專利名稱：抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
公開新的化合物及其用途。在某些實施方式中，公開的化合物是激酶抑制劑。發(fā)明概述在本文公開的某些方面和實施方式中，提供化合物，以及其各種鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式和其用途。根據(jù)本發(fā)明還考慮應用化合物治療與一種或多種Raf激酶一包括一種或多種Raf激酶的任何突變一的活性調(diào)節(jié)相關的疾病和狀況的方法。因而，在某些實施方式中，提供化合物及其鹽形式在治療方法中的用途，包括調(diào)節(jié)Raf蛋白激酶。在一個實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽被用于包括Raf蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法，包括治療許多種適應癥——包括，但不限于，痛和多囊腎病。在第一方面，提供了化合物，其選自N-[3_(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)_2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0001)、N- [3- (4-乙炔基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺 (P-0002)、其任何鹽、其任何制劑、其任何結(jié)合物、其任何衍生物和其任何形式。在某些實施方式中，P-000U P-0002、或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、或其形式是一種或多種Raf 蛋白激酶的抑制劑，Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-Ι (包括這些激酶的任何突變)。在第二方面，提供化合物N-[3_(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)_2， 4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0001)、或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物或其形式。在某些實施方式中，P-0001、或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、或其形式是一種或多種Raf蛋白激酶的抑制劑，Raf蛋白激酶包括A-Raf、B_Raf和c-Raf-Ι (包括這些激酶的任何突變)。在第三方面，提供化合物N-[3_(4-乙炔基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)_2， 4- 二氟_苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0002)、或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、 或其形式。在某些實施方式中，P-0002、或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、或其形式是一種或多種Raf蛋白激酶的抑制劑，Raf蛋白激酶包括包括A-Raf、B_Raf和c-Raf-Ι (包括這些激酶的任何突變)。提到化合物P-0001和P-0002，除非相反地明確指出，化合物的說明包括這種化合物的鹽(包括藥學上可接受的鹽)、這種化合物的制劑(包括包括藥學上可接受的制劑)、 其結(jié)合物、其衍生物、其形式和其前體藥物。在第四方面，本發(fā)明提供在動物對象中治療Raf蛋白激酶介導的疾病或狀況的方法，其中該方法包括給對象施用有效量的P-0001或p-0002中任一種或兩種。在一個實施方式中，該方法包括給對象施用有效量的P-0001或P-0002中任一種或兩種聯(lián)合一種或多種針對疾病或狀況的其它治療。在一個實施方式中，疾病是痛。在一個實施方式中，疾病是多囊腎病。在第五方面，提供組合物，其包括治療有效量的P-0001或P-0002中任一種或兩種和至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。在某些實施方式中，組合物可包括P-0001或P-0002中任一種或兩種，以及對同一疾病適應癥治療有效的一種或多種化合物。 在相關實施方式中，組合物包括P-0001或P-0002中任一種或兩種，以及對同一疾病適應癥治療有效的一種或多種化合物，其中該化合物對疾病適應癥具有協(xié)同效應。在一個實施方式中，疾病是痛。在一個實施方式中，疾病是多囊腎病。在第六方面，本發(fā)明提供通過給對象施用有效量的組合物一包括P-0001或 p-0002中任一種或兩種——治療由A-Raf、B-Raf、c-Raf-Ι或其任何突變介導的疾病或狀況的方法。在各種實施方式中，本發(fā)明提供通過給對象施用有效量的組合物——包括 P-0001或P-0002中任一種或兩種——聯(lián)合用于治療疾病的一種或多種其它合適的療法， 治療由A-Raf、B-Raf、c-Raf-Ι或其任何突變介導的疾病或狀況的方法。在一個實施方式中，疾病是痛。在一個實施方式中，疾病是多囊腎病。在第七方面，本發(fā)明提供包括p-0001或p-0002中任一種或兩種或本文描述的其組合物的試劑盒。在一些實施方式中，將化合物或組合物包裝，例如，在管形瓶、瓶子、燒瓶中，其可進一步包裝，例如，在盒、封皮或包中；化合物或組合物經(jīng)過美國食品和藥物管理局或類似的管理機構(gòu)批準給予哺乳動物，例如，人類；化合物或組合物被批準給予哺乳動物， 例如，人類，用于蛋白激酶介導的疾病或狀況；本發(fā)明試劑盒包括書面說明書，針對使用和 /或其它適應癥一化合物或組合物適于或被批準給予哺乳動物，例如，人類，用于蛋白激酶介導的疾病或狀況；將化合物或組合物包裝在單位劑量或單劑型中，例如，單次劑量丸劑、膠囊或類似物。