fā)生的副作用相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會產(chǎn)生更少的不希望的副作用，這樣的副作用包括但不限于對心臟離子通道的作用、對血清鉀水平的作用、對血清鎂水平的作用、對血清尿酸水平的作用。升高的醛固酮水平對心臟和循環(huán)系統(tǒng)的有害作用已經(jīng)導致ACE抑制劑和ARB劑嘗試用于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。但是，實驗證據(jù)和臨床觀察已經(jīng)證實，ACE抑制僅會暫時降低醛固酮水平。盡管單獨地或聯(lián)合地使用ACE抑制劑和ARB進行治療(無論使用何種劑量)，發(fā)生該所謂的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。醛固酮逃逸的機理是未知的，但是可以與不適當?shù)腁CE抑制和多種醛固酮釋放途徑的存在相關聯(lián)。在ACE抑制劑抑制血管緊張素 II生產(chǎn)的過程中，發(fā)生類似的現(xiàn)象，且已經(jīng)稱作“血管緊張素再活化”。已經(jīng)將這兩種現(xiàn)象與差的患者預后相關聯(lián)。值得注意的是，已經(jīng)報道，醛固酮逃逸比血管緊張素再活化更頻繁地發(fā)生。在有些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療會提供腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制，而不觸發(fā)醛固酮逃逸或血管緊張素再活化。本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物和方法實施方案另外提供了降低藥物誘發(fā)的心律不整 (例如，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，如下所述)風險的益處。當用作單一藥劑時，吲達帕胺會造成與稱作尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)的長QT間隔有關的快速性心律失常形式的高發(fā)病率。盡管本發(fā)明不限于任何特定機理，且對機理的理解不是實踐本發(fā)明所必需的，預見到，醛固酮拮抗劑會加速復極化，縮短QT間隔，并由此通過抑制向內(nèi)的Na+和Ca+2電流的主要作用，降低TdP的風險。因此，在開發(fā)本發(fā)明的有些實施方案的過程中，預見到，將抗醛固酮劑螺內(nèi)酯和/或依普利酮與吲達帕胺相組合，有助于減輕使用吲達帕胺引起TdP的風險。 此外，低鉀血癥和低鎂血癥會減慢心室復極化，延長QT，并由此誘發(fā)TdP。通過與抗-醛固酮劑相組合，可以進一步減輕由吲達帕胺誘發(fā)的這些電解質(zhì)紊亂。A.蛋白尿蛋白尿表示過量的血清蛋白在尿中的存在。認為存在3個主要的造成蛋白尿的機理1)腎小球疾??；2)由于增加的血清中蛋白的量造成的溢出性蛋白尿；和幻在近端小管處的低重吸收(范科尼綜合征)。經(jīng)常通過簡單的浸漬片檢查法，診斷蛋白尿，盡管如果尿是稀釋液，該檢查法可能得到假陰性，甚至對于腎病范圍蛋白尿。如果，尿中的蛋白主要由球蛋白或本周蛋白(Bence-Jones ftOtein)組成，也可能發(fā)生假陰性，這是因為在測試條上的試劑溴酚藍對白蛋白是高度特異性的。傳統(tǒng)地，通過測量24-小時尿收集試驗中蛋白的總量，和通過異常球蛋白對蛋白電泳的特異性需求，定量浸漬片蛋白試驗。或者，可以將尿中蛋白的濃度與現(xiàn)場尿樣品中的肌酸酐水平相對比。這稱作蛋白/肌酸酐比(PCR)。蛋白尿可以定義為> 45mg/mmol的蛋白肌酸酐比(這相當于> 30mg/mmol的白蛋白肌酸酐比)，對于非常高水平的腎病綜合征，PCR > lOOmg/mmoL·蛋白尿可以是腎臟(腎)損害的跡象。因為血清蛋白可以容易地從尿重吸收，過量蛋白的存在指示吸收不足或過濾受損。糖尿病患者可能患有受損的腎單位，并發(fā)展蛋白尿。