專利名稱：乙烯基吲唑基化合物的制作方法
乙烯基吲唑基化合物成纖維細胞生長因子(FGF)已經被公認為如發(fā)育期形態(tài)發(fā)生和血管形成的許多生理學過程的重要媒介。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族是由四個成員 (FGFR1-FGFR4)組成，其為由細胞外免疫球蛋白(Ig)樣結構域、疏水性跨膜區(qū)域和包括酪氨酸激酶區(qū)域的細胞質部分所組成的糖蛋白。FGF結合導致FGFR 二聚化，隨后為受體自體磷酸化和下游信號通路的激活。受體活化足以復元和活化參與如細胞生長、細胞新陳代謝和細胞存活的多元化過程調控的特定下游信號伙伴。因此，在對于腫瘤細胞增殖、遷移、入侵和血管形成關鍵性的許多生物過程中，該FGF/FGFR信號通路具有多效應作用。乙烯基吲唑類在癌癥治療領域是已知的。參見，例如WO 0210137和 W02003101968。FGFR抑制劑在此領域中也是已知的。參見例如WO 2002022598。本發(fā)明提供一種新型的乙烯基吲唑化合物，其被認為具有用于治療增生性疾病如癌癥和尤其是因FGF和/或FGFR的調節(jié)異常所介導的疾病的臨床應用。此外，本發(fā)明的某些化合物具有比某些先前已知的FGFR抑制劑的更優(yōu)異的FGFRl 和FGFR3的效能。本發(fā)明提供一種化合物，其為(E)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-IH-吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也提供一種化合物，其為(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5_二氯吡啶_4_基) 乙氧基)-IH-吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其中該癌癥選自哺乳動物的乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCL)、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌、和睪丸癌，其包括對有需要治療的哺乳動物給予有效劑量的本發(fā)明的化合物或其鹽。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。在一個具體實施方案中，該組合物進一步包括一種或多種其它治療劑。本發(fā)明也提供一種用于療法的本發(fā)明的化合物或鹽。此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的一種化合物或鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。特別的是，這些癌癥選自乳腺癌、 肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、 甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌、和睪丸癌。更特別的是，這些癌癥選自乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、 甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌、和睪丸癌。最特別的是，該癌癥是非小細胞肺癌。最特別的是，該癌癥是胃癌。最特別的是，該癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。此外，本發(fā)明提供一種用于治療癌癥的包括本發(fā)明化合物或鹽作為活性組分的藥物組合物，其中癌癥選自乳腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌、和睪丸癌。本領域技術人員將意識到，外消旋(E)-2-(4-O-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基) 乙氧基)-1Η-吲唑-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇基本上可如同描述制備(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5- 二氯吡啶 _4_ 基)乙氧基)_1Η_ 吲唑 _3_ 基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇一樣制備，以外消旋1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇替代(S)-l-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇作為起始物。此外，本領域技術人員將意識到， (E) -2-(4-(2-(5-(1-(3，5- 二氯吡啶_4_基)乙氧基)-IH-吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇包括一個手性中心。優(yōu)選的，(E)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基) 乙氧基)-IH-吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇作為單一對映體存在。該單一對映體可以由手性試劑開始制備或通過立體選擇性或立體專一性合成技術而制備?？蛇x擇的，該單一對映體可以通過標準手性層析法或結晶技術而從混合物中分離。本技術領域的讀者將意識到，本發(fā)明的所有化合物都能夠形成鹽。本發(fā)明的這些化合物為胺類，因此可與許多無機和有機酸中任一種反應而形成藥學上可接受的酸式加成鹽。這些藥學上可接受的酸式加成鹽和常規(guī)制備方法是本領域所公知的。參見，例如，P. Stahl 等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS :PR0PERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/ffiley-VCH,2008) ；S. M. Berge 等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences,第 66 卷，第 1 期，1977 年 1 月。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下制備方法和實施例中的說明而制備。以下制備方法和實施例的命名采用ChemDraw Ultraio. 