在包括用P-0001或P-0002中任一種或兩種治療疾病或狀況的方面和實施方式中，本發(fā)明提供在動物對象(例如，哺乳動物如人類、其它靈長類、運動動物(sports animals)、商業(yè)利益動物如牛、農(nóng)場動物(farm animal)例如馬、或?qū)櫸锢绻泛拓?中治療A-Raf-介導的、B-Raf-介導的和/或c-Raf-Ι-介導的疾病或狀況——例如，由異常的 A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-Ι活性(例如，激酶活性)表征的疾病或狀況——的方法。在一些實施方式中，發(fā)明方法可包括給予遭受或瀕臨A-Raf-介導的、B-Raf-介導的和/或 c-Raf-Ι-介導的疾病或狀況危險的對象有效量的P-0001或P-0002中任一種或兩種。在一個實施方式中，A-Raf-介導的、B-Raf-介導的和/或c-Raf-Ι-介導的疾病選自神經(jīng)疾病，包括，但不限于多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癲癇發(fā)作和癲癇；腫瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、毛細胞性星形細胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃腸癌、肝癌、膽道癌(例如膽管癌、膽管上皮癌)、結(jié)腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)癌、 前列腺癌)、淋巴瘤(例如組織細胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管發(fā)生、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌瘤、 小細胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜鉻細胞瘤；神經(jīng)病或炎癥來源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關的疼痛和偏頭痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中風、心肌肥厚、血栓癥(如血栓性微血管病綜合征)、動脈粥樣硬化和再灌注損傷；炎癥和/或增生，包括，但不限于牛皮癬、濕疹、關節(jié)炎和自身免疫性疾病和狀況、骨關節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、疤痕、血管再狹窄、纖維變性病癥、類風濕關節(jié)炎、炎性腸病(IBD)；免疫缺陷病，包括，但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和與HIV有關的卡波西氏肉瘤；腎囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病腎病、多囊腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊肝病、結(jié)節(jié)性硬化癥、希-林二氏病、髓質(zhì)囊腫腎病、腎結(jié)核和囊性纖維化；代謝紊亂包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、肝炎 (Hepatitis)和流感anfluenza)病毒、發(fā)熱、HIV和膿毒癥；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；遺傳發(fā)育疾病，包括，但不限于努南氏綜合征、科斯特洛綜合征、(面皮膚骨骼(faciocutaneoskeletal)綜合征)、LEOPARD 綜合征、心面皮膚(cardio-faciocutaneous)綜合征(CFC)和神經(jīng)嵴綜合征異常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、腸疾病、皮膚疾病、頭發(fā)疾病及內(nèi)分泌疾??；和與肌肉再生或退化相關的疾病，包括，但不限于少肌癥、肌營養(yǎng)不良癥(包括，但不限于杜氏、貝克爾、埃-德二氏、 肢帶、面肩肱肌、肌強直、眼咽的、遠端和先天性肌營養(yǎng)不良癥)、運動神經(jīng)元疾病(包括，但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒進行性脊髓性肌萎縮、中間脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括，但不限于重癥肌無力、蘭伯特-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括，但不限于甲狀腺機能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括，但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟失調(diào))、其它肌病(包括，但不限于先天性肌強直、先天性副肌強直、中心核疾病、線狀體肌病、肌管性肌病和周期性癱瘓)和肌肉代謝疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脫支酶缺乏、線粒體肌病、肉毒堿缺乏、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmatyl transferase)缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏、乳酸脫氫酶缺乏和肌腺苷酸脫氨酶缺乏)。在一個實施方式中，疾病或狀況是痛或多囊腎病。 