專利名稱：Il-17結(jié)合蛋白的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及IL-17結(jié)合蛋白、和具體而言涉及其在預(yù)防和/或治療急性和慢性免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病中的用途。發(fā)明背景 白細(xì)胞介素-17A (IL-17A，與IL-17同義)是由T細(xì)胞的TH17譜系產(chǎn)生的細(xì)胞因子。當(dāng)從嚙齒類動物T細(xì)胞雜交瘤中克隆且鑒定為與松鼠猴皰疹病毒saimiri)的第十三個可讀框(0RF-13)具有氨基酸序列同源性的蛋白質(zhì)時，IL-17最初命名為“CTL相關(guān)抗原8”(CTLA-8)，所述松鼠猴皰疹病毒是引起猴和兔中的T細(xì)胞淋巴瘤的Y皰疹病毒(Rouvier 等人，J Immunol. , 150 5445-5556 (1993) ;Yao 等人，J遞3 :811-821(1995))。后來克隆了 CTLA-8的人等價(jià)物且命名為“IL-17”(Yao等人，J Itmunol.，155(12) :5483-5486(1995) ; Fossiez 等人，7； Exp. Med. , 183 (6) : 2593-2603 (1996))。關(guān)于IL-17的人基因編碼包括19氨基酸信號序列和132氨基酸成熟結(jié)構(gòu)域的155氨基酸多肽。人IL-17A是具有17，000道爾頓的Mr的糖蛋白(Spriggs等人，7； Clin.Immunol. ,17 :366-369 (1997))。IL-17A可以作為同二聚體存在，或作為與同源IL-17F復(fù)合以形成異二聚IL-17A/F的異二聚體存在。IL-17F (IL_24，ML_1)與IL-17A共享55%氨基酸同一性。IL-17A和IL-17F也共享相同受體(IL-17R)，其在廣泛多樣的細(xì)胞上表達(dá)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、外周T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肺細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Kolls 等人,21 :467-476(2004);Kawaguchi 等人Allergy Clin. Immunol.,114 (6):1267-1273 (2004);Moseley 等人，Growth Factor Rev. , 14 (2):155-174(2003))。已鑒定了另外的IL-17同源物(IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-E)。這些其他家族成員與IL-17A共享小于30%氨基酸同一性(Kolls等人，2004)。IL-17A與促炎應(yīng)答的誘導(dǎo)有關(guān)，且誘導(dǎo)或介導(dǎo)多種其他細(xì)胞因子、因子和介質(zhì)的表達(dá)，包括組織壞死因子-a (TNF-a )，IL_6、IL_8、IL_1 P、粒細(xì)胞集落刺激因子(G_CSF)、前列腺素E2 (PGE2), IL-10、IL-12、IL-IR拮抗劑、白血病抑制因子和溶基質(zhì)蛋白酶(Yao等人，7； J遞，155 (12) :5483-5486 (1995) ;Fossiez 等人，7； Exp. Med. , 183 (6)2593-2603 (1996)；Jovanovic 等人，7； Immunol.，160 :3513-3521 (1998)；Teunissen 等人，J. Investi g. Derma to I. ,111 :645-649 (1998);Chabaud 等人Tmmuno /. , 161 :409-414(1998))。IL-17還誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和人骨關(guān)節(jié)炎外植體中的氧化氮(Shalom-Barak等人，JBiol. Chem.，273 :27467-27473 (1998) ；Attur 等)k，Arthritis Rheum. ,40 :1050-1053(1997))。
通過其在T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫中的作用，IL-17誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子(如上所述)的釋放，是嗜中性粒細(xì)胞積聚的重要局部協(xié)調(diào)物(orchestrator )，并且在軟骨和骨破壞中起作用。存在靶向IL-17發(fā)信號可能在多種自身免疫病中證明是有用的越來越多的證據(jù)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、牛皮癬、Crohn氏病、多發(fā)性硬化(MS)、牛皮癬疾病、哮喘和狼瘡(SLE)(參見例如，Aggarwal等人，J Leukoc. Biol.,71 (1):1-8 (2002) ；Lubberts 等人，"Treatment with a neutralizing anti-murineinterleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reducesjoint inflammation, cartilage destruction，and bone erosion，〃 Arthritis Rheum.，50 :650-659 (2004))。TNF在關(guān)節(jié)炎中的致病作用是充分確定的，這是因?yàn)門NF-a拮抗劑在人疾病中減少炎癥且限制軟骨損傷和骨質(zhì)侵蝕的進(jìn)展(van den Berg. ^Anti-cytokine therapy inchronic destructive arthritis, 〃 Arthritis Res. ,3:18-26 (2001))。盡管 TNF 拮抗劑已徹底改革了 RA治療，但相當(dāng)大部分的患者不充分響應(yīng)這些藥物。用TNF-a和IL-17的臨床前研究指向關(guān)節(jié)炎病理生理學(xué)中的獨(dú)立和重疊作用。盡管IL-17或TNF-a單獨(dú)對 促炎基因表達(dá)僅發(fā)揮適度作用，但I(xiàn)L-17與TNF-a的組合導(dǎo)致強(qiáng)協(xié)同應(yīng)答。這種協(xié)同作用導(dǎo)致細(xì)胞因子(LeGrand等人，辦從riRheum.，44 :2078-2083 (2001))和促炎趨化因子(Chabaud等人，J. Immunol.，167 =6015-6020 (2001))的上調(diào)，以及軟骨和骨破壞的誘導(dǎo)(Van Bezooijen 等人，如/ Rheum. Dis. ,61 :870-876 (2002))。TNF-a 和 IL-17 之間的相互作用在RA患者的2年前瞻性研究中已顯示為關(guān)于在人中的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的預(yù)測因子(Kirkham 等人，Rheum. ,54 :1122-1131 (2006))。此外，IL-17 mRNA 水平與 RA中的TNF- a表達(dá)弱相關(guān)，從而指出IL-17阻斷可能補(bǔ)充TNF- a拮抗劑用于RA的最佳治療(Kohno 等人，Rheumatol. , 18 :15-22 (2008))。盡管針對IL-17的多種抗體在自從這種關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)后的近二十年工作中已得到描述，但仍存在關(guān)于改善的抗體的需要，所述改善的抗體可以在炎癥應(yīng)答和自身免疫病癥中有效介導(dǎo)或中和IL-17的活性。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結(jié)合人IL-17 (與“IL-17A”相同)的蛋白質(zhì)。本發(fā)明的結(jié)合蛋白包括但不限于抗體、其抗原結(jié)合部分和多價(jià)、多特異性結(jié)合蛋白例如DVD-Ig 結(jié)合蛋白，其可以結(jié)合人11^17和另一種靶例如1即-[1。本發(fā)明還提供了制備且使用本文描述的IL-17結(jié)合蛋白的方法以及各種組合物，其可以用于檢測樣品中的IL-17的方法或治療或預(yù)防個體中的病癥的方法中，所述病癥與IL-17活性相關(guān)或懷疑與IL-17活性相關(guān)。本文描述的結(jié)合蛋白可以結(jié)合人IL-17A同二聚體和/或IL-17A和IL-17F同源物的異二聚體。在本發(fā)明的一個方面，提供了包括能夠結(jié)合人IL-17的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合蛋白，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括包含選自下述的氨基酸序列的至少一個CDR
CDR-Hlo X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID N0:919)，其中:
X1是D或S ;
乂2是丫；
X3是E或G ;
X4 是 I、M、V 或 F ;X5 是 H ;
CDR-H2。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID N0:920)，其中
X1 是乂；
乂2是1\1 或N;
父3是0、11或W ;
X4是P或不存在；
乂5是￡、6或S ;
X6 是 S、N 或 D ;
X7 是 G ;
X8是G或T ;
X9 是 T ;
Xltl 是L、A、T 或F;
X11是H或Y ;
X12 是 N ;
父13是？、0或S ;
父14是1(、六或N;
X15是F或L ;
父16是0、1(或R;和 父17是6、0或S ;
CDR-H3。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 (SEQ ID N0:921)，其中； 父丨是丫、？或D ;
X2 是 Y、L、S 或G ;
X3 是K、T、R或 Y ;
X4是Y或W ;
父5是￡、0或I ;
X6 是 S、G 或 Y ;
父7是？、丫或T ;
X8 是 Y、F 或 M ;
X9是G、T或不存在；
Xltl是M或不存在；
X11是D ;和 X12 是 Y ;
CDR-L1。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 (SEQID N0:922)，其中
父1是5、1(或R;
X2是A或S ;
X3 是 S ; X4是S或Q ;X5是S或不存在；
X6是L或不存在；
X7是V或不存在；
X8是H或不存在；
X9是S或不存在；
Xltl是S、N或不存在；
X11是 S、V 或 G ; 父12是1^或5;父13是5、隊(duì)1'或I ;
X14是Y或D ;
父15是] 、￥、1或I ;和 父16是(、六、11、￥或6;
CDR-L2。X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:923)，其中；
X1是0、丫、1(、4或H ;
父2是1\八或V ;
X3是S或F ;
X4 是 K、N 或 E ;
X5是L或R ;
X6是A、Y或F ;和 X7是S或T ;
和
CDR-L3。X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8- X9 (SEQ ID N0:924)，其中
父1是0、3或11;
X2 是 Q ;
X3 是 R、D、S 或 G ;
父4是3、￥或T ;
父5是3、6或11;
X6 是 Y、S、V 或A ;
X7是P或不存在；
X8是W、Y或L ;和 X9 是 T。 在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合蛋白包括包含選自下述的氨基酸序列的至少一個CDR
SEQ ID N0:26 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:26 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:26 的殘基99-110 ；
SEQ ID NO: 27 的殘基24-33 ;SEQ ID NO: 27 的殘基49-55 ;SEQ ID NO:27 的殘基88-96 ;SEQ ID N0:28 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:28 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:28 的殘基99-108 ；
SEQ ID NO: 29 的殘基24-34 ;SEQ ID NO: 29 的殘基50-56 ;SEQ ID NO:29 的殘基89-97 ;SEQ ID NO:30 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:30 的殘基 50-66 ;SEQ ID N0:30 的殘基99-108 ；
SEQ ID NO:31 的殘基24-34 ;SEQ ID NO:31 的殘基50-56 ;SEQ ID NO:31 的殘基89-97 ; SEQ ID NO:32 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:32 的殘基 50-65 ;SEQ ID NO:32 的殘基
98-109；
SEQ ID NO:33 的殘基 24-39 ;SEQ ID NO:33 的殘基 55-61 ;SEQ ID NO:33 的殘基94-101 ；
SEQ ID NO:34 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:34 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:34 的殘基
99-110；
SEQ ID NO:35 的殘基24-33 ;SEQ ID NO: 35 的殘基49-55 ;SEQ ID NO:35 的殘基88-96 ;SEQ ID NO:36 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:36 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:36 的殘基99-108 ；
SEQ ID NO: 37 的殘基24-34 ;SEQ ID NO: 37 的殘基50-56 ;SEQ ID NO: 37 的殘基89-97 ;SEQ ID NO:38 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:38 的殘基 50-65 ;SEQ ID NO:38 的殘基
98-107 ；
SEQ ID NO:39 的殘基 24-39 ;SEQ ID NO:39 的殘基 55-61 ;和 SEQ ID NO:39 的殘基94-102。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的IL-17結(jié)合蛋白包括上述至少3個⑶Rs。在另一個實(shí)施方案中，IL-17結(jié)合蛋白包括選自下述的可變結(jié)構(gòu)域⑶R組的至少3個 CDRs
權(quán)利要求
1.一種包括能夠結(jié)合人IL-17的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合蛋白，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括包含選自下述的氨基酸序列的至少一個CDR CDR-H1. X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID N0:919)，其中: X1是D或S ; 乂2是丫； X3是E或G ;X4 是 I、M、V 或 F ;X5 是 H ;CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID N0:920)，其中 XjV; 乂2是1\1 或N; 父3是0、11或W ; X4是P或不存在； 乂5是￡、6或S ;X6 是 S、N 或 D ;X7 是 G ; X8是G或T ;X9 是 T ; Xltl 是L、A、T 或F; X11是H或Y ; X12 是 N ; 父13是？、0或S ; 父14是1(、六或N; X15是F或L ; 父16是0、1(或R;和 父17是6、0或S ; CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 (SEQ ID N0:921)，其中； 父丨是丫、？或D ;X2 是 Y、L、S 或G ; X3 是K、T、R或 Y ; X4是Y或W ; 父5是￡、0或I ;X6 是 S、G 或 Y ; 父7是？、丫或T ;X8 是 Y、F 或 M ; X9是G、T或不存在； Xltl是M或不存在； X11是D ;和X12 是 Y ;CDR-Ll. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 (SEQID N0:922)，其中 父1是5、1(或R; X2是A或S ;X3 是 S ; X4是S或Q ; X5是S或不存在； X6是L或不存在； X7是V或不存在； X8是H或不存在； X9是S或不存在； Xltl是S、N或不存在；X11 是 S、V 或 G ; 父12是1^或5; 父13是5、隊(duì)1'或I ; X14是Y或D ; 父15是] 、￥、1或I ;和 父16是(、六、11、￥或6; CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO:923)，其中； X1 是0、丫、1(、4或H ; 父2是1\八或V ; X3是S或F ;X4 是 K、N 或 E ; X5是L或R ; X6是A、Y或F ;和 X7是S或T ; 和 CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8- X9 (SEQ ID N0:924)，其中 父1是0、3或11;X2 是 Q ;X3 是 R、D、S 或 G ; 父4是3、￥或T ; 父5是3、6或11; X6 是 Y、S、V 或A ; X7是P或不存在； X8是W、Y或L ;和 X9 是 T。