在美國，蛋白尿的最常見原因是糖尿病，且在具有蛋白尿和糖尿病的任意人中，潛在的蛋白尿病原學應當分成2類糖尿病性蛋白尿和所述領域(field)。對于嚴重的蛋白尿，通?？梢孕纬傻偷鞍籽Y，其導致減少的血液滲透壓。減少的血液滲透壓的癥狀可以包括腹水、水腫和胸腔積液。腎小球起源的蛋白尿是泛發(fā)的血管病的表現(xiàn)，因此與不利的心血管結(jié)果有關。實驗和臨床證據(jù)支持蛋白尿的嚴重性和加速的慢性腎病的進展以及產(chǎn)生的腎衰竭之間的關聯(lián)。蛋白穿過腎小球毛細血管基底膜滲漏進尿空間以后，蛋白被腎管上皮細胞攝取，釋放出細胞因子諸如單核細胞化學引誘物蛋白-1和RANTES，在腎管間質(zhì)中產(chǎn)生炎癥，發(fā)生漸進性纖維化，并由此加速腎病的進展。此外，最近的證據(jù)提示，補體過敏毒素C3a是蛋白尿性的腎小球和小管間質(zhì)損傷的重要介質(zhì)，且可以誘發(fā)腎管狀上皮細胞從上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞的表型和功能特征。蛋白尿可以是病癥的特征，所述病癥包括但不限于腎病綜合征(即內(nèi)發(fā)的腎衰竭)；先兆子癇；子癇；中毒性腎損害；膠原血管疾病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；脫水；腎小球疾病諸如膜性腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球腎炎和輕微改變型腎病(脂性腎病)；劇烈運動；應激；良性直立的(體位的)蛋白尿；局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS) ；IgA腎病(即Berger氏病)；IgM腎??；膜性增生性腎小球腎炎；膜性腎病；結(jié)節(jié)病；家族性出血性腎炎；糖尿??；藥物(例如NSAID、尼古丁、青霉胺、金和其它重金屬、ACE抑制劑、抗生素、阿片劑特別是海洛因)；法布里??；感染(例如HIV、梅毒、肝炎、鏈球菌感染后感染)；氨基酸尿；范科尼綜合征；高血壓性腎硬化；間質(zhì)性腎炎；鐮狀細胞疾??；血紅蛋白尿；多發(fā)性骨髓瘤；器官排斥；埃博拉出血熱；指甲膝蓋綜合征；家族性地中海熱；HELLP綜合征；韋格納氏肉芽腫?。缓虸型糖原貯積病。B.吲達帕胺吲達帕胺是具有獨特結(jié)構(gòu)的利尿劑，其不同于屬于下述類別的利尿劑噻嗪類、髓袢利尿劑、碳酸酐酶抑制劑和保鉀利尿劑(諸如氨苯蝶啶、阿米洛利)或醛固酮受體拮抗劑 (諸如螺內(nèi)酯和依普利酮)。吲達帕胺的美國商品名稱是Lozol。在美國以外，吲達帕胺作為納催離(Natrilix)銷售。吲達帕胺屬于抗高血壓劑/利尿劑二氫吲哚類別。它的分子含有極性的氨磺?；却郊柞０凡糠趾椭苄缘募谆溥胚岵糠?。在化學上，它與噻嗪類的差別在于，它不具有噻嗪類環(huán)系統(tǒng)，且僅含有一個磺酰胺基團。吲達帕胺的化學名是 4-氯-N-甲基-1 二氫吲哚基)-3-氨磺?；郊柞０?。吲達帕胺的腎作用類似于噻嗪類利尿劑，因為兩種藥劑都抑制鈉和氯化物在遠端小管中的重吸收。結(jié)果，吲達帕胺表現(xiàn)出與噻嗪類利尿劑類似的利尿性質(zhì)。此外，象噻嗪類一樣，吲達帕胺給藥與低鉀血癥、低鈉血癥、高鈣血癥和高尿酸血癥有關。但是，與噻嗪類相比，吲達帕胺的不同的且獨特的結(jié)構(gòu)會賦予在腎外作用方面的顯著差異，這樣的作用包括但不限于鈣通道拮抗活性；組織凝乳酶-血管緊張素系統(tǒng)的阻斷；抑制腎上腺素能系統(tǒng)， 從而降低血漿兒茶酚胺水平；和通過增強內(nèi)皮-依賴性的血管松弛，改善血管反應性(不同于噻嗪類，它們通過抑制內(nèi)皮-依賴性的血管松弛，影響血管反應性)。因此，吲達帕胺的應用會提供幾個勝過噻嗪類利尿劑的優(yōu)點，這樣的優(yōu)點包括但不限于在沒有腎功能存在下(如在透析中的無尿患者)的抗高血壓作用表現(xiàn)；缺少腎小球濾過率(GFR)和腎血漿流量的不希望的降低(不同于噻嗪類利尿劑)；獨立于抗高血壓作用的蛋白尿狀態(tài)中的蛋白尿有效減少；和缺少增加的代謝綜合征風險(Ames等人(1996) Am. J. Cardiol. 