在第八方面，P-0001或P-0002中任一種或兩種可用于制備用于治療A-Raf-介導的、B-Raf-介導的或c-Raf-1-介導的疾病或狀況的藥物，該疾病或狀況選自神經(jīng)疾病，包括，但不限于多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癲癇發(fā)作和癲癇；腫瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、毛細胞性星形細胞瘤、肉瘤、癌(例如，胃腸癌、肝臟癌、膽道癌(例如膽管癌、膽管上皮癌)、 結(jié)腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如組織細胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管發(fā)生、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌瘤、小細胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜鉻細胞瘤；神經(jīng)病或炎癥來源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關的疼痛和偏頭痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中風、心肌肥厚、血栓癥(如血栓性微血管病綜合征)、動脈粥樣硬化和再灌注損傷；炎癥和/或增生， 包括，但不限于牛皮癬、濕疹、關節(jié)炎和自身免疫性疾病和狀況、骨關節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、疤痕、血管再狹窄、纖維變性病癥、類風濕關節(jié)炎、炎性腸病(IBD)；免疫缺陷病，包括， 但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和與HIV有關的卡波西氏肉瘤；腎囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病腎病、多囊腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊肝病、結(jié)節(jié)性硬化癥、希-林二氏病、髓質(zhì)囊腫腎病、腎結(jié)核和囊性纖維化；代謝紊亂包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽門螺旋桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、HIV和膿毒癥；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；遺傳發(fā)育疾病，包括，但不限于努南氏綜合征、科斯特洛綜合征、(面皮膚骨骼綜合征)、LE0PARD綜合征、心面皮膚綜合征(CFC)和神經(jīng)嵴綜合征異常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、腸疾病、 皮膚疾病、頭發(fā)疾病及內(nèi)分泌疾?。缓团c肌肉再生或退化相關的疾病，包括，但不限于少肌癥、肌營養(yǎng)不良癥(包括，但不限于杜氏、貝克爾、埃-德二氏、肢帶、面肩肱肌、肌強直、眼咽的、遠端和先天性肌營養(yǎng)不良癥)、運動神經(jīng)元疾病(包括，但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒進行性脊髓性肌萎縮、中間脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括，但不限于重癥肌無力、蘭伯特-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括，但不限于甲狀腺機能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括，但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟失調(diào))、其它肌病(包括，但不限于先天性肌強直、先天性副肌強直、中心核疾病、線狀體肌病、肌管性肌病和周期性癱瘓)和肌肉代謝疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脫支酶缺乏、線粒體肌病、肉毒堿缺乏、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏、乳酸脫氫酶缺乏和肌腺苷酸脫氨酶缺乏)。在一個實施方式中，疾病或狀況是痛或多囊腎病。如本文所提供的P-0001或P-0002中任一種或兩種顯示期望的對Raf激酶的抑制活性，相對于其它激酶具有選擇性，并且進一步顯示一個或多個期望的性質(zhì)，如更大的溶解性、更低的Cyp抑制和類似性質(zhì)。從以下詳細描述和權利要求書，另外的方面和實施方式將是明顯的。優(yōu)選實施方式的詳細描述如本文所用，應用以下定義，除非另外明確指出。本文描述的P-0001或P-0002內(nèi)的所有原子意欲包含其任何同位素，除非相反地明確指出。應當理解，對于任何給定的原子，同位素可以基本上以根據(jù)它們的自然發(fā)生的比例存在，或利用本領域技術人員已知的合成方法，可以相對于一種或多種同位素，增強一種或更多種特定原子。因此，氫包括例如1^!!、咕；碳包括例如11^1^、^ ；氧包括例如160、 17O^18O ；氮包括例如13N, 14N, 15N ；硫包括例如32SJWW7S^S ；氟包括例如17FJ8F、 19F ；氯包括例如 35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、3i3Cl ；等等。如本文所用，術語“治療(treat) ”、“治療(treating) ”、“療法(therapy) ”、“療法 (therapies) ”，和相似術語指給予物質(zhì)，例如，有效量的本文描述的任何一種或多種化合物 (或多個)，以預防、減輕或改善一種或更多種疾病或狀況的癥狀，即，適應癥，和/或以延長正在接受治療的對象的生存。如本文所用，術語“Raf蛋白激酶介導的疾病或狀況”指這樣的疾病或狀況，其中 Raf蛋白激酶(也被稱作Raf激酶或Raf)——包括任何A-Raf蛋白激酶、B-Raf蛋白激酶或 c-Raf-Ι蛋白激酶、或其任何突變——的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中對Raf的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀。Raf介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，Raf調(diào)節(jié)為其提供治療益處，例如，其中使用Raf抑制劑(一種或多種)——包括在本文描述的一種或多種化合物——的治療對遭受疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“A-Raf蛋白激酶介導的疾病或狀況”和類似的疾病或狀況指這樣的疾病或狀況，其中A-Raf蛋白激酶(也被稱作A-Raf激酶或A-Raf)——包括其任何突變——的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中對A-Raf的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀。A-Raf介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，A-Raf抑制為其提供治療益處，例如，其中使用抑制A-Raf的化合物——包括本文描述的一種或多種化合物——的治療對遭受疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“B-Raf蛋白激酶介導的疾病或狀況”和相似的疾病或狀況指這樣的疾病或狀況，其中B-Raf蛋白激酶(也被稱作B-Raf激酶或B-Raf)——包括其任何突變，如B-Raf V600E突變體或B-Raf V600E/T529I突變體——的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中對B-Raf的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和/ 或癥狀。B-Raf介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，B-Raf抑制為其提供治療益處， 例如，其中使用抑制B-Raf的化合物——包括本文描述的一種或多種化合物——的治療對遭受臨疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“B-Raf V600E突變蛋白激酶介導的疾病或狀況”和相似的疾病或狀況指這樣的疾病或狀況，其中B-Raf V600E突變蛋白激酶(也被稱作B-Raf V600E激酶或B-Raf V600E)的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中對 B-Raf V600E的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀。B-Raf V600E介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，B-Raf V600E抑制為其提供治療益處，例如，其中使用抑制 B-Raf V600E的化合物——包括本文描述的一種或多種化合物一一的治療對遭受疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“B-Raf V600E/T529I突變蛋白激酶介導的疾病或狀況”和相似的疾病或狀況指這樣的疾病或狀況，其中B-Raf V600E/T529I突變蛋白激酶(也被稱作 B-Raf V600E/T529I激酶或B-Raf V600E/T529I)的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中對B-Raf V600E/T529I的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和 /或癥狀。B-Raf V600E/T529I介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，B-Raf V600E/ T529I抑制為其提供治療益處，例如，其中使用抑制B-Raf V600E/T529I的化合物——包括本文描述的一種或多種化合物——的治療對遭受疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“c-Raf-Ι蛋白激酶介導的疾病或狀況”和相似的疾病或狀況指這樣的疾病或狀況，其中c-Raf-Ι蛋白激酶(也被稱作c-Raf-Ι激酶或c-Raf-1)—— 包括其任何突變——的生物學功能影響疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀，和/或其中 c-Raf-Ι的調(diào)節(jié)改變疾病或狀況的發(fā)展、過程和/或癥狀。c-Raf-Ι介導的疾病或狀況包括這樣的疾病或狀況，c-Raf-Ι抑制為其提供治療益處，例如，其中使用抑制c-Raf-Ι的化合物——包括本文描述的一種或多種化合物——的治療對遭受疾病或狀況或瀕臨疾病或狀況危險的對象提供治療益處。如本文所用，術語“Raf抑制劑”指抑制A-Raf、B-Raf、c-Raf-Ι或其任何突變的至少一種的化合物，即如在普遍接受的Raf激酶活性測定中所測定的具有小于500nM、小于 ΙΟΟηΜ、小于50nM、小于20nM、小于ΙΟηΜ、小于5nM或小于InM的IC5tl的化合物。就其它蛋白激酶而言，這種化合物優(yōu)選地——但不是必須地——具有選擇性，即當與另一蛋白激酶相比時，Raf激酶的IC5tl除以其它激酶的IC5tl是> 10、也> 20、也> 30、也> 40、也> 50、也> 60、也> 70、也> 80、也> 90、也> 100。優(yōu)選，化合物相對于其它蛋白激酶——包括， 但不限于CSK、胰島素受體激酶、AMPK, PDGFR或VEGFR——是選擇性的。如本文所用，術語“固態(tài)形式”指藥學上有活性的化合物的固態(tài)制備物(S卩，既非氣體又非液體制備物)，該制備物適于為了治療目的而給予期望的動物對象。固態(tài)形式包括任何任何絡合物，如鹽、共晶體或非晶形絡合物，以及化合物的任何多晶型物。固態(tài)形式可以是基本上結(jié)晶的、半結(jié)晶的或基本上非晶形的。固態(tài)形式可直接施用或用于制備具有改進的藥學性質(zhì)的適當組合物。例如，固態(tài)形式可用于包括至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的制劑。