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述至少一個CDR包括選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:26 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:26 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:26 的殘基99-110 ；SEQ ID NO: 27 的殘基24-33 ;SEQ ID NO: 27 的殘基49-55 ;SEQ ID NO: 27 的殘基88-96 ;SEQ ID NO:28 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:28 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:28 的殘基99-108 ；SEQ ID NO: 29 的殘基24-34 ;SEQ ID NO: 29 的殘基50-56 ;SEQ ID NO: 29 的殘基89-97 ;SEQ ID N0:30 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:30 的殘基 50-66 ;SEQ ID N0:30 的殘基99-108 ； SEQ ID NO:31 的殘基24-34 ;SEQ ID NO:31 的殘基50-56 ;SEQ ID NO:31 的殘基89-97 ; SEQ ID NO:32 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:32 的殘基 50-65 ;SEQ ID NO:32 的殘基98-109； SEQ ID NO:33 的殘基 24-39 ;SEQ ID NO:33 的殘基 55-61 ;SEQ ID NO:33 的殘基94-101 ； SEQ ID NO:34 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:34 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:34 的殘基99-110；SEQ ID NO:35 的殘基24-33 ;SEQ ID NO: 35 的殘基49-55 ;SEQ ID NO: 35 的殘基88-96 ;SEQ ID NO:36 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:36 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO:36 的殘基99-108 ；SEQ ID NO:37 的殘基24-34 ;SEQ ID NO: 37 的殘基50-56 ;SEQ ID NO:37 的殘基89-97 ;SEQ ID NO:38 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:38 的殘基 50-65 ;SEQ ID NO:38 的殘基98-107 ； SEQ ID NO:39 的殘基 24-39 ;SEQ ID NO:39 的殘基 55-61 ;和 SEQ ID NO:39 的殘基94-102。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括至少3個CDRs。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的結(jié)合蛋白，其中所述至少3個CDRs包括選自下述的可變結(jié)構(gòu)域CDR 組
5.根據(jù)權(quán)利要求4的結(jié)合蛋白，其包括至少2個可變結(jié)構(gòu)域⑶R組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的結(jié)合蛋白，其中所述至少2個可變結(jié)構(gòu)域CDR組選自 VH 7D7 CDR 組和 VL 7D7 CDR 組； VH 6C6 CDR 組和 VL 6C6 CDR 組； VH 1D8 CDR 組和 VL 1D8 CDR 組； VH 8B12 CDR 組和 VL 8B12 CDR 組； VH 10F7 CDR 組和 VL 10F7 CDR 組；和 VH 5C5 CDR 組和 VL 5C5 CDR 組；和 VH 10G9 CDR 組和 VL 10G9 組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的結(jié)合蛋白，其進(jìn)一步包括人接納體構(gòu)架。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的結(jié)合蛋白，其中所述人接納構(gòu)架包括選自下述的氨基酸序列 SEQ ID NO. :7SEQ ID NO. : 17 SEQ ID NO. :8SEQ ID NO. : 18 SEQ ID NO. :9SEQ ID NO. : 19 SEQ ID NO. :10SEQ ID NO. :20 SEQ ID NO. :11SEQ ID NO. :21 SEQ ID NO. : 12SEQ ID NO. :22 SEQ ID NO. : 13SEQ ID NO. :23 SEQ ID NO. :14SEQ ID NO. :24 和 SEQ ID NO. : 15SEQ ID NO. :25SEQ ID NO. : 16o
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的結(jié)合蛋白，其中所述人接納體構(gòu)架包含至少一個構(gòu)架區(qū)氨基酸取代，其中所述構(gòu)架的氨基酸序列與所述人接納體構(gòu)架的序列至少65%等同，并且包括與所述人接納體構(gòu)架等同的至少70個氨基酸殘基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的結(jié)合蛋白，其中所述人接納體構(gòu)架包括在關(guān)鍵殘基的至少一個構(gòu)架區(qū)氨基酸取代，所述關(guān)鍵殘基選自 與⑶R接近的殘基； 糖基化位點(diǎn)殘基； 稀有殘基； 能夠與人IL-17相互作用的殘基； 能夠與CDR相互作用的殘基； 規(guī)范殘基； 在重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)之間的接觸殘基； 在Vernier區(qū)內(nèi)的殘基；和 在Chothia定義的可變重鏈⑶Rl和Kabat定義的第一個重鏈構(gòu)架之間重疊的區(qū)域中的殘基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的結(jié)合蛋白，其中所述關(guān)鍵殘基選自2H、4H、24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L、95L。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是共有人可變結(jié)構(gòu)域。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括具有選自下述的氨基酸序列的至少一個可變結(jié)構(gòu)域 SEQ ID NO:60SEQ TD Nd: 71 ■SEQ. ID NO: 62SEQ ID NO: 72 5EO DSEQ ID M):73 SEQ ；1) NO: 63SEQ :[> NO :7,1 SKQ :.i> KO: &4SEO 113 NO :7 5. ；；!Fy :1) 1^0:65SPO 70 KIO; € 5;E'Q D KO: 6€ID NCU 931 SEQ TD m:67SEQ ID ITO:932 III SEQ ID- K0i6QSEQ ]) M3: 93:3 卿D KO:69 SEQ :1) KOtlijO
14.根據(jù)權(quán)利要求13的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括2個可變結(jié)構(gòu)域，其中所述2個可變結(jié)構(gòu)域具有選自下述的氨基酸序列 SEQ 0 NOk SEO T D M):62,r SEQ IJ NOttQSc BEQ ID NO; C 3 r :;eqv ^eo in mfji f SEQ TI> NO; 60 & SEQ ZD NO: 6bf fsEQ 11) NO: 60SEQ ID NO :6 6 SEQ ID NO; 60 Sc SEfJ :1) NO:67, 1 } :o m)eo ^ seq id ee, SEQ D M): 61& SEQ IDNO :€2r SEQ ID M): 61.i ￡EQ IDNO; 63 F KKy 7D NO:6.1S SEQ IDM..): 64, I'lEQ l> NO: 6ISEQ II)釀)6Sf SEQNO: 61.S- SEQ IDNO:66r SEQ !> MhC.I—i EEQ IDNO^fc-Ti fll XQ ZD NO: 61 SEQ ID N€):d
15.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括具有選自下述的氨基酸序列的至少一個可變結(jié)構(gòu)域
16.根據(jù)權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白結(jié)合IL-17。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白結(jié)合IL-17。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠調(diào)節(jié)IL-17的生物學(xué)功能。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠中和IL-17。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的結(jié)合蛋白，其中如通過表面等離振子共振測量的，所述結(jié)合蛋白具有的對于所述靶的結(jié)合速率常數(shù)(Km)選自至少約lOfs—1 ;至少約IO3M4 s—1 ;至少約IO4IT1S-1 ;至少約 IO5IT1S-1 ;和至少約 IO6IT1S'
21.根據(jù)權(quán)利要求17的結(jié)合蛋白，其中如通過表面等離振子共振測量的，所述結(jié)合蛋白具有的對于所述靶的解離速率常數(shù)(Ktjff)選自至多約lO、—1 ;至多約lO、—1 ;至多約IOY1 ;和至多約KT6S'
22.根據(jù)權(quán)利要求17的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有的對于所述靶的解離常數(shù)(Kd)選自至多約Kr7 M ;至多約Kr8 M ;至多約Kr9 M ;至多約10, M ;至多約KT11 M ;至多約1(T12 M ;和至多1(T13 M。
23.—種包括權(quán)利要求I中所述的結(jié)合蛋白的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，所述IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體進(jìn)一步包括接頭多肽或免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述結(jié)合蛋白選自 免疫球蛋白分子，二硫鍵連接的Fv， 單克隆抗體，scFv，嵌合抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體， ⑶R嫁接的抗體，雙抗體， 人源化抗體，多特異性抗體，F(xiàn)ab，雙重特異性抗體，F(xiàn)ab’，雙特異性抗體，和 F(ab’)2DVD-Ig Fv,o
25.根據(jù)權(quán)利要求23的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述結(jié)合蛋白包括選自下述的重鏈免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域 人IgM恒定結(jié)構(gòu)域，人IgG4恒定結(jié)構(gòu)域， 人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域，人IgE恒定結(jié)構(gòu)域， 人IgG2恒定結(jié)構(gòu)域，和 人IgG3恒定結(jié)構(gòu)域，人IgA恒定結(jié)構(gòu)域。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其包括具有選自下述的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO:3SEQ ID NO:4SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6。
27.—種包括權(quán)利要求24的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體的IL-17結(jié)合蛋白綴合物，其中所述IL-17結(jié)合蛋白綴合物進(jìn)一步包括選自下述的試劑免疫粘附分子、顯像劑、治療劑和細(xì)胞毒劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的IL-17結(jié)合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自放射性標(biāo)記、酶、熒光標(biāo)記、發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、磁性標(biāo)記和生物素的顯像劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的IL-17結(jié)合蛋白綴合物，其中所述顯像劑是選自3H、14C、35S、9°Y、99TC、mIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm 的放射性標(biāo)記。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的IL-17結(jié)合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自下述的治療劑或細(xì)胞毒劑抗代謝物、烷化劑、抗生素、生長因子、細(xì)胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素、和細(xì)胞凋亡劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述結(jié)合蛋白具有人糖基化模式。
32.根據(jù)權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是結(jié)晶結(jié)合蛋白。
33.根據(jù)權(quán)利要求23的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體是結(jié)晶IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述結(jié)晶IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體是無載體的藥學(xué)控釋結(jié)晶IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體具有比所述IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體的可溶性配對物更長的體內(nèi)半衰期。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體，其中所述IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體保留生物學(xué)活性。
37.一種分離的核酸，其編碼權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白氨基酸序列。
38.一種分離的核酸，其編碼權(quán)利要求23的IL-17結(jié)合蛋白構(gòu)建體氨基酸序列。
39.一種載體,其包括根據(jù)權(quán)利要求37或38的分離的核酸。
40.權(quán)利要求39的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
41.一種宿主細(xì)胞,其包括根據(jù)權(quán)利要求39的載體。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是原核細(xì)胞。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是大腸桿菌。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞選自原生生物細(xì)胞、動物細(xì)胞、植物細(xì)胞和真菌細(xì)胞。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞是選自哺乳動物細(xì)胞、鳥類細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞的動物細(xì)胞。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是CHO細(xì)胞。
48.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是COS。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是酵母細(xì)胞。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的宿主細(xì)胞，其中所述酵母細(xì)胞是啤酒糖酵母。
51.根據(jù)權(quán)利要求44的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是昆蟲Sf9細(xì)胞。
52.—種產(chǎn)生能夠結(jié)合IL-17的蛋白質(zhì)的方法，其包括在足以產(chǎn)生能夠結(jié)合IL-17的結(jié)合蛋白的條件下，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)權(quán)利要求41的宿主細(xì)胞。
53.—種蛋白質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求52的方法產(chǎn)生。
