專利名稱：含有寡聚體的取代的芳族三嗪化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明包括(但不限于)化學修飾的取代的芳族三嗪，其相對于沒有化學修飾的取代的芳族三嗪化學修飾具有某些優(yōu)點。本文描述的化學修飾的取代的芳族三嗪涉及和/ 或具有(但不限于)以下領域的應用藥物開發(fā)、藥物療法、生理學、有機化學和聚合物化學。
背景技術：
癲癇是常見的慢性神經(jīng)疾患，特征為反復的無誘因發(fā)作。這些發(fā)作是腦中異常、過度或同步神經(jīng)元活動的瞬時體征和/或癥狀。世界范圍內(nèi)約5000萬人患有癲癇，這些人中幾乎90%在發(fā)展中國家。癲癇更可能發(fā)生于幼兒或超過65歲的人；然而它可以在任何年齡發(fā)生。雖然在一些例外情況下使用外科手術，癲癇通常使用藥物療法來控制但不是治愈。 盡管依賴藥物療法作為控制該疾病的主要方法，但超過30%的癲癇患者即使用最好的藥物也未能控制癲癇。并非所有的癲癇癥狀是終生的；一些形式局限于特定的兒童階段。癲癇不應被理解為單一疾患，而是具有多種癥狀的一組綜合征，但都涉及腦中階段性異常的電活動。首先根據(jù)腦中發(fā)作起源是集中的(部分性或局灶性起始發(fā)作)還是分散的(全面性發(fā)作)來分類發(fā)作類型。部分性發(fā)作根據(jù)意識受影響的程度而進一步分類。如果未受影響，則是簡單部分性發(fā)作；否則是復雜部分性(精神運動性)發(fā)作。部分性發(fā)作可以在腦內(nèi)擴散-一種稱為繼發(fā)性全面化的過程。全面性發(fā)作根據(jù)對身體的影響而分類，但都涉及意識喪失。這些包括失神(小發(fā)作)、肌陣攣性、陣攣性、強直性、強直-陣攣性(大發(fā)作)和失張力發(fā)作。有超過40種不同類型的癲癇病癥，包括但不限于失神發(fā)作、失張力發(fā)作、良性運動性癲癇、兒童失神、陣攣發(fā)作、復雜部分發(fā)作、額葉癲癇、熱性癲癇發(fā)作、嬰兒痙攣癥、少年肌肉陣攣性癲癇、少年失神癲癇、Lennox-Gastaut綜合征、Landau-Kleffner綜合征、肌陣攣發(fā)作、線粒體疾患、進行性肌陣攣性癲癇、心因性發(fā)作、反射性癲癇、Rasmussen綜合征、 簡單部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作、顳葉癲癇、強直-陣攣發(fā)作、強直發(fā)作、精神運動性發(fā)作、邊緣系統(tǒng)癲癇、部分性起始發(fā)作、全面性起始發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腹性癲癇、運動不能性發(fā)作、自主神經(jīng)性發(fā)作、大規(guī)模雙側肌陣攣、經(jīng)期癲癇、跌落發(fā)作、情緒發(fā)作、局灶性發(fā)作、 癡笑發(fā)作、杰克遜步伐(Jacksonian march)、LafOTa疾病、運動發(fā)作、多灶性發(fā)作、新生兒發(fā)作、夜間發(fā)作、光敏性發(fā)作、假性發(fā)作、感覺性發(fā)作、微小發(fā)作、Sylvan發(fā)作、戒斷發(fā)作和視反射發(fā)作。抗驚厥劑一般處方用于治療罹患癲癇或有癲癇傾向的個體。包含取代的芳族基團的三嗪化合物代表一類這種化合物。三嗪化合物還用于治療罹患以下疾病的個體雙相I障礙、外周神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、叢集性頭痛、偏頭痛和神經(jīng)性疼痛、人格解體性障礙、雙相II障礙、情感分裂性精神障礙、邊緣型人格障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和難治性單相抑郁。然而，用該類化合物治療產(chǎn)生許多副作用，包括威脅生命的皮膚反應，包括 Mevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解、頭痛、眩暈和失眠。