如本文所用，術語“基本上結(jié)晶的”材料包括具有大于約90%結(jié)晶度的材料，“結(jié)晶的”材料包括具有大于約98%結(jié)晶度的材料。如本文所用，術語“基本上非晶形的”材料包括具有不超過約10%結(jié)晶度的材料， “非晶形的”材料包括具有不超過約2%結(jié)晶度的材料。如本文所用，術語“半結(jié)晶的”材料包括大于10%結(jié)晶度但不大于90%結(jié)晶度的材料；優(yōu)選地，“半結(jié)晶的”材料包括大于20%結(jié)晶度但不大于80%結(jié)晶度的材料。在本發(fā)明的一個方面，可制備化合物的固態(tài)形式的混合物，例如，非晶形和結(jié)晶的固態(tài)形式的混合物，例如，以提供“半結(jié)晶的”固態(tài)形式。這樣的“半結(jié)晶的”固態(tài)形式可通過本領域已知的方法制備，例如通過以期望的比例混合非晶形固態(tài)形式與結(jié)晶的固態(tài)形式。在一些實例中， 與酸或堿混合的化合物形成非晶形絡合物；可以利用超過化合物和酸或堿的化學計量的化合物組分的量在非晶形絡合物中制備半結(jié)晶固體，由此產(chǎn)生基于其化學計量的量的非晶形絡合物，以及過量的結(jié)晶形式的化合物。在絡合物制備中使用的過量化合物的量可以被調(diào)節(jié)以提供所得固態(tài)形式化合物中非晶形絡合物與結(jié)晶化合物的期望比。例如，當酸或堿和化合物的非晶形絡合物具有1 1的化學計量時，制備化合物與酸或堿的摩爾比為2 1 的所述絡合物將導致50%非晶形絡合物和50%結(jié)晶化合物的固態(tài)形式。這樣的固態(tài)形式混合物作為藥物產(chǎn)品可能是有益的，例如，通過提供具有改進的生物藥學性質(zhì)的非晶形組分以及結(jié)晶組分。非晶形組分將更容易地生物利用，而結(jié)晶組分將具有延遲的生物利用率。 這樣的混合物可提供對活性化合物的快速和延長的暴露。如本文所用，術語“絡合物”指藥學上有活性的化合物和另外的分子種類的組合， 其形成或產(chǎn)生新的固態(tài)形式的化學種類。在一些實例中，絡合物可以是鹽，即，其中另外的分子種類提供酸/堿抗衡離子給化合物的酸/堿基團，導致形成典型鹽的酸堿相互作用。 雖然這樣的鹽形式通常是基本上結(jié)晶的，但是它們也可以是部分結(jié)晶的、基本上非晶形的或非晶形形式。在一些實例中，另外的分子種類與藥學上有活性的化合物組合，形成非鹽共晶體，即，化合物和分子種類不通過典型的酸堿相互作用而相互作用，但仍然形成基本上結(jié)晶的結(jié)構(gòu)。共晶體還可由化合物的鹽和另外的分子種類形成。在一些實例中，絡合物是基本上非晶形的絡合物，其可含有鹽狀的酸堿相互作用，該相互作用不形成典型的鹽晶體，但形成基本上非晶形固體，即，X射線粉末衍射圖顯示沒有尖峰(例如顯示非晶形鹵素)的固體。如本文所用，術語“化學計量”指兩種或更多種組分結(jié)合的摩爾比，例如，形成非晶形絡合物的酸或堿與化合物的摩爾比。例如，形成非晶形固態(tài)形式的酸或堿與化合物的 11混合物(即每摩爾化合物1摩爾酸或堿)具有11的化學計量。
如本文所用，術語“組合物”指適于給予計劃的對象用于治療目的的藥物制備物， 其含有至少一種藥學上有活性的化合物，包括其任何固態(tài)形式。組合物可包括至少一種藥學上可接受的組分以提供該化合物的改進制劑，如合適的載體或賦形劑。如本文所用，術語“對象”指用本文描述的化合物治療的活生物體，包括，但不限于任何哺乳動物，如人類、其它靈長類、運動動物、商業(yè)利益動物如牛、農(nóng)場動物例如馬、或?qū)櫸锶绻泛拓?。如本文所用，術語“生物藥學性質(zhì)”指本發(fā)明的化合物或絡合物的藥代動力學作用，包括給對象施用時該化合物的溶解、吸收和分布。就這一點而言，本發(fā)明的化合物的某些固體形式，如本發(fā)明化合物的非晶形絡合物，意在提供提高的活性化合物的溶解和吸收， 這通常反映在提高的Cmax (即給予藥物后血漿中最大達到的濃度)和提高的AUC (即給予藥物后藥物血漿濃度曲線下的面積對時間)。術語“藥學上可接受的”指考慮將要治療的疾病或狀況和各自的給藥途徑，指示的物質(zhì)不具有會引起相當謹慎的醫(yī)師避免給予患者該物質(zhì)的性質(zhì)。例如，通常要求這樣的物質(zhì)必需無菌，例如對于注射劑。在本文情況下，術語“治療有效的”或“有效量”指物質(zhì)或物質(zhì)的量對于防止、減輕或改善疾病或醫(yī)學狀況的一種或多種癥狀，和/或延長正被治療的對象的生存是有效的。在本文情況下，術語“協(xié)同有效”或“協(xié)同效應”指在治療上有效的兩種或更多種化合物在組合使用時提供較累加效應更大的改善的治療效應，該累加效應是基于每種化合物自身使用的效應而預期的。如本文所用，術語“調(diào)節(jié)(modulating)，，或“調(diào)節(jié)(modulate)，，指改變生物學活性 (即增加或降低活性)，尤其是與特定生物分子如蛋白激酶相關的生物學活性的作用。例如，特定生物分子的抑制劑通過降低生物分子如酶的活性而調(diào)節(jié)生物分子，例如酶的活性。 這樣的活性通常以化合物對于例如酶的抑制濃度(IC5tl)——對于抑制劑而言——指示?！巴础被颉疤弁礌顟B(tài)”可以是急性和/或慢性痛，包括但不限于蛛網(wǎng)膜炎；關節(jié)炎 (例如骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、痛風)；背痛(例如坐骨神經(jīng)痛、破裂的椎間盤、脊椎前移、神經(jīng)根病)；燒傷痛；癌癥痛；痛經(jīng)；頭痛(例如偏頭痛、聚集性頭痛(cluster headaches)、緊張性頭痛)；頭和面部疼痛(例如腦神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛)；痛覺增敏；痛覺過敏；炎性痛(例如與腸道易激綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、膀胱炎有關的疼痛，來自細菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕組織形成；分娩或接生疼痛；肌肉痛(例如由于多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、重復應力損傷O^petitive