54.一種用于釋放結(jié)合蛋白的組合物，所述組合物包括 Ca)制劑，其中所述制劑包括根據(jù)權(quán)利要求33的結(jié)晶結(jié)合蛋白和成分；和 (b)至少一種聚合載體。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的組合物，其中所述聚合載體是選自下述中的一種或多種的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羥基丁酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚乙二醇、聚(羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚有機(jī)磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、馬來酐-烷基乙烯基醚共聚物、pluronic多元醇、清蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原、血纖蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、摻合物及其共聚物。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的組合物，其中所述成分選自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明膠、羥丙基-P -環(huán)糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
57.一種用于治療哺乳動物的方法，其包括給哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求54的組合物的步驟。
58.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白和藥學(xué)可接受的載體。
59.權(quán)利要求58的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體充當(dāng)佐劑用于增加所述結(jié)合蛋白的吸收或分散。
60.權(quán)利要求59的藥物組合物，其中所述佐劑是透明質(zhì)酸酶。
61.權(quán)利要求58的藥物組合物，其進(jìn)一步包含用于治療其中IL-17活性是有害的病癥的至少一種另外的治療劑。
62.權(quán)利要求61的藥物組合物，其中所述另外的試劑選自治療劑，顯像劑，細(xì)胞毒劑，血管發(fā)生抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；粘附分子阻斷劑；抗細(xì)胞因子抗體或其功能片段；氨甲蝶呤；環(huán)孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可檢測標(biāo)記或報(bào)道分子；TNF拮抗劑；抗風(fēng)濕劑；肌肉弛緩劑，麻醉藥，非類固醇消炎藥(NSAID)，止痛劑，麻醉劑，鎮(zhèn)靜劑，局部麻醉劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，抗微生物劑，抗牛皮癬劑，皮質(zhì)類固醇，促蛋白合成類固醇，促紅細(xì)胞生成素，免疫接種，免疫球蛋白，免疫抑制劑，生長激素，激素替代藥物，放射性藥物，抗抑郁藥，抗精神病藥，刺激劑，哮喘藥物治療，3激動劑，吸入類固醇，經(jīng)口類固醇，腎上腺素或類似物，細(xì)胞因子，和細(xì)胞因子拮抗劑。
63.一種用于減少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17與權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白接觸，從而使得人IL-17活性減少。
64.一種用于減少患有其中IL-17活性是有害的病癥的人受試者中的人IL-17活性的方法，其包括給所述人受試者施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，從而使得所述人受試者中的人IL-17活性減少。
65.一種用于治療受試者的疾病或病癥的方法，在所述疾病或病癥中IL-17活性是有害的，其通過下述實(shí)現(xiàn)給所述受試者施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，從而實(shí)現(xiàn)治療。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述病癥選自呼吸病癥；哮喘；變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘；由于感染的哮喘；由于由呼吸道合胞病毒(RSV)感染的哮喘；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；涉及氣道炎癥的其他狀況；嗜曙紅細(xì)胞增多；纖維化和過量粘液產(chǎn)生；囊性纖維化；肺纖維化；特應(yīng)性病癥；特應(yīng)性皮炎；蕁麻疹；濕疹；變應(yīng)性鼻炎；和變應(yīng)性腸胃炎；皮膚的炎癥和/或自身免疫狀況；胃腸器官的炎癥和/或自身免疫狀況；炎性腸病(IBD);潰瘍性結(jié)腸炎；Crohn氏?。桓蔚难装Y和/或自身免疫狀況；肝硬化；肝纖維化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝纖維化；硬皮?。荒[瘤或癌癥；肝細(xì)胞癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染(例如來自HTLV-I);保護(hù)性I型免疫應(yīng)答的表達(dá)抑制，和在接種疫苗過程中的保護(hù)性I型免疫應(yīng)答的表達(dá)抑制。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病、肉狀瘤病、動脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、腎病綜合征、慢性疲乏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、過敏性紫癜、腎顯微血管炎、慢性活動性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、傳染病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散發(fā)性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、禿頭、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter氏病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰性疾病、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年性惡性貧血、肌痛腦炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞性動脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、隱原性自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見的各種免疫缺陷(常見的可變低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、過早卵巢衰竭、纖維化肺疾病、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、全身性硬皮病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、全身性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、Sj5gren氏病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、脈管炎性彌散性肺病、含鐵血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、纖維化、放射性纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞性浸潤性肺病、傳染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖、具有黑棘皮癥的B型胰島素耐受性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發(fā)性白細(xì)胞減少、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、腎臟病NOS、腎小球腎炎、腎顯微血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、特發(fā)性男性不育癥或NOS、精子自身免疫性、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動脈高壓、Goodpasture氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎的肺表現(xiàn)、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sjorgren氏綜合征、Takayasu氏病/動脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退(Hashimoto氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液性水腫、晶狀體性葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘導(dǎo)的肝損傷、膽汁郁積、特應(yīng)性肝病、藥物誘導(dǎo)的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B群鏈球菌(GBS)感染、精 神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌癥例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰、卵巢、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、無3脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性寄生或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、心房異位搏動、AIDS癡呆復(fù)征、酒精誘導(dǎo)的肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植物排斥、a-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗CD3治療、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動脈和周圍性動脈瘤、主動脈壁夾層形成、高動脈壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維顫動(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房撲動、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt氏淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟震暈綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥應(yīng)答、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病癥、紊亂性或多源性房性心動過速、化學(xué)療法相關(guān)病癥、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理學(xué)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL )、慢性阻塞性肺部疾病(COPD )、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺源性心臟病、冠狀動脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒病、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)病癥、拳擊員癡呆、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病學(xué)狀況、多尿癥、糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾病、彌漫性Lewy小體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年唐氏綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外束和小腦病癥、家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周性動脈病癥、真菌性膿毒病、氣性壞疽病、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植物 排斥、革蘭氏陰性膿毒病、革蘭氏陽性膿毒病、由于細(xì)胞內(nèi)生物的肉芽腫、毛細(xì)胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒性綜合征/血栓溶解性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、何杰金氏病、運(yùn)動過度性運(yùn)動障礙、超敏反應(yīng)、超敏感性肺炎、高血壓、運(yùn)動機(jī)能減退性運(yùn)動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價(jià)、特發(fā)性Addison氏病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮、主動脈炎癥、流行性感冒a、電離輻射照射、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、缺血性再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年脊髓性肌萎縮、卡波西氏肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)桿菌、利什曼病、麻風(fēng)病、皮層脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線粒體多系統(tǒng)病癥、混合型結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重癥肌無力、鳥胞內(nèi)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓異常增生綜合征、心肌梗死、心肌缺血性病癥、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)原性I肌萎縮、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)燒、非何杰金淋巴瘤、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病癥、0KT3 治療、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)操作、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰移植排斥、胰癌、惡性腫瘤的腫瘤 相關(guān)綜合征/高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、盆腔炎癥性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性動脈粥樣硬化疾病、外周血管病癥、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病、和皮膚變化綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心切開術(shù)后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上麻痹、原發(fā)性肺動脈高壓、放射治療、Raynaud氏現(xiàn)象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常規(guī)狹窄QRS心動過速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年性癡呆、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、中風(fēng)、鐮狀細(xì)胞貧血、皮膚同種異體移植物排斥、皮膚變化綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)作性青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、毒性、移植物、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性曬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson氏病、任何器官或組織的異種移植排斥、急性冠狀動脈綜合征、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、急性缺血、成人Still氏病、斑禿、過敏反應(yīng)、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、動脈硬化、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、與鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性過早卵巢衰竭、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類天皰瘡、心血管病、災(zāi)變性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性缺血、疤痕性類天皰瘡、具有多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜合征(cis)、結(jié)膜炎、兒童期發(fā)病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、淚囊炎、皮肌炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病、椎間盤突出、盤脫垂、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、重型多形性紅斑、妊娠期類天皰瘡、Guillain-Barre綜合征(GBS)、枯草熱、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫性溶血性貧血、內(nèi)含體肌炎、傳染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、網(wǎng)狀青斑、黃斑變性、顯微鏡下多脈管炎、morbus