0中的Mruct = Name命名法完成。制備方法1I-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇將四氫呋喃(THF，3L)和二異丙基胺(DIPA，315ml，2. 24mol)添加到12L的三頸圓底燒瓶中并且冷卻至_78°C。緩慢添加正丁基鋰(1. 6M己烷溶液，1400ml, 2. 24mol)。在添加完成并且溫度已經穩(wěn)定在_78°C之后，緩慢添加3，5- 二氯吡啶溶液(四6. 7g，2. OOmol)， 其立刻形成黃色溶液，它變成鐵銹色懸浮液。在添加完成并且溫度已經穩(wěn)定在_78°C之后， 緩慢添加含乙醛(230mL,4. 05mol)的THF(600mL)。在_78°C下繼續(xù)攪拌。3小時之后，移除干冰浴并且滴加飽和的氯化銨水溶液(IL)開始中止反應。在攪拌下將該反應物升溫至室溫(RT)過夜。用甲基叔丁基醚(MTBE，2L)、飽和的氯化銨水溶液(IL)和水QL)稀釋該混合物。分相并且用飽和的氯化鈉水溶液(鹽水)洗滌有機相。用MTBE(1.5L)萃取水相。 合并有機層，經硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。通過硅膠層析[25%乙酸乙酯(EA)的己烷溶液]而純化殘留物，以得到標題化合物的紅色油狀物。收率352g(90%)。MS(ES)m/z 192[M+l]+。制備方法2(S)-I-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇在CHIRALPAK AD-H柱上，用90%庚烷/10%乙醇洗脫以分離上述反應所獲得的立體異構體混合物。峰2是所期待的對映體。將產品樣本溶于⑶Cl3 (最終濃度IOOmg/ mL)中，以確立絕對構型。采用裝配有BaF2窗及IOOmrn光程長度的頂室的ChiralIR FT V⑶ 分光光度計(BioTools Inc )獲得具有4cm-l分辨率的振動圓二色光譜(VCD)和紅外光譜 (IR)。收集V⑶和頂?shù)?小時的150 μ L樣本。在沒有平滑處理或進一步數(shù)據(jù)處理下顯示該數(shù)據(jù)。通過在Linux cluster系統(tǒng)，進行B3PW91/6-31G#水平的Gaussian運算，通過優(yōu)化最低能量構象異構體而得到振動頻率和吸光度和VCD強度，并且使用6cm—1振動圓二色光譜的洛倫茲頻寬模擬相應的光譜。以上分析顯示該產品為S異構體。收率84. 37g(27% )。MS (ES)m/z 192[M+1]+。制備方法3(S)-l-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲磺酸乙酯將(S)-I-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇(5.02g,26. 14mmol)溶于二氯甲烷(DCM， IOOmL)中，然后在冰浴中冷卻該燒瓶。添加三乙胺(TEA，3. 5mL，25. Ilmmol)，接著逐滴添加甲磺酰氯O. 2mL，28.42mmol)。移除該冰浴和將反應物升溫至室溫。4小時之后，用水 (IOOmL)中止反應，然后分離各層。用DCM(50mL)萃取水層，接著再利用20%異丙醇(IPA)/ 氯仿(50mL)萃取。合并有機萃取物，經無水硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮。收率7. 15g， (100% ) ο MS(ES)m/z270[M+1]+0制備方法44-碘基-1- (2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)-IH-吡唑在裝配有磁性攪拌子、氮氣罩(nitrogen blanket)和內部溫度探針的IL的三頸燒瓶中，將2-(2-溴代乙氧基)四氫-2H-吡喃(34g，156mmol)溶于乙腈(ACN，400mL)中。 添加4-碘代吡唑(29. 34g，149. 74mmol)，然后添加碳酸銫(734g，223. 02mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時。通過CELITE 過濾該反應混合物，用ACN洗滌濾餅，和濃縮濾液以獲得金色油狀物。未經進一步純化即使用。收率47.819g(99% )。MS(ES)m/z 323[M+1]+。制備方法55-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-IH-吲唑在IOL反應容器中添加N，N- 二甲基甲酰胺(DMF, 2. 50L)、5_羥基吲唑(150. 20g， 1. 12mol)和IH-咪唑(114. 35g，1. 68mol)。將該混合物冷卻至0°C，然后，在0. 5小時內添加叔丁基二甲基氯硅烷(253. 16g，1. 68mol)。在18°C，攪拌該混合物3小時。緩慢加水 (2. 5L)至處于5°C冰浴的反應物中，以維持約20°C的內部溫度。轉移該混合物至分液漏斗， 利用EAOX 2. 5L)萃取。合并該萃取物，用水(3X2. 5L)和鹽水洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機溶液，過濾，和蒸發(fā)而得到紅色油狀物。該油狀物通過硅膠填料和用洗脫液(0%至30% EA的己烷溶液)洗脫，得到標題化合物，為橙色油狀物結晶。收率300g(100%)。MS(ES) m/z 249[M+1]+。制備方法65_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘基-IH-吲唑將含5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1Η-吲唑(300. OOg, 1. 21mol)的 DCM(4. 00L) 溶液在IOL夾套反應器中冷卻至10°C。在0.5小時內，分批添加N-碘代琥珀酰亞胺 (298. 89g, 1. 33mol)至所得的溶液中。在室溫下，攪拌該混合物3小時，至通過液相色譜-質譜(LC-MQ和薄層層析(TLC)顯示已完全轉化。冷卻該混合物至10°C，然后用水(2. 5L)中止反應。轉移該混合物至分液漏斗，以DCMQ.5L)萃取水層。用10%的硫代硫酸鈉水溶液 (5L)和鹽水洗滌已經合并的有機萃取物。經硫酸鎂干燥有機溶液，過濾，和真空濃縮，得到標題化合物的橙色固體。收率388g(90% )。MS(ES)m/z 375[M+1]+。制備方法75-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘基-1-(四氫-2H-吡喃_2_基)-IH-吲唑將含5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘基-IH-吲唑(387.00g，1.08mol)的 DCM(2. 