stress injury) (例如書寫痙攣、腕管綜合征、肌腱炎、腱鞘炎))；肌筋膜疼痛綜合征(例如纖維肌痛)；神經(jīng)病性痛(例如糖尿病神經(jīng)病變、灼痛、受壓性神經(jīng)病變、臂叢撕脫、枕神經(jīng)痛、痛風、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征、幻肢或截肢后疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、中樞性痛綜合征或由創(chuàng)傷(例如神經(jīng)損傷)、疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化、格林-巴利綜合征、重癥肌無力、神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化或癌癥治療)引起的神經(jīng)疼痛；與皮膚病有關的疼痛(例如帶狀皰疹、單純皰疹、皮膚腫瘤、囊腫、神經(jīng)纖維瘤)；運動損傷(例如割傷、扭傷、勞損、錯位、骨折、脊椎損傷、頭損傷)；椎管狹窄；外科手術疼痛；觸覺異常性疼痛；顳頌關節(jié)??；血管疾病或損傷(例如脈管炎、冠狀動脈病、再灌注損傷(例如局部缺血、中風或心肌梗塞之后))；其它特定的器官或組織疼痛(例如眼痛、角膜疼痛、骨痛、心臟疼痛、內(nèi)臟痛(例如腎、膽囊、胃腸)、關節(jié)疼痛、牙痛、骨盆高敏性、骨盆痛、腎絞痛、尿失禁)；其它與疼痛有關的疾病(例如鐮狀細胞貧血、AIDS、帶狀皰疹、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、食管炎、燒心(heart burn)、胃食管反流病、胃和十二指腸潰瘍、功能性消化不良、骨吸收病、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細菌性腦膜炎)；或由于移植物抗宿主排斥反應或同種異體移植物排斥引起的疼痛。本發(fā)明的激酶靶標和適應癥蛋白激酶在傳導各種生物途徑的生物化學信號中發(fā)揮關鍵作用。已經(jīng)描述了超過 500種激酶，特異性激酶牽涉廣泛的疾病或狀況(即適應癥)，包括例如癌癥、心血管疾病、 炎性疾病、神經(jīng)疾病和其它疾病，但不限于此。因此，激酶代表小分子治療干預的重要控制點。以下描述本發(fā)明考慮的特異性靶蛋白激酶A-Raf 靶激酶A-Raf (即v_raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物1)是67. 6kDa的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其由染色體Xpll. 4-pll. 2編碼(符號ARAF)。成熟蛋白質(zhì)包括RBD (即 Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域)和佛波醇-酯/DAG-型鋅指結(jié)構(gòu)域，并參與促細胞分裂信號從細胞膜至細胞核的轉(zhuǎn)導。A-Raf抑制劑可用于治療神經(jīng)疾病如多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、 阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏??；瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌 (例如結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如，組織細胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管發(fā)生；神經(jīng)病或炎癥來源的疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關的疼痛和偏頭痛；和與肌肉再生或變性相關的疾病，包括但不限于血管再狹窄、少肌癥、肌營養(yǎng)不良(包括但不限于杜氏肌營養(yǎng)不良、 貝克爾肌營養(yǎng)不良、埃-德二氏肌營養(yǎng)不良、肢帶肌營養(yǎng)不良、面肩肱型肌營養(yǎng)不良、肌強直肌營養(yǎng)不良、眼咽肌營養(yǎng)不良、遠端型肌營養(yǎng)不良和先天性肌營養(yǎng)不良)、運動神經(jīng)元病 (包括但不限于，肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒型進行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮、幼年型脊髓性肌萎縮、脊髓延髓性肌萎縮和成人型脊髓性肌萎縮)；炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于，重癥肌無力、蘭伯特-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括但不限于，甲狀腺機能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)病(包括但不限于，夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟失調(diào))、其它肌病(包括但不限于，先天性肌強直病、先天性副肌強直病、中心核病、纖維狀肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代謝疾病(包括但不限于，磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥、 線粒體性肌病、肉毒堿缺乏癥、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、磷酸甘油酸激酶缺乏癥、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。B-Raf 靶激酶B-Raf (即，vraf鼠肉瘤病毒癌基因同系物Bi)是84. 