bechterev、運(yùn)動神經(jīng)元病癥、粘膜類天皰瘡、多器官衰竭、重癥肌無力、脊髓異常增生綜合征、心肌炎、神經(jīng)根障礙、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、視神經(jīng)炎、骨質(zhì)溶解、卵巢癌、少關(guān)節(jié)的JRA、周圍動脈閉塞性疾病(PA0D)、周圍血管疾病(PVD)、外周動脈疾病(PAD)、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎(或結(jié)節(jié)性動脈外膜炎)、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)的JRA、多發(fā)性內(nèi)分泌缺陷綜合征、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋 巴瘤)、前列腺炎、單純紅細(xì)胞再生障礙、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎、再狹窄、風(fēng)濕性心臟病、sapho (滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、休克肺、鞏膜炎、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、聚硅氧烷相關(guān)的結(jié)締組織病、sneddon-wiIkinson皮膚病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、顳動脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解、橫貫性脊髓炎、TRAPS (腫瘤壞死因子受體，I型變態(tài)反應(yīng)，II型糖尿病、蕁麻疹、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脈管炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)、濕黃斑變性、傷口愈合、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)的關(guān)節(jié)病。
68.一種治療患有其中IL-17是有害的病癥的患者的方法，其包括在第二種試劑施用之前、同時或之后，施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白的步驟，其中所述第二種試劑選自吸入類固醇；P激動劑；短效或長效P激動劑；白三烯或白三烯受體的拮抗劑；ADVAIR ;IgE抑制劑；抗IgE抗體；X0LAIR ;磷酸二酯酶抑制劑；H)E4抑制劑；黃嘌呤；抗膽堿能藥；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；色甘酸；IL_4抑制劑；IL-5抑制劑；嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白/CCR3抑制劑；組胺或其受體包括HI、H2、H3和H4的拮抗劑；前列腺素D或其受體DPl和CRTH2的拮抗劑；TNF拮抗劑；TNF受體的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗劑；TNF轉(zhuǎn)換酶(TACE)抑制劑；毒蕈堿性受體拮抗劑；TGF-0拮抗劑；干擾素Y ;吡非尼酮；化學(xué)治療劑，氨甲蝶呤；來氟洛米；西羅莫司(雷帕霉素)或其類似物，CCI-779 ；C0X2或cPLA2抑制劑；NSAIDs ;免疫調(diào)諧劑；p38抑制劑；TPL-2、MK-2和NFkB抑制劑；布地萘德；表皮生長因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6_巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉秦；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-I 3抗體；抗IL-6抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-U IL-2、IL_3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17, IL-18、IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、 IL-26、 IL-27、 IL-28、 IL-29、 IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-11, GM-CSF, FGF 或 PDGF 的抗體或激動劑；CD2、CD3、CD4、CD8、⑶25、⑶28、⑶30、⑶40、⑶45、⑶69、CD90或其配體的抗體；FK506 ;雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；強(qiáng)的松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動劑；抗凝劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑；IL_10轉(zhuǎn)換酶抑制劑；TNFa轉(zhuǎn)換酶抑制劑；T細(xì)胞發(fā)信號抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；6_巰基嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體;可溶性p55 TNF受體;可溶性p75 TNF受體;sIL_lRI ;sIL_lRII ;sIL_6R ;抗炎細(xì)胞因子；IL-4 ；IL-10 ；IL-11 ;和 TGF3。
69.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中給受試者的所述施用通過選自下述的至少一種模式腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、快速灌注、陰道、直腸、口腔含化、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
70.一種包括能夠結(jié)合人IL-17的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合蛋白，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括包含選自下述的氨基酸序列的至少一個CDR CDR-H1. X1-X2-X3-X4- X5 (SEQ ID NO:925)，其中 父丨是隊(duì)八』或S ;X2 是 Y、F 或 L ; 父3是6、0或A ; X4是M或I ;和 X5 是 H、D 或 S ;CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID NO:926)，其中 父丨是丫^或G;X2 是 I、T、M 或F ;X3 是 S、N、T 或D ; X4是Y或P ; 父5是0^或I ;X6 是 G、S、L 或E ; X7是S或G ;X8 是 N、T 或 E ;X9 是 K、T 或 A ; X1。是 Y、G、N或 V; X11是Y或V ; X12 是 A ; 父13是0、卩或Q; 父14是3、1(或N; X15是V或F ; 父16是1(、1 或0;和 X17 是 G ;CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 _ X14 - X15 - X16 - X17(SEQ ID NO:927)，其中X1 是 V、S、E 或 I ; X2是6、5、卩或R ; 父3是八3^或P ; 父4是3、0或1; 父5是6、￡4或L ;X6 是 D、G 或 W; 父7是丫、1^或6; 乂8是丫、1\6或八；X9是Y或I ;Xltl 是 S、G 或 Y; X12是6、T或不存在； X13是匕H或不存在； X14是H或不存在； X15是F或不存在；X16是D ;和 父17是丫^或￥; CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 - X12 - X13 (SEQ ID N0:928)，其中 X1 是 S、R 或K ; X2是G或A ; X3是S或D ;X4 是 N、K 或 Q ; X5是S或不存在； X6是N或不存在； 父7是I、L、N或D ; X8是G或I ; X9 是 S、N、G 或D ; X1。是 H、R、S 或D ; X11是5、丫、六或D ; X12是乂、々、!^或M ;和 乂13是隊(duì)(或11; CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6- X7 (SEQ ID NO:929)，其中 X1是6、0、丫或E ;X2 是 I、D 或 A ; X3 是G、N、S 或T ;X4 是 Q、K 或 T ;X5 是 R、S 或 L ; 父6是？、1或V ;和 X7是S或P ; 和 CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 - X11 (SEQ ID N0:930)，其中； X1是八、0、11或L ; X2是T或Q ;X3 是 W、S 或 H ; X4是D或T ; X5是D或S ;X6 是 S、T、L 或F ;X7 是 L、T 或 P ;X8 是 G、H 或 Y ;X9 是 G、S 或 T ; Xltl是Y或不存在；和 X11是V或不存在； 表21、表23、表24或表27中的任何可變重區(qū)(VH)的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3 ;和 表21、表23、表25或表27中的任何可變輕區(qū)(VL)的CDR-Ll、CDR-L2和CDR-L3。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的結(jié)合蛋白，其中所述至少一個⑶R包括選自下述的氨基酸序列 SEQ ID NO:40 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO. :40 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO. :40 的殘基99-103 ； SEQ ID NO:41 的殘基 23-35 ；SEQ ID NO. :41 的殘基 51-57 ；SEQ ID NO. :41 的殘基90-110 ； SEQ ID NO:42 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO. :42 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO. :42 的殘基99-103 ； SEQ ID NO:43 的殘基 23-35 ;SEQ ID NO. :43 的殘基 51-57 ;SEQ ID NO:43 的殘基90-110 ； SEQ ID N0:44 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:44 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO. :44 的殘基99-101 ； SEQ ID NO:45 的殘基 23-35 ;SEQ ID NO. :45 的殘基 51-57 ;SEQ ID NO. :45 的殘基90-110 ； SEQ ID N0:46 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:46 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO. :46 的殘基99-115 ； SEQ ID NO:47 的殘基 24-34 ；SEQ ID NO. :47 的殘基 50-56 ；SEQ ID NO. :47 的殘基89-97 ； SEQ ID N0:48 的殘基 31-35 ;SEQ ID NO:48 的殘基 50-66 ;SEQ ID NO. :48 的殘基99-101 ； SEQ ID NO :49 的殘基 24-34 ；SEQ ID NO. :49 的殘基 50-56 ;和 SEQ ID NO. :49 的殘基89-97 ； 表21、表23、表24或表27中的VH關(guān)于raR-HUDR-IE和⑶R-H3的氨基酸序列；和 表21、表23、表25或表27中的VL關(guān)于CDR-Ll、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括至少3個CDRs。
73.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括VH。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的結(jié)合蛋白，其中所述Vh包括選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID N0:48、及表 21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
75.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括八。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的結(jié)合蛋白，其中所述'包括選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:47, SEQ ID N0:49、及表 21、表23、表25和表27中的VL的氨基酸序列。
77.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括V1^PVp
78.根據(jù)權(quán)利要求76的結(jié)合蛋白，其進(jìn)一步包括Vh，其中所述Vh包括選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID N0:48、及表 21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
79.根據(jù)權(quán)利要求77的結(jié)合蛋白，其中所述'包括表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列，并且所述Vh包括表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列。
80.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其進(jìn)一步包括選自下述的重鏈免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域人IgM恒定結(jié)構(gòu)域；人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域；人IgG2恒定結(jié)構(gòu)域；人IgG3恒定結(jié)構(gòu)域；人IgG4恒定結(jié)構(gòu)域；人IgE恒定結(jié)構(gòu)域和人IgA恒定結(jié)構(gòu)域。
81.根據(jù)權(quán)利要求80的結(jié)合蛋白，其中所述重鏈免疫球蛋白恒定區(qū)是人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的結(jié)合蛋白，其中所述人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域包括選自SEQID NO: 3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
83.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其進(jìn)一步包括選自下述的輕鏈免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域人IgK恒定結(jié)構(gòu)域和人IgX恒定結(jié)構(gòu)域。
84.根據(jù)權(quán)利要求83的結(jié)合蛋白，其中所述輕鏈免疫球蛋白恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:5的人IgK恒定結(jié)構(gòu)域。
85.根據(jù)權(quán)利要求83的結(jié)合蛋白，其中所述輕鏈免疫球蛋白恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:6的人IgX恒定結(jié)構(gòu)域。
86.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白選自免疫球蛋白分子；scFv;單克隆抗體；人抗體；嵌合抗體；人源化抗體；單結(jié)構(gòu)域抗體；Fab片段；Fab’片段；F (ab' )2 ；Fv ;和二硫鍵連接的Fv。
87.根據(jù)權(quán)利要求86的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是人抗體。