77 :12B_16B ； 通過引用整體并入本文)，這不同于可以增加代謝綜合征風險的噻嗪類；以及甚至當腎小球濾過率低于30ml/min時的效用。C.抗-醛固酮劑已經(jīng)描述了升高的醛固酮水平對心血管系統(tǒng)的有害作用(HollenbergOO(M) Kidney Int. 66 1_9，通過引用整體并入本文)，且廣泛地假定，用ACEI或ARB劑抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，會充分地減少醛固酮釋放，因為醛固酮是該途徑的下游靶標。但是，RAAS抑制僅暫時降低醛固酮水平，因為無論使用何種劑量，都會發(fā)生“醛固酮逃逸”現(xiàn)象6ato等人O00;3)Am. J. Hypertens. 16 :781-788 ；通過引用整體并入本文)，其可以影響所有具有腎病的II型糖尿病患者中的多達40% (&ito等人OO(XB)HypertenSion 41 :64-68 ；通過引用整體并入本文)。該機理可能與不適當?shù)腁CE抑制和導致醛固酮釋放的多種途徑的存在有關。khjoedt等人在具有腎病的I型糖尿病患者中證實，IOOmg氯沙坦在約三分之一的受試者中僅在前幾個月會每天抑制醛固酮，隨后血漿醛固酮恢復基線值Gchjoedt等人(2004)Diabetologia 47 1936-1939 ；通過引用整體并入本文)。在約9個月的時間段內(nèi)，與沒有經(jīng)歷醛固酮逃逸的三分之二的患者相比，這些患者中的醛固酮逃逸與腎小球濾過率下降速率的倍增有關Gchjoedt等人(2004)Diabetologia 47: 1936-1939 ；通過引用整體并入本文)。^neda等人使用纈沙坦和坎地沙坦觀察到類似的 “逃逸”，影響它們的糖尿病受試者中的約22% Woneda等人(2007)Am. J. Hyperten. 20 1329-1333 ；通過引用整體并入本文)。因而，顯而易見，這些藥劑單獨的RAAS阻滯不足以消除醛固酮的不良作用。螺內(nèi)酯是遠端皮質(zhì)小管中醛固酮-敏感的鈉通道的競爭拮抗劑(Horisberger等人(1987) Ren. Physiol. 10 :198-220 ；通過引用整體并入本文)。因為它的促尿鈉排泄性質(zhì)， 螺內(nèi)酯是有效的抗高血壓劑，當與其它抗高血壓劑(包括ACEI或ARB劑)聯(lián)合使用時，會提供累加效應。螺內(nèi)酯可以特別有效地彌補其它利尿劑通常伴隨的低鉀血癥，且對于醛固酮增多癥狀態(tài)(Lim等人(2001) J. Hypertens. 19 :353-361 ；通過引用整體并入本文)或水腫狀態(tài)(如腹水，其中保證更溫和的利尿)(Gines等人(1992)Drugs 43 :316-332 ；通過引用整體并入本文)可以是特別有效的。還已經(jīng)證實，螺內(nèi)酯會在具有晚期充血性心力衰竭 (CHF)的患者中提供實質(zhì)的存活益處，如在界標RALES試驗中所證實的(Pitt等人(1999) New Engl. J. Med. 341 :709-717 ；通過引用整體并入本文)。副作用(包括高鉀血癥或抗-雄激素作用)對于易感患者子集而言可能是令人苦惱的，但是在大多數(shù)情況下，益處仍然勝過這些風險(Sica(2007) Curr. Drug Saf. 2 :71-77 ；通過引用整體并入本文)。對血清鈣和尿酸水平的作用似乎可以忽略(Garca等人(1991) J. Clin. Pharmacol. 31 :455-461 ；通過引用整體并入本文)。另外，鑒于醛固酮對脈管系統(tǒng)的有害作用，以及炎癥和纖維化對醛固酮-誘發(fā)的血管損害(其導致腎實質(zhì)損害)的發(fā)病機制的作用，螺內(nèi)酯也可能具有抗炎性質(zhì)和抗纖維化性質(zhì)，如以前在動物模型中所證實的(Han等人0006)70 :111-120 ；通過引用整體并入本文)。