其他副作用可以包括粉刺和皮膚刺激、vivid夢或噩夢、盜汗、身體疼痛和痛性痙攣、肌肉痛、干干燥、疲勞、記憶問題、認知問題、過敏、體重變化、脫發(fā)、性欲變化、頻尿和惡心。因此，如果與其使用相關的這些和/或其他不良或副作用可以被減少或者如果其藥理學可以被改善，則此類治療性取代的芳族三嗪將被改善。因此，對發(fā)展新型取代的芳族三嗪化合物有很大未滿足的需求。本發(fā)明試圖解決本領域的這些和其他需求。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定或可降解的鍵與水溶性非肽寡聚體共價連接的取代的芳族三嗪殘基?！叭〈姆甲迦簹埢?是具有被一個或多個鍵的存在而改變的治療上活性的取代的芳族三嗪部分的結構的化合物，所述鍵用于連接(直接或間接)一個或多個水溶性非肽寡聚體。本發(fā)明示例性化合物包括具有以下結構的那些
權利要求
1.一種化合物，包含經(jīng)由穩(wěn)定或可降解的鍵與水溶性非肽寡聚體共價連接的取代的芳族三嗪殘基。
2.權利要求1所述的化合物，具有下式涵蓋的結構 X-POLY
3.權利要求1所述的化合物，具有下式涵蓋的結構
4.權利要求1所述的化合物，具有下式涵蓋的結構
5.權利要求1所述的化合物，具有下式涵蓋的結構 H2Nn^NyR11
6.權利要求1所述的化合物，其中所述取代的芳族三嗪殘基是具有下式涵蓋結構的取代的芳族三嗪部分的殘基
7.權利要求1所述的化合物，其中所述取代的芳族三嗪殘基是拉莫三嗪殘基。
8.前述權利要求任一項所述的化合物，其中所述水溶性非肽寡聚體是聚(環(huán)氧烷)。
9.權利要求8所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)是聚(環(huán)氧乙烷)。
10.前述權利要求任一項所述的化合物，其中所述水溶性非肽寡聚體具有約1至約30 個單體。
11.權利要求10所述的化合物，其中所述水溶性非肽寡聚體具有約1至約10個單體。
12.權利要求9所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)包括烴氧基或羥基封端部分。
13.前述權利要求任一項所述的化合物，其中單個水溶性非肽寡聚體與所述取代的芳族三嗪殘基共價連接。
14.前述權利要求任一項所述的化合物，其中兩個水溶性非肽寡聚體與所述取代的芳族三嗪殘基共價連接。
15.前述權利要求任一項所述的化合物，其中所述鍵是穩(wěn)定的鍵。
16.權利要求1至14任一項所述的化合物，其中所述鍵是可降解的鍵。
17.權利要求1所述的化合物，其中所述鍵是共價鍵。
18.—種組合物，包括包含經(jīng)由穩(wěn)定或可降解的鍵與水溶性非肽寡聚體共價連接的取代的芳族三嗪殘基的化合物，和任選的藥學上可接受的賦形劑。
19.一種物質(zhì)組合物，包括包含經(jīng)由穩(wěn)定或可降解的鍵與水溶性非肽寡聚體共價連接的取代的芳族三嗪殘基的化合物，其中所述化合物以劑量形式存在。
20.一種制備綴合物的方法，所述方法包括使水溶性非肽寡聚體與取代的芳族三嗪部分共價連接。
21.一種方法，包括給哺乳動物施用包含經(jīng)由穩(wěn)定或可降解的鍵與水溶性非肽寡聚體共價連接的取代的芳族三嗪殘基的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及(但不限于)含有寡聚體的取代的芳族三嗪化合物。本發(fā)明化合物通過許多施用途徑的任何一個施用時表現(xiàn)出超越缺乏所述寡聚體的相應化合物的一種或多種優(yōu)點。
文檔編號A61K31/53GK102421763SQ201080020581
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月13日 優(yōu)先權日2009年5月13日
發(fā)明者J·里吉斯-索希爾, 鄧波良 申請人:尼克塔治療公司