88.—種能夠結(jié)合人IL-17的結(jié)合蛋白，所述結(jié)合蛋白包括 具有選自SEQ ID NO: 3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列的Ig恒定重區(qū)； 具有選自SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列的Ig恒定輕區(qū)； 具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可變重區(qū)；和 具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可變輕區(qū)。
89.—種能夠結(jié)合人IL-17的結(jié)合蛋白，所述結(jié)合蛋白包括 具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的Ig恒定重區(qū)； 具有SEQ ID NO: 5的氨基酸序列的Ig恒定輕區(qū)； 具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可變重區(qū)；和 具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可變輕區(qū)。
90.一種中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白包括根據(jù)權(quán)利要求70-89中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，并且其中所述中和結(jié)合蛋白能夠中和IL-17。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述IL-17選自人IL-17原；成熟的人IL-17和截短的人IL-17。
92.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白減少IL-17與其受體結(jié)合的能力。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白減少人IL-17原、成熟的人IL-17或截短的人IL-17與其受體結(jié)合的能力。
94.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白能夠減少選自下述的一種或多種IL-17生物學(xué)活性Thl調(diào)節(jié)；Th2調(diào)節(jié)；Nk調(diào)節(jié)；嗜中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)；單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞譜系調(diào)節(jié)；嗜中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)；嗜酸性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞調(diào)節(jié)；細(xì)胞因子調(diào)節(jié)；趨化因子調(diào)節(jié)；粘附分子調(diào)節(jié)；和細(xì)胞募集調(diào)節(jié)。
95.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白具有的解離常數(shù)(Kd)選自:至多約10_7 M;至多約10_8 M;至多約10_9 M ;至多約10_1Q M;至多約10_n M;至多約10_12M ;和至多IO^13Mo
96.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白具有的結(jié)合速率選自至少約IO2MY1 ;至少約IO3MY1 ;至少約IO4IT1S-1 ;至少約IO5IT1S-1 ;和至少約IO6IT1S'
97.根據(jù)權(quán)利要求90的中和結(jié)合蛋白，其中所述中和結(jié)合蛋白具有的解離速率選自至多約KT3s-1 ;至多約KT4s-1 ;至多約KT5s-1 ;和至多約KT6s'
98.一種包括權(quán)利要求70-89中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白的標(biāo)記的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白與可檢測標(biāo)記綴合。
99.權(quán)利要求98的標(biāo)記的結(jié)合蛋白，其中所述可檢測標(biāo)記選自放射性標(biāo)記、酶、熒光標(biāo)記、發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、磁性標(biāo)記和生物素。
100.權(quán)利要求99的標(biāo)記的結(jié)合蛋白，其中所述標(biāo)記是選自3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm 的放射性標(biāo)記。
101.一種包括權(quán)利要求70-89中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白的綴合物結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白與治療劑或細(xì)胞毒劑綴合。
102.權(quán)利要求101的綴合物結(jié)合蛋白，其中所述治療劑或細(xì)胞毒劑選自抗代謝物、烷化劑、抗生素、生長因子、細(xì)胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素、和細(xì)胞凋亡劑。
103.一種分離的核酸，其編碼權(quán)利要求70-89中任一項(xiàng)的的結(jié)合蛋白氨基酸序列。
104.一種載體，其包括根據(jù)權(quán)利要求103的分離的核酸。
105.權(quán)利要求104的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
106.—種宿主細(xì)胞,其包括根據(jù)權(quán)利要求104或105中任一項(xiàng)的載體。
107.根據(jù)權(quán)利要求106的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是原核細(xì)胞。
108.根據(jù)權(quán)利要求107的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是大腸桿菌。
109.根據(jù)權(quán)利要求106的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞。
110.根據(jù)權(quán)利要求109的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞選自原生生物細(xì)胞、動物細(xì)胞、植物細(xì)胞和真菌細(xì)胞。
111.根據(jù)權(quán)利要求110的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞是選自哺乳動物細(xì)胞、鳥類細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞的動物細(xì)胞。
112.根據(jù)權(quán)利要求111的宿主細(xì)胞，其中所述動物細(xì)胞是CHO細(xì)胞。
113.根據(jù)權(quán)利要求111的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是COS。
114.根據(jù)權(quán)利要求110的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞是啤酒糖酵母。
115.根據(jù)權(quán)利要求111的宿主細(xì)胞，其中所述動物細(xì)胞是昆蟲Sf9細(xì)胞。
116.一種產(chǎn)生結(jié)合人IL-17的結(jié)合蛋白的方法，其包括在足以產(chǎn)生結(jié)合人IL-17的結(jié)合蛋白的條件下，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)權(quán)利要求106-115中任一項(xiàng)的宿主細(xì)胞。
117.—種結(jié)合蛋白，其根據(jù)權(quán)利要求116的方法產(chǎn)生。
118.—種包括根據(jù)權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白的結(jié)晶結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白作為晶體存在。
119.根據(jù)權(quán)利要求118的結(jié)晶結(jié)合蛋白，其中所述晶體是無載體的藥學(xué)控釋晶體。
120.根據(jù)權(quán)利要求118的結(jié)晶結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有比所述結(jié)合蛋白的可溶性配對物更長的體內(nèi)半衰期。
121.根據(jù)權(quán)利要求118的結(jié)晶結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白保留生物學(xué)活性。
122.—種用于釋放結(jié)合蛋白的組合物，所述組合物包括 (a)制劑，其中所述制劑包括根據(jù)權(quán)利要求118-121中任一項(xiàng)的結(jié)晶結(jié)合蛋白和成分；和 (b)至少一種聚合載體。
123.根據(jù)權(quán)利要求122的組合物，其中所述聚合載體是選自下述中的一種或多種的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羥基丁酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚乙二醇、聚(羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚有機(jī)磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、馬來酐-烷基乙烯基醚共聚物、p I u r O n i c多元醇、清蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原、血纖蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、摻合物及其共聚物。
124.根據(jù)權(quán)利要求122的組合物，其中所述成分選自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明膠、羥丙基-P -環(huán)糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
125.—種用于治療哺乳動物的方法，其包括給哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求122的組合物的步驟。
126.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白和藥學(xué)可接受的載體。
127.權(quán)利要求126的藥物組合物，其進(jìn)一步包含用于治療其中IL-17活性是有害的病癥的至少一種另外的治療劑。
128.權(quán)利要求127的藥物組合物，其中所述另外的試劑選自血管發(fā)生抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；粘附分子阻斷劑；抗細(xì)胞因子抗體或其功能片段；氨甲蝶呤；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;和非類固醇消炎藥。
129.—種用于減少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17與權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白接觸，從而使得人IL-17活性減少。
130.一種用于減少患有其中IL-17活性是有害的病癥的人受試者中的人IL-17活性的方法，其包括給所述人受試者施用權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，從而使得所述人受試者中的人IL-17活性減少。
131.一種用于治療受試者的其中IL-17活性是有害的疾病或病癥的方法，其通過下述實(shí)現(xiàn)給所述受試者施用權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，從而實(shí)現(xiàn)治療。
132.權(quán)利要求131的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病、肉狀瘤病、動脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、腎病綜合征、慢性疲乏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、過敏性紫癜、腎顯微血管炎、慢性活動性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、傳染病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散發(fā)性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、禿頭、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter氏病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰性疾病、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年性惡性貧血、肌痛腦炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞性動脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、隱原性自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見的各種免疫缺陷(常見的可變低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、過早卵巢衰竭、纖維化肺疾病、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、全身性硬皮病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、全身性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、Sj5gren氏病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、脈管炎性彌散性肺病、含鐵血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、纖維化、放射性纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞性浸潤性肺病、傳染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖、具有黑棘皮癥的B型胰島素耐受性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發(fā)性白細(xì)胞減少、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、腎臟病NOS、腎小球腎炎、腎顯微血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、特發(fā)性男性不育癥或N0S、精子自身免疫性、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動脈高壓、Goodpasture氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎的肺表現(xiàn)、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sjorgren氏綜合征、Takayasu氏病/動脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退(Hashimoto氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液性水腫、晶狀體性葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘導(dǎo)的肝損傷、膽汁郁積、特應(yīng)性肝病、藥物誘導(dǎo)的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B群鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌癥例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰、卵巢、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、無3脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性寄生或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、心房異位搏動、AIDS癡呆復(fù)征、酒精誘導(dǎo)的肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植物排斥、a-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗CD3治療、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動脈和周圍性動脈瘤、主動脈壁夾層形成、高動脈壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維顫動(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房撲動、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt氏淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟震暈綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥應(yīng)答、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病癥、紊亂性或多源性房性心動過速、化學(xué)療法相關(guān)病癥、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理學(xué)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺源性心臟病、冠狀動脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒病、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)病癥、拳擊員癡呆、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病學(xué)狀況、多尿癥、糖尿病、糖尿病性 