4kDa的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其由染色體7q34編碼(符號BRAF)。成熟蛋白質(zhì)包括RBD(即，Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域)、Cl ( S卩，蛋白激酶C保守區(qū)1)和STK (即，絲氨酸/蘇氨酸激酶)結(jié)構(gòu)域。靶激酶B-Raf參與促細胞分裂信號從細胞膜至細胞核的轉(zhuǎn)導并且可能在海馬神經(jīng)元的突觸后反應中起作用。因此，RAF家族的基因編碼由Ras調(diào)節(jié)的激酶并且介導對生長信號的細胞反應。實際上，B-Raf激酶是RAS- > Raf- > MEK- > ERK/MAP激酶信號轉(zhuǎn)導途徑的關鍵組分，其在調(diào)節(jié)細胞生長、分裂和增殖中起主要作用，并且當被組成型激活時， 其引起腫瘤發(fā)生。在Raf激酶的幾種同種型中，B型或B-Raf是下游MAP激酶信號轉(zhuǎn)導的
10最強激活劑。BRAF基因在多種人類腫瘤，特別是惡性黑素瘤和結(jié)腸癌中頻繁突變。最常報道的突變是在80%的惡性黑素瘤腫瘤中觀察到的在核苷酸1796處的錯義胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)的顛換(T1796A;B-Raf蛋白中的氨基酸改變是Val<600>至Glu<600>)。功能分析揭示這種顛換是唯一檢測到的突變，該突變不依賴RAS激活，通過將B-Raf轉(zhuǎn)化成主要的轉(zhuǎn)化蛋白而引起B(yǎng)-Raf激酶活性的組成型激活?；谇袄祟惸[瘤通過突變作為“看門人”的催化結(jié)構(gòu)域中的特定氨基酸而形成對激酶抑制劑的抗性。(Balak等人，Clin Cancer Res. 2006，12 :6494-501)。因此，BRAF中Thr-529突變成Ile被預望為對BRAF抑制劑的抗性機制，并且這能被想象為密碼子5 從ACC轉(zhuǎn)變成ATC。Niihori等報道在43個患有心-面-皮膚(CFC)綜合征的個體中，他們在三個個體中鑒定了兩個雜合的KRAS突變，在16個個體中鑒定了八個BRAF突變，這提示RAS-RAF-ERK 途徑的失調(diào)是這三種相關病癥的共同分子基礎(Niihori等人，Nat Genet. 2006,38(3) 294-6)。c-Raf-1 靶激酶c-Raf-1 (即，vraf鼠肉瘤病毒癌基因同系物1)是73. OkDa STK，其由染色體3p25編碼(符號RAF1)。c-Raf-1可通過作為凋亡細胞死亡調(diào)節(jié)子的 BCL2( S卩，B細胞白血病癌基因2)靶向于線粒體?；钚詂-Raf-Ι提高BCL2介導的對凋亡的抗性，c-Raf-Ι磷酸化BAD(即，BCL2結(jié)合蛋白)。c-Raf-Ι與包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、 肺癌和腎細胞癌在內(nèi)的癌癥有關。C-Raf-I還作為腫瘤血管發(fā)生的重要介體而涉及其中 (Hood, J. D.等人，2002，kience 296,2404) C-Raf-I抑制劑還可用于治療急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征(Crump，Curr Pharm Des 2002,8(25) :2M3_8)。fcif-1激活劑可用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如甲狀腺髓樣癌、類癌(carcinoid)、小細胞肺癌和嗜鉻細胞瘤 (Kunnimalaiyaan 等人，Anticancer Drugs 2006,17(2) :139-42)。A-Raf、B-Raf和/或C-Raf抑制劑可用于治療A-Raf介導的、B-Raf介導的或 c-Raf-Ι介導的疾病或狀況，所述疾病或狀況選自神經(jīng)疾病，包括，但不限于多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癲癇發(fā)作和癲癇；腫瘤性疾病，包括，但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、毛細胞性星形細胞瘤、肉瘤、 癌(例如，胃腸癌、肝癌、膽道癌(例如膽管癌、膽管上皮癌)、結(jié)腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如組織細胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管發(fā)生、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌瘤、小細胞肺癌、卡波西式肉瘤和嗜鉻細胞瘤；神經(jīng)病或炎癥來源的疼痛，包括，但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關的疼痛和偏頭痛；心血管疾病，包括，但不限于心力衰竭、缺血性中風、心肌肥厚、血栓癥(如血栓性微血管病綜合征)、動脈粥樣硬化和再灌注損傷；炎癥和/或增生，包括，但不限于牛皮癬、濕疹、關節(jié)炎和自身免疫性疾病和狀況、骨關節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、疤痕、血管再狹窄、纖維變性病癥、類風濕關節(jié)炎、炎性腸病(IBD)；免疫缺陷病，包括，但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病和與HIV有關的卡波西氏肉瘤；腎囊性疾病或前列腺疾病，包括，但不限于糖尿病腎病、多囊腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、多囊肝病、結(jié)節(jié)性硬化癥、希-林二氏病、髓質(zhì)囊性腎病、腎結(jié)核和囊性纖維化；代謝紊亂包括，但不限于肥胖；感染包括，但不限于幽門螺旋桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、HIV和膿毒癥；肺部疾病，包括，但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；遺傳發(fā)育疾病，包括，但不限于努南氏綜合征、科斯特洛綜合征、(面皮膚骨骼綜合征)>LEOPARD綜合征、心面皮膚綜合征(CFC) 和神經(jīng)嵴綜合征異常，其引起心血管疾病、骨骼疾病、腸疾病、皮膚疾病、頭發(fā)疾病及內(nèi)分泌疾??