不管ACEI，將螺內(nèi)酯施用給具有“醛固酮逃逸”的糖尿病腎病患者會改善白蛋白尿，這獨立于進一步的血壓降低6ato等人，000；3)Hypertension 41 :64-68 ；通過引用整體并入本文)。還已經(jīng)在具有實質(zhì)巨白蛋白尿的非糖尿病患者(Mto等人2005) Am. J. Hypertens. 18 44-49 ；通過引用整體并入本文)和具有腎病范圍蛋白尿的糖尿病患者((khjoedt等人Q006)Kidney Int. 70 :536-542 ；通過引用整體并入本文)中證實了類似的益處。在Rachmani等人的對比螺內(nèi)酯和西拉普利或它們的組合的研究中，螺內(nèi)酯降低白蛋白尿的作用在統(tǒng)計上大于ACEI的作用，且當一起使用時，會與ACEI累加(Rachmani等 Λ (20040 Diabet. Med. 21 :471-475 ；通過引用整體并入本文)。在以前用ACEI或ARB治療的糖尿病患者中，螺內(nèi)酯在降低白蛋白尿方面具有累加益處，盡管高鉀血癥惡化和腎小球濾過率降低可能是潛在的不良作用(ven den Meiracker等人Q006) J. Hypertens. M 2285-2292 ；Saklayen 等人(2008) J. Investig. Med. 56 :714-719 ；Davidson 等人(2008) Endocr. Pract. 14 :985-992 ；Preston 等人(2009)Hypertens. 53 :754-760 ；各自通過引用整體并入本文)。此外，F(xiàn)urumatsu等人已經(jīng)證實，當在已經(jīng)接受雙重治療(ACEI+ARB 劑)的非糖尿病患者中使用時，螺內(nèi)酯仍然會提供蛋白尿的實質(zhì)的累加減少(1年后，減少了 58% )，這獨立于任何進一步的血壓變化(Furumatsu等人Q008) Hypertens. Res. 31 59-67 ；通過引用整體并入本文)。在開發(fā)本發(fā)明的有些實施方案的過程中進行的研究之前，推測螺內(nèi)酯在顯著比例的沒有接受來自它們的ACEI或ARB劑的最大可能保護的患者中，基本上會減少白蛋白尿，并延遲糖尿病腎病的進展。但是，將螺內(nèi)酯添加給現(xiàn)有的ACEI 或ARB治療的作用是未知的，特別是關于對鉀水平和腎小球濾過率的可能的不良作用。其它抗-醛固酮劑(也稱作醛固酮拮抗劑)包括、但不限于依普利酮、坎利酮、 抗-醛固酮抗體、坎利酸鉀、羧內(nèi)酯諸如螺利酮、黃體酮類似物諸如屈螺酮、mesperinone和與托伐普坦組合的B-型促尿鈉排泄的肽和加壓素-2受體拮抗作用。
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D.心臟心律失常(Cardiac Arrythmias)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和猝死尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(在字面上表示尖端扭轉(zhuǎn))是多形性室性心動過速(VT) 的特有形式，其特征在于振幅的逐漸變化和QRS波群繞著等電線的扭轉(zhuǎn)。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(螺旋形線腳(torsade))與延長的QT間隔(其可以是先天性的或獲得性的)有關。它通常自發(fā)地終止，但是經(jīng)常復發(fā)，且可以退化成持久的室性心動過速和心室纖顫。螺旋形線腳被定義為這樣的多形性室性心動過速，其中QRS波群的形態(tài)學在搏動之間存在變化。心室率可以在150次搏動/分鐘(bpm)至250bpm的范圍內(nèi)。最初的報道描述了 QRS向量的形態(tài)學從正向向純負向并再回轉(zhuǎn)的規(guī)則變化。