動脈硬化性疾病、彌漫性Lewy小體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年唐氏綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外束和小腦病癥、家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周性動脈病癥、真菌性膿毒病、氣性壞疽病、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植物排斥、革蘭氏陰性膿毒病、革蘭氏陽性膿毒病、由于細(xì)胞內(nèi)生物的肉芽腫、毛細(xì)胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒性綜合征/血栓溶解性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、何杰金氏病、運(yùn)動過度性運(yùn)動障礙、超敏反應(yīng)、超敏感性肺炎、高血壓、運(yùn)動機(jī)能減退性運(yùn)動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價(jià)、特發(fā)性Addison氏病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮、主動脈炎癥、流行性感冒a、電離輻射照射、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、缺血性再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年脊髓性肌萎縮、卡波西氏肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)桿菌、利什曼病、麻風(fēng)病、皮層脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線粒體多系統(tǒng)病癥、混合型結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重癥肌無力、鳥胞內(nèi)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓異常增生綜合征、心肌梗死、心肌缺血性病癥、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)原性I肌萎縮、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)燒、非何杰金淋巴瘤、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病癥、0KT3 治療、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)操作、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰移植排斥、胰癌、惡性腫瘤的腫瘤相關(guān)綜合征/高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、盆腔炎癥性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性動脈粥樣硬化疾病、外周血管病癥、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病、和皮膚變化綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心切開術(shù)后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上麻痹、原發(fā)性肺動脈高壓、放射治療、Raynaud氏現(xiàn)象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常規(guī)狹窄QRS心動過速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年性癡呆、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、中風(fēng)、鐮狀細(xì)胞貧血、皮膚同種異體移植物排斥、皮膚變化綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)作性青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、毒性、移植物、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性曬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson氏病、任何器官或組織的異種移植排斥、急性冠狀動脈綜合征、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、急性缺血、成人Still氏病、斑禿、過敏反應(yīng)、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、動脈硬化、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、與鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性過早卵巢衰竭、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類天皰瘡、心血管病、災(zāi)變性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性缺血、疤痕性類天皰瘡、具有多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜合征(cis)、結(jié)膜炎、兒童期發(fā)病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、淚囊炎、皮肌炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病、椎間盤突出、盤脫垂、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、重型多形性紅斑、妊娠期類天皰瘡、Guillain-Barre綜合征(GBS)、枯草熱、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫性溶血性貧血、內(nèi)含體肌炎、傳染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、網(wǎng)狀青斑、黃斑變性、顯微鏡下多脈管炎、morbus bechterev、運(yùn)動神經(jīng)元病癥、粘膜類天皰瘡、多器官衰竭、重癥肌無力、脊髓異常增生綜合征、心肌炎、神經(jīng)根障礙、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、視神經(jīng)炎、骨質(zhì)溶解、卵巢癌、少關(guān)節(jié)的JRA、周圍動脈閉塞性疾病(PA0D)、周圍血管疾病(PVD)、外周動脈疾病(PAD)、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎(或結(jié)節(jié)性動脈外膜炎)、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)的JRA、多發(fā)性內(nèi)分泌缺陷綜合征、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、前列腺炎、單純紅細(xì)胞再生障礙、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎、再狹窄、風(fēng)濕性心臟病、sapho (滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、休克肺、鞏膜炎、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、聚硅氧烷相關(guān)的結(jié)締組織病、sneddon-wiIkinson皮膚病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、顳動脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解、橫貫性脊髓炎、TRAPS (腫瘤壞死因子受體，I型變態(tài)反應(yīng)，II型糖尿病、蕁麻疹、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脈管炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)、濕黃斑變性、傷口愈合、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)的關(guān)節(jié)病。
133.—種治療患有其中IL-17是有害的病癥的患者的方法，其包括在第二種試劑施用之前、同時或之后，施用權(quán)利要求70-97中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白的步驟，其中所述第二種試劑選自能夠結(jié)合人IL-12的抗體或其片段；氨甲蝶呤；能夠結(jié)合人TNF的抗體或其片段；皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、雷帕霉素、FK506、和非類固醇消炎藥。
134.一種包括多肽鏈的結(jié)合蛋白，其中所述多肽鏈包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是重鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； X2是Fe區(qū)；和 n是0或I ; 其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-17和TNF-a ； 其中VDl包括抗TNF-a抗體的可變重區(qū)(VH)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID N0s:563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783、793、803、813、823、833、843、853、863、873 和 883 中的任何一種；和其中VD2包括抗IL-17抗體的VH區(qū)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ IDN0s:565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875 和 885 中的任何一種。
135.根據(jù)權(quán)利要求134的結(jié)合蛋白，其中VDl和VD2包括SEQID NOs :562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一種的氨基酸序列。
136.—種包括多肽鏈的結(jié)合蛋白，其中所述多肽鏈包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； X2不包含F(xiàn)e區(qū)；和 n是0或I ; 其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-17和TNF-a ； 其中VDl包括抗TNF-a抗體的可變輕區(qū)(VL)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID N0s:568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868 和 878 中的任何一種；和 其中VD2包括抗IL-17抗體的VL區(qū)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ IDN0s:570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870 和 880 中的任何一種。
137.根據(jù)權(quán)利要求136的結(jié)合蛋白，其中VDl和VD2輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包括SEQIDN0s:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、.722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 中的任何一種的氨基酸序列。
138.根據(jù)權(quán)利要求134或136的結(jié)合蛋白，其中n是O。
139.—種包括第一個和第二個多肽鏈的結(jié)合蛋白，其中所述第一個多肽鏈包括第一個VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是重鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ;和 X2是Fe區(qū)；和 其中所述第二個多肽鏈包括第二個VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； X2不包含F(xiàn)e區(qū)；和 n是O或I ; 其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-17和TNF-a ； 其中所述VDl和VD2重鏈可變結(jié)構(gòu)域包括SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、637、.647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、.832、842、852、862、872和882中的任何一種的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs: 567、582、587、597、602、.607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
140.根據(jù)權(quán)利要求134、136或139的結(jié)合蛋白，其中Xl或X2是選自SEQIDNOs :888-918的氨基酸序列。
141.根據(jù)權(quán)利要求139的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包括2條第一個多肽鏈和2條第二個多肽鏈。
142.根據(jù)權(quán)利要求134、136或139的結(jié)合蛋白，其中所述Fe區(qū)選自天然序列Fe區(qū)和變體序列Fe區(qū)。
143.根據(jù)權(quán)利要求142的結(jié)合蛋白，其中所述Fe區(qū)選自來自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA, IgM, IgE 和 IgD 的 Fe 區(qū)。
144.根據(jù)權(quán)利要求134、136或139的結(jié)合蛋白，其中第一個多肽鏈的所述VDl和第二個多肽鏈的所述VDl分別得自相同的第一個和第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分。
145.根據(jù)權(quán)利要求134-144中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，其中所述抗TNF-a抗體以與所述抗IL-17抗體結(jié)合人IL-17的能力不同的能力結(jié)合TNF-a。
146.根據(jù)權(quán)利要求134-144中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，其中所述抗TNF-a抗體以與所述抗IL-17抗體結(jié)合人IL-17的親和力不同的親和力結(jié)合TNF-a。
147.根據(jù)權(quán)利要求134-144中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，其中所述抗TNF-a抗體和所述抗IL-17抗體選自人抗體、CDR嫁接的抗體和人源化抗體。
148.根據(jù)權(quán)利要求134、136或139的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有由所述抗TNF-a抗體或所述抗IL-17抗體顯示的至少一種所需特性。
149.根據(jù)權(quán)利要求148的結(jié)合蛋白，其中所述所需特性選自一個或多個抗體參數(shù)。
150.根據(jù)權(quán)利要求149的結(jié)合蛋白，其中所述抗體參數(shù)選自抗原特異性、對抗原的親和力、能力、生物學(xué)功能、表位識別、穩(wěn)定性、可溶性、生產(chǎn)效率、免疫原性、藥物代謝動力學(xué)、生物利用率、組織交叉反應(yīng)性以及直向同源抗原結(jié)合。