50L)和THF(l.OOL)溶液在IOL夾套反應器中冷卻至10°C。將甲磺酸(14. OmL，216. 02mmol)添加至所得的混合物中，然后在0. 5小時內添加3,4- 二氫-2H-吡喃(296mL, 3.24mol)，觀察到輕度放熱。在室溫下，攪拌該混合物3小時。冷卻該反應物至10°C，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液OL)中止反應。用水QL)稀釋該混合物，然后用DCMQL)萃取水層。用水OL)和鹽水洗滌已經合并的有機萃取物。經無水硫酸鈉干燥該有機混合物，過濾，和真空濃縮。殘余物通過硅膠填料用洗脫液(O至10%的EA/己烷)洗脫，得到標題化合物。收率150g(31% )。MS(ES)m/z 459[M+1]+。制備方法8(E)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(1- -(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基-IH-吡唑-4-基)乙烯基)-IH-吲唑-5-醇在裝配有磁力攪拌、溫度探針和帶有隔膜的冷凝器的500mL的三頸圓底燒瓶中， 用氮氣沖刷溶于DMF(150mL)的5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘基_1_(四氫-2H-吡喃-2-基)-IH-吲唑(14g，30. 54mmol)混合物 10 分鐘。將三丁胺(TBA，6. 7g，36. Immo 1)和 4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(7. Og, 43. 18mmol)添加至所得的溶液中， 然后繼續(xù)沖刷10分鐘。將雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0. 45g,0. 63mmol)添加至所得的混合物中，然后再繼續(xù)沖刷額外的0. 5小時。在95-100°C，加熱混合物18小時。將反應混合物冷卻至低于40°C，然后注入4-碘基-1- (2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-IH-吡唑(9. 8g，30. 42mmol)。添加八水合氫氧化鋇(19. 3g，60. 3mmol)和水(13mL)至所得的混合物中，然后繼續(xù)沖刷10分鐘。將1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)DCM絡合物 (1. 3g，1. 56mmol)添加至反應物中，然后繼續(xù)沖刷0. 5小時。在氮氣下，將該混合物在95°C 下加熱3小時。用EA稀釋該混合物，接著通過Celite 填料過濾。用鹽水(400ml)洗滌該填料，然后分離濾液層。用鹽水洗滌有機層并用EA萃取合并的水層。合并有機溶液且濃縮以獲得棕色油狀物。將該油狀物溶于DCM(IOOmL)中且加至硅膠填料上。用洗脫液(按順序使用50% EA的己烷溶液、70% EA的己烷溶液)洗脫該填料，得到淺棕色油狀物。用 MTBE(IOOmL)研磨，得到標題化合物的固體。收率5g(37%)。MS(ES)m/z 439[M+1] +。制備方法95-((R)-I-(3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)乙氧基)_1_(四氫 _2H_ 吡喃-2-基)-3-((E) 42-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-IH-吡唑-4-基)乙烯基)-IH-吲唑在裝配有內部溫度探針、回流冷凝器、氮氣罩和磁力攪拌子的250mL的三頸圓底燒瓶中，漿化含(E)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基) 乙基)-IH-吡唑-4-基)乙烯基)-IH-吲唑-5-醇(10. Og, 22. 83mmol)和碳酸銫(7. 88g， 23. 94mmol)的ACN (92mL)，并且升溫至60°C。將(S)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲磺酸乙酯(7.03g，26.02mmol)添加至該懸浮液中并攪拌過夜。冷卻該反應混合物至室溫，過濾和用ACN洗滌固體。濃縮濾液，并且通過硅膠層析(含2M氨的甲醇溶液)/DCM)而純化殘余物。合并產物部分，然后真空濃縮而得到白色泡沫狀物。收率12.5g(86%)。MS(ES) m/z 612[M+l]+。實施例1(R)-(E)-2-(4-O-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)_1Η_ 吲唑 _3_ 基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇
權利要求
1.化合物，其為(E)-2-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)_1Η_吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇，或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其為(R)-(E)-2-(4-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-IH-吲唑-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙醇，或其藥學上可接受的鹽。
3.藥物組合物，其包含權利要求1或2的化合物或鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
4.權利要求1或2的化合物或鹽，用于療法。
5.權利要求1或2的化合物或鹽，用于治療癌癥。
6.權利要求5的化合物，其中該癌癥是非小細胞肺癌。
7.權利要求5的化合物，其中該癌癥是胃癌。
8.權利要求5的化合物，其中該癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供適用于治療癌癥的乙烯基吲唑基化合物。
文檔編號A61K31/4439GK102421769SQ201080020264
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月4日 優(yōu)先權日2009年5月7日
發(fā)明者李宏宇, 趙根石, 陳道宏 申請人:伊萊利利公司