這象征性地稱作尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，或繞著等電軸的“尖端扭轉(zhuǎn)”，因為它記憶了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速芭蕾運動的最初創(chuàng)作者。大多數(shù)情況表現(xiàn)出多態(tài)性，但是軸變化可能不具有規(guī)律性。該定義也要求，QT間隔顯著增加(通常至600毫秒或更大)。與延長的QT間隔無關的多形性室性心動過速的情況被作為一般的室性心動過速予以治療。螺旋形線腳通常發(fā)生在不持久的猝發(fā)中；因而，節(jié)律條通常顯示出患者的基線QT延長。節(jié)律紊亂的根本基礎是動作電位的III期的延遲。該延遲由hERG鉀通道介導。該延長的復極化階段和心肌纖維中復極化時間的不勻一性，允許節(jié)律障礙出現(xiàn)。開始電生理學機制可以是觸發(fā)的活性或再進(reentry)。目前，識別出6個遺傳變體。基因型UlTl和U1T2具有緩慢的鉀通道，而U1T3顯示出鈉通道的缺陷。治療模態(tài)所以可以基于個體的基因型。已知螺旋形線腳和延長的QT間隔之間的關聯(lián)很長時間，但是在大致最近十年來已經(jīng)使得在細胞和離子水平涉及的機理更清楚。后天的和先天的長QT綜合征的潛在異常是復極化過程中的離子電流流動，其影響QT間隔。不同的研究支持下述概念，即復極化的延長會延遲引起正去極化電流的向內(nèi)流動的離子通道的滅活。這導致復極化的進一步延遲，并造成早期后去極化(EAD)，即螺旋形線腳的觸發(fā)事件。描述了下述階段·階段1 在正常心臟細胞的動作電位的最初上升支期間，發(fā)生快速的陽離子(Na+ 和Ca++)凈流入，其導致細胞膜的去極化。這之后是快速的暫時的向外鉀電流(Ito)，同時陽離子(Na+、Ca++)的流入速率降低。這代表復極化的最初部分，或階段1?！るA段2的特征在于平穩(wěn)狀態(tài)，其顯著特征是心臟復極化。在該階段，向內(nèi)和向外流動的正電流變得幾乎相等?！蜆O化的階段3由向外移動的延遲的整流器鉀電流(IK)的活化介導，同時向內(nèi)的正電流衰減。如果發(fā)生Ca++和Na+電流的緩慢滅活，該向內(nèi)的“窗口”電流可以在階段2 和3中造成單個或重復的去極化(即，EAD)。這些EAD作為病理學的U波出現(xiàn)在表面ECG 上，且當它們達到閾值時，它們可以觸發(fā)心室快速性心律失常。這些復極化中的變化不會發(fā)生在所有心肌細胞中。心室的深心內(nèi)膜區(qū)域和中間心肌層(由M細胞組成)更易于發(fā)生復極化的延長和EAD，因為它們具有更低快速性的延遲的整流器鉀電流(IKr)，而其它區(qū)域可能具有短的或正常的周期。心肌細胞中復極化的這種異質(zhì)性會促進觸發(fā)的活性的傳播，所述活性通過凹角機理由EAD開始，且目前被認為是維持螺旋形線腳的原因。螺旋形線腳是致命性心律不齊，且可能在具有結(jié)構(gòu)正常的心臟的患者中呈現(xiàn)為心臟性猝死。
對于兩種性別，在歐洲后代人中的校正的QT間隔比在非洲后代人中更長，因而解釋了在非洲后代人中后天的螺旋形線腳的更低易感性。女性比男性更易于發(fā)展螺旋形線腳，因為她們具有更長的QT間隔。螺旋形線腳發(fā)生于廣年齡范圍的患者中，從新生兒到86 歲。如果它發(fā)生在早年，原因通常是由于先天的長QT綜合征。在晚年，原因通常是由于后天的長QT綜合征。具有螺旋形線腳的患者通常呈現(xiàn)心悸、頭暈和暈厥的復發(fā)；但是，心臟性猝死可以發(fā)生在第一次發(fā)作中。惡心、冷汗、呼吸短促和胸痛也可能發(fā)生，但是為非特異性的，且可以由任意形式的快速性心律失常產(chǎn)生。在所有利尿劑中，已知吲達帕胺與最高的TdP風險有關(Sander，Guillory等人 (2002) Am. J. Geriatr. Cardiol. 11 :197-202 ；通過引用整體并入本文)。表1.吲達帕胺和抗-醛固酮劑對心室復極化、QT間隔和螺旋形線腳的基礎機理
的作用
權利要求