151.一種包括4條多肽鏈的能夠結(jié)合2個抗原的結(jié)合蛋白，其中2條多肽鏈包括VDl- (Xl) n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是重鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ;和 X2是Fe區(qū)；和 其中2條多肽鏈包括VDl- (Xl)n-VD2-C- (X2)n，其中 VDl是第一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是第二個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； X2不包含F(xiàn)e區(qū)；和 n是0或I ; 其中所述VDl和VD2重鏈可變結(jié)構(gòu)域包括SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一種的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs: 567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
152.根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151的結(jié)合蛋白，其中如通過表面等離振子共振測量的，所述結(jié)合蛋白具有的對于所述一種或多種靶的結(jié)合速率常數(shù)(Kon)選自至少約IO2IT1S-1 ;至少約 IO3IT1S-1 ;至少約 IO4MY1 ;至少約 IO5MY1 ;和至少約 IO6IT1S'
153.根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151的結(jié)合蛋白，其中如通過表面等離振子共振測量的，所述結(jié)合蛋白具有的對于所述一種或多種靶的解離速率常數(shù)(KofT)選自至多約KT3s-1 ;至多約KT4s-1 ;至多約KT5s-1 ;和至多約KT6S'
154.根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有的對于所述一種或多種靶的解離常數(shù)(Kd)選自至多約10_7 M ;至多約10_8 M ;至多約10_9 M ;至多約1(T1Q M ;至多約l(Tn M ;至多約1(T12 M ;和至多1(T13 M。
155.—種包括根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白的結(jié)合蛋白綴合物，所述結(jié)合蛋白綴合物進(jìn)一步包括選自下述的試劑免疫粘附分子、顯像劑、治療劑和細(xì)胞毒劑。
156.根據(jù)權(quán)利要求155的結(jié)合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自放射性標(biāo)記、酶、熒光標(biāo)記、發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、磁性標(biāo)記和生物素的顯像劑。
157.根據(jù)權(quán)利要求156的結(jié)合蛋白綴合物，其中所述顯像劑是選自3H、14C、35S、9°Y、99Tc、mIn、125I、131I、177LU、166Ho 和 153Sm 的放射性標(biāo)記。
158.根據(jù)權(quán)利要求156的結(jié)合蛋白綴合物，其中所述試劑是選自下述的治療劑或細(xì)胞毒劑抗代謝物、烷化劑、抗生素、生長因子、細(xì)胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類、毒素、和細(xì)胞凋亡劑。
159.根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是結(jié)晶結(jié)合蛋白。
160.根據(jù)權(quán)利要求159的結(jié)合蛋白，其中所述晶體是無載體的藥學(xué)控釋晶體。
161.根據(jù)權(quán)利要求159的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有比所述結(jié)合蛋白的可溶性配對物更長的體內(nèi)半衰期。
162.根據(jù)權(quán)利要求159的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白保留生物學(xué)活性。
163.—種分離的核酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求134、136、139或151中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白氨基酸序列。
164.—種載體,其包括根據(jù)權(quán)利要求163的分離的核酸。
165.根據(jù)權(quán)利要求164的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3. I TOPO、pEF6 TOPO 和 pBJ。
166.—種宿主細(xì)胞，其包括根據(jù)權(quán)利要求164的載體。
167.根據(jù)權(quán)利要求166的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是原核細(xì)胞。
168.根據(jù)權(quán)利要求167的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是大腸桿菌。
169.根據(jù)權(quán)利要求166的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞。
170.根據(jù)權(quán)利要求166的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞選自原生生物細(xì)胞、動物細(xì)胞、植物細(xì)胞和真菌細(xì)胞。
171.根據(jù)權(quán)利要求169的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞是選自哺乳動物細(xì)胞、鳥類細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞的動物細(xì)胞。
172.根據(jù)權(quán)利要求171的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是CHO細(xì)胞。
173.根據(jù)權(quán)利要求171的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是COS。
174.根據(jù)權(quán)利要求166的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是酵母細(xì)胞。
175.根據(jù)權(quán)利要求174的宿主細(xì)胞，其中所述酵母細(xì)胞是啤酒糖酵母。
176.根據(jù)權(quán)利要求171的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是昆蟲Sf9細(xì)胞。
177.—種產(chǎn)生結(jié)合蛋白的方法，其包括在足以產(chǎn)生結(jié)合蛋白的條件下，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)權(quán)利要求166-176中任一項(xiàng)的宿主細(xì)胞。
178.根據(jù)權(quán)利要求177的方法，其中產(chǎn)生的50%-75%所述結(jié)合蛋白是雙重特異性四價(jià)結(jié)合蛋白。
179.根據(jù)權(quán)利要求177的方法，其中產(chǎn)生的75%-90%所述結(jié)合蛋白是雙重特異性四價(jià)結(jié)合蛋白。
180.根據(jù)權(quán)利要求177的方法，其中產(chǎn)生的90%-95%所述結(jié)合蛋白是雙重特異性四價(jià)結(jié)合蛋白。
181.—種蛋白質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求177的方法產(chǎn)生。
182.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求134-162和181中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白和藥學(xué)可接受的載體。
183.權(quán)利要求182的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種另外的治療劑。
184.權(quán)利要求183的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自治療劑，顯像劑，細(xì)胞毒劑，血管發(fā)生抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；粘附分子阻斷劑；抗細(xì)胞因子抗體或其功能片段；氨甲蝶呤；環(huán)孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可檢測標(biāo)記或報(bào)道分子；TNF拮抗劑；抗風(fēng)濕劑；肌肉弛緩劑，麻醉藥，非類固醇消炎藥(NSAID)，止痛劑，麻醉劑，鎮(zhèn)靜劑，局部麻醉劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，抗微生物劑，抗牛皮癬劑，皮質(zhì)類固醇，促蛋白合成類固醇，促紅細(xì)胞生成素，免疫接種，免疫球蛋白，免疫抑制劑，生長激素，激素替代藥物，放射性藥物，抗抑郁藥，抗精神病藥，刺激劑，哮喘藥物治療，β激動劑，吸入類固醇，腎上腺素或類似物，細(xì)胞因子，和細(xì)胞因子拮抗劑。
185.—種用于治療受試者的疾病或病癥的方法，其通過下述實(shí)現(xiàn)給所述受試者施用權(quán)利要求134-162和181中任一項(xiàng)的結(jié)合蛋白，從而實(shí)現(xiàn)治療。
186.權(quán)利要求185的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病、肉狀瘤病、動脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、腎病綜合征、慢性疲乏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、過敏性紫癜、腎顯微血管炎、慢性活動性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、傳染病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散發(fā)性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、禿頭、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter氏病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰性疾病、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年性惡性貧血、肌痛腦炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞性動脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、隱原性自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見的各種免疫缺陷(常見的可變低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、過早卵巢衰竭、纖維化肺疾病、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、全身性硬皮病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、全身性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、SjSgren氏病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、脈管炎性彌散性肺病、含鐵血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、纖維化、放射性纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞性浸潤性肺病、傳染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖、具有黑棘皮癥的B型胰島素耐受性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發(fā)性白細(xì)胞減少、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、腎臟病NOS、腎小球腎炎、腎顯微血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、特發(fā)性男性不育癥或NOS、精子自身免疫性、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動脈高壓、Goodpasture氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎的肺表現(xiàn)、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、SjSrgren氏綜合征、Takayasu氏病/動脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退(Hashimoto氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液性水腫、晶狀體性葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘導(dǎo)的肝損傷、膽汁郁積、特應(yīng)性肝病、藥物誘導(dǎo)的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B群鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌癥例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰、卵巢、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、無β脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性寄生或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、心房異位搏動、AIDS癡呆復(fù)征、酒精誘導(dǎo)的肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植物排斥、α-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗CD3治療、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動脈和周圍性動脈瘤、主動脈壁夾層形成、高動脈壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維顫動(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房撲動、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt氏淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟震暈綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥應(yīng)答、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病癥、紊亂性或多源性房性心動過速、化學(xué)療法相關(guān)病癥、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理學(xué)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL )、慢性阻塞性肺部疾病(COPD )、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺源性心臟病、冠狀動脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)物陰性膿毒病、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)病癥、拳擊員癡呆、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病學(xué)狀況、多尿癥、糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾病、彌漫性Lewy小體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年唐氏綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外束和小腦病癥、家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周性動脈病癥、真菌性膿毒病、氣性壞疽病、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植物排斥、革蘭氏陰性膿毒病、革蘭氏陽性膿毒病、由于細(xì)胞內(nèi)生物的肉芽腫、毛細(xì)胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色 素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒性綜合征/血栓溶解性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、何杰金氏病、運(yùn)動過度性運(yùn)動障礙、超敏反應(yīng)、超敏感性肺炎、高血壓、運(yùn)動機(jī)能減退性運(yùn)動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價(jià)、特發(fā)性Addison氏病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮、主動脈炎癥、流行性感冒a、電離輻射照射、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、缺血性再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年脊髓性肌萎縮、卡波西氏肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)桿菌、利什曼病、麻風(fēng)病、皮層脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線粒體多系統(tǒng)病癥、混合型結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重癥肌無力、鳥胞內(nèi)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓異常增生綜合征、心肌梗死、心肌缺血性病癥、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)原性I肌萎縮、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)燒、非何杰金淋巴瘤、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病癥、0KT3 治療、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)操作、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰移植排斥、胰癌、惡性腫瘤的腫瘤相關(guān)綜合征/高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、盆腔炎癥性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性動脈粥樣硬化疾病、外周血管病癥、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病、和皮膚變化綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心切開術(shù)后綜合征、先兆 子癇、進(jìn)行性核上麻痹、原發(fā)性肺動脈高壓、放射治療、Raynaud氏現(xiàn)象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常規(guī)狹窄QRS心動過速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年性癡呆、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、中風(fēng)、鐮狀細(xì)胞貧血、皮膚同種異體移植物排斥、皮膚變化綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過敏反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)作性青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、毒性、移植物、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性曬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson氏病、任何器官或組織的異種移植排斥、急性冠狀動脈綜合征、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、急性缺血、成人Still氏病、斑禿、過敏反應(yīng)、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、動脈硬化、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、與鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫性聽力喪失、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性過早卵巢衰竭、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類天皰瘡、心血管病、災(zāi)變性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性缺血、疤痕性類天皰瘡、具有多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜合征(cis)、結(jié)膜炎、兒童期發(fā)病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、淚囊炎、皮肌炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病、椎間盤突出、盤脫垂、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、重型多形性紅斑、妊娠期類天皰瘡、Guillain-Barre綜合征(GBS)、枯草熱、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫性溶血性貧血、內(nèi)含體肌炎、傳染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、網(wǎng)狀青斑、黃斑變性、顯微鏡下多脈管炎、morbus bechterev、運(yùn)動神經(jīng)元病癥、粘膜類天皰瘡、多器官衰竭、重癥肌無力、脊髓異常增生綜合征、心肌炎、神經(jīng)根障礙、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、視神經(jīng)炎、骨質(zhì)溶解、卵巢癌、少關(guān)節(jié)的JRA、周圍動脈閉塞性疾病(PAOD)、周圍血管疾病(PVD)、外周動脈疾病(PAD)、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎(或結(jié)節(jié)性動脈外膜炎)、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)的JRA、多發(fā)性內(nèi)分泌缺陷綜合征、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、前列腺炎、單純紅細(xì)胞再生障礙、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎、再狹窄、風(fēng)濕性心臟病、sapho (滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、休克肺、鞏膜炎、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎 上腺機(jī)能不足、聚硅氧烷相關(guān)的結(jié)締組織病、sneddon-wiIkinson皮膚病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、顳動脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解、橫貫性脊髓炎、TRAPS (腫瘤壞死因子受體，I型變態(tài)反應(yīng)，II型糖尿病、蕁麻疹、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脈管炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)、濕黃斑變性、傷口愈合、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)的關(guān)節(jié)病。
187.根據(jù)權(quán)利要求186的方法，其中給受試者的所述施用通過選自下述的至少一種模式腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、快速灌注、陰道、直腸、口腔含化、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
188.—種用于生成能夠結(jié)合2種抗原的DVD-Ig結(jié)合蛋白的方法，其包括步驟 a)獲得能夠結(jié)合TNF-α的第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分； b)獲得能夠結(jié)合人IL-17的第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分； c)構(gòu)建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第一個和第三個多肽鏈，其中 VDl是得自所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是得自所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第二個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是重鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； Χ2是Fe區(qū)；和 η是O或I ;和 d)構(gòu)建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第二個和第四個多肽鏈，其中 VDl是得自所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是得自所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合的第二個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； Χ2不包含F(xiàn)e區(qū)；和 η是O或I ;和 e)表達(dá)所述第一個、第二個、第三個和第四個多肽鏈； 從而使得生成能夠結(jié)合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合TNF-α和人IL-17 ； 其中所述VDl和VD2重鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、·637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、·822、832、842、852、862、872 和 882 的氨基酸序列；和其中所述VDl和VD2輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs:567、.582587597602607612617622632、.642、.652、.662、.672、.682、.692702712、.722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
189.權(quán)利要求188的方法，其中所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分和所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分選自人抗體、CDR嫁接的抗體和人源化抗體。
190.權(quán)利要求188的方法，其中所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分和所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分選自Fab片段，F(xiàn) (ab’)2片段，包含由鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的2個Fab片段的二價(jià)片段；由VH和CHl結(jié)構(gòu)域組成的Fd片段；由抗體單臂的VL和VH結(jié)構(gòu)域組成的Fv片段，dAb片段，分離的互補(bǔ)性決定區(qū)(CDR)，單鏈抗體和雙抗體。
191.權(quán)利要求188的方法，其中所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分具有至少一個由DVD-Ig結(jié)合蛋白表現(xiàn)的所需特性。
192.權(quán)利要求188的方法，其中所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分具有至少一個由DVD-Ig結(jié)合蛋白表現(xiàn)的所需特性。
193.權(quán)利要求188的方法，其中所述Fe區(qū)選自天然序列Fe區(qū)和變體序列Fe區(qū)。
194.權(quán)利要求193的方法，其中所述Fe區(qū)選自來自IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fe區(qū)。
195.權(quán)利要求191的方法，其中所述所需特性選自一個或多個抗體參數(shù)。
196.權(quán)利要求192的方法，其中所述所需特性選自一個或多個抗體參數(shù)。
197.權(quán)利要求195的方法，其中所述抗體參數(shù)選自抗原特異性、對抗原的親和力、能力、生物學(xué)功能、表位識別、穩(wěn)定性、可溶性、生產(chǎn)效率、免疫原性、藥物代謝動力學(xué)、生物利用率、組織交叉反應(yīng)性以及直向同源抗原結(jié)合。
198.權(quán)利要求196的方法，其中所述抗體參數(shù)選自抗原特異性、對抗原的親和力、能力、生物學(xué)功能、表位識別、穩(wěn)定性、可溶性、生產(chǎn)效率、免疫原性、藥物代謝動力學(xué)、生物利用率、組織交叉反應(yīng)性以及直向同源抗原結(jié)合。
199.權(quán)利要求188的方法，其中所述第一種親本抗體或其抗原結(jié)合部分以與所述第二種親本抗體或其抗原結(jié)合部分結(jié)合所述第二種抗原的親和力不同的親和力結(jié)合所述第一種抗原。
200.權(quán)利要求188的方法，其中所述第一種親本抗體或其抗原結(jié)合部分以與所述第二種親本抗體或其抗原結(jié)合部分結(jié)合所述第二種抗原的能力不同的能力結(jié)合所述第一種抗原。
201.一種用于生成具有所需特性的能夠結(jié)合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig結(jié)合蛋白的方法，其包括步驟 a)獲得能夠結(jié)合TNF-α且具有至少一個由雙重可變結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白表現(xiàn)的所需特性的第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分； b)獲得能夠結(jié)合人IL-17且具有至少一個由雙重可變結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白表現(xiàn)的所需特性的第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分； c)構(gòu)建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第一個和第三個多肽鏈，其中 VDl是得自所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是得自所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第二個重鏈可變結(jié)構(gòu)域；C是重鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； X2是Fe區(qū)；和 η是O或I ; d)構(gòu)建包括VDl-(Xl)n-VD2-C- (X2) η的第二個和第四個多肽鏈，其中 VDl是得自所述第一個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； VD2是得自所述第二個親本抗體或其抗原結(jié)合部分的第二個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域； C是輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域； Xl是接頭，條件是它不是CHl ； Χ2不包含F(xiàn)e區(qū)；和 η是O或I ; e)表達(dá)所述第一個、第二個、第三個和第四個多肽鏈； 從而使得生成具有所需特性的能夠結(jié)合所述TNF-α和人IL-17的DVD-Ig結(jié)合， 其中所述VDl和VD2重鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs :562、572、577、592、627、.637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、.822、832、842、852、862、872 和 882 的氨基酸序列；和 其中所述VDl和VD2輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包括選自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、.607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、.787、797、807、817、827、847、857、867 和 877 的氨基酸序列。
全文摘要
描述了結(jié)合IL-17和/或IL-17F的蛋白質(zhì)連同其在用于治療、預(yù)防且診斷IL-17相關(guān)疾病以及用于檢測細(xì)胞、組織、樣品和組合物中的IL-17的組合物和方法中的用途。
文檔編號A61K39/395GK102781470SQ201080019710
公開日2012年11月14日 申請日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日
發(fā)明者A.克拉伯斯, A.默塔扎, B.L.麥雷, C.華萊士, C-M.謝, E.塔薩, J.E.梅莫特, J.M.佩雷斯, M.R.萊迪, M.赫古寧, S.H.布賴恩特, S.鐘, Y.庫茨科瓦 申請人:雅培制藥有限公司