1.包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療受試者的病癥的應用，所述病癥選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥。
2.包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療或預防受試者的病癥的應用，所述病癥選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥，所述應用包括a)提供受試者，其患有選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥的病癥，或處于所述病癥的風險中；b)提供所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療；和c)測量與選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥的病癥有關的益處。
3.包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于治療受試者的疾病的應用，所述疾病選自受損的胰島素信號傳導、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、 代謝綜合征x、x綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營養(yǎng)不良-相關的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性和藥物誘發(fā)的腎病。
4.包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的聯(lián)合治療用于促進受試者的狀態(tài)的應用，所述狀態(tài)選自血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律、和正常的QT間隔。
5.包含二氫吲哚和抗-醛固酮劑的組合物。
6.如權利要求5所述的組合物或如權利要求1、2、3或4所述的應用，其中所述二氫吲哚是吲達帕胺。
7.如權利要求1、2、3或4所述的應用或如權利要求5所述的組合物，其中所述抗-醛固酮劑選自醛固酮受體阻滯劑和醛固酮合成抑制劑。
8.如權利要求7所述的組合物或應用，其中所述醛固酮受體阻滯劑選自螺內(nèi)酯和依普利酮。
9.如權利要求1、2、3或4所述的應用或如權利要求5所述的組合物，其中所述二氫吲哚和所述抗-醛固酮劑配制成用于在單一遞送媒介物中同時施用。
10.如權利要求9所述的組合物或應用，其中所述單一遞送媒介物配制成用于口服給藥。
11.如權利要求1、2、3或4所述的應用，其中通過超過一種遞送媒介物，提供所述的聯(lián)合治療。
12.如權利要求5所述的組合物或如權利要求所述的1、2、3或4的聯(lián)合治療，另外包含具有選自下述功能的藥劑預防或減輕蛋白尿、促進尿鈉增多、以及預防或減輕高血壓。
13.如權利要求12所述的組合物或應用，其中所述藥劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗腎素劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β阻滯劑、一氧化氮供體、神經(jīng)節(jié)阻滯齊IJ、α -甲基多巴、α 2阻滯劑和抗炎劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮劑(例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達帕胺)。
文檔編號A61P13/00GK102421433SQ201080018970
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權日2009年3月26日
發(fā)明者阿賈伊·古普塔 申請人:阿賈伊·古普塔