；和與肌肉再生或退化相關的疾病，包括，但不限于少肌癥、肌營養(yǎng)不良癥(包括，但不限于杜氏、貝克爾、埃-德二氏、肢帶、面肩肱肌、肌強直、眼咽、遠端和先天性肌營養(yǎng)不良癥)、運動神經(jīng)元疾病(包括，但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化、嬰兒進行性脊髓性肌萎縮、中間脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括，但不限于皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括，但不限于重癥肌無力、蘭伯特-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括，但不限于甲狀腺機能亢進性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括，但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟失調(diào))、其它肌病(包括，但不限于先天性肌強直、先天性副肌強直、中心核疾病、線狀體肌病、肌管性肌病和周期性癱瘓)和肌肉代謝疾病(包括，但不限于磷酸化酶缺乏、酸性麥芽糖酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏、脫支酶缺乏、線粒體肌病、肉毒堿缺乏、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏、乳酸脫氫酶缺乏和肌腺苷酸脫氨酶缺乏)。可選的化合物形式或衍生物參考具體的化合物描述本文考慮的化合物P-0001或P-0002。此外，化合物P-0001 或P-0002可以以多種不同形式或衍生物存在，所有這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可選的形式或衍生物包括例如，(a)前體藥物和活性代謝物(b)互變異構(gòu)體(c)藥學上可接受的鹽和 (d)固態(tài)形式，包括不同的晶形、多晶型或非晶形固體，包括其水合物和溶劑合物，以及其它形式。(a)前體藥物和代謝物除了本文描述的化合物P-0001或P-0002，本發(fā)明還包括前體藥物(通常藥學上可接受的前體藥物)、活性代謝衍生物(活性代謝物)和其藥學上可接受的鹽。前體藥物是化合物或其藥學上可接受的鹽，當在生理條件下被代謝或當通過溶劑分解被轉(zhuǎn)化時，其產(chǎn)生期望的活性化合物。前體藥物包括而不限于活性化合物的酯、酰胺、 氨甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶劑合物或水合物。通常，前體藥物是無活性的或較活性化合物活性低，但可提供一種或多種有利的處理、施用和/或代謝性質(zhì)。前體藥物可包括其中化合物的-NH基團已進行?；淖凅w，如P-0001或P-0002中任一種的吡咯并[2，3_b]吡啶環(huán)的1 位或氨磺酰基團的氮，其中?；姆至烟峁┗钚运幬锏淖杂?NH基團。一些前體藥物被酶促激活以產(chǎn)生活性化合物，或化合物可進行進一步的化學反應以產(chǎn)生活性化合物。前體藥物可在單個步驟中從前體藥物形式進行到活性形式或可具有一種或多種中間形式，該中間形式自身可具有活性或可以是無活性的。如 The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)中所描述的，前體藥物在概念上能被分成兩個非專有的分類， 生物前體前體藥物和載體前體藥物。一般地，生物前體前體藥物是與相應的活性藥物化合物相比沒有活性或具有低活性的化合物，其含有一個或多個保護基團并通過代謝或溶劑分解轉(zhuǎn)化成活性形式。活性藥物形式和任何釋放的代謝產(chǎn)物都應具有可接受的低毒性。通常， 活性藥物化合物的形成包括是以下類型之一的代謝過程或反應
mtfim.氧化反應的非限制性示例為反應如醇、羰基和酸官能度的氧化；脂肪族碳的羥化；脂環(huán)族碳原子的羥化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳雙鍵的氧化；含有氮官能團的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脫烷基化；氧化性0-和S-脫烷基化；氧化脫氨基以及其它氧化反應。還原反應的非限制性示例為反應如羰基官能度的還原、醇官能度和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團的還原和其它還原反應。氧化杰無變化反應氧化態(tài)無變化反應的非限制性示例為反應如酯和醚的水解、 碳-氮單鍵的水解分裂、非芳香雜環(huán)的水解分裂、在多鍵處的水合和脫水、由脫水反應產(chǎn)生的新原子鍵合、水解脫鹵、鹵化氫分子的去除和其它這樣的反應。載體前體藥物是含有轉(zhuǎn)運部分的藥物化合物，例如，該轉(zhuǎn)運部分促進攝取和/或局部遞送到作用部位(一個或多個)。對這樣的載體前體藥物，期望藥物部分和轉(zhuǎn)運部分之間的連接是共價鍵，前體藥物與藥物化合物相比是無活性的或活性較低，前體藥物和任何釋放轉(zhuǎn)運部分是可接受的無毒的。對于前體藥物，其中的轉(zhuǎn)運部分意欲增強攝取，通常轉(zhuǎn)運部分的釋放應是快速的。在其它情況下，期望利用提供緩慢釋放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如環(huán)糊精。(參見，例如Cheng等，美國專利公開號20040077595，申請?zhí)?10/656，838，通過引用并入本文)。這樣的載體前體藥物通常對口服給予的藥物是有利的。 在一些實例中，轉(zhuǎn)運部分提供藥物的靶向遞送，例如藥物可被結(jié)合到抗體或抗體片段。載體前體藥物可以，例如，用于改進以下性質(zhì)中的一個或多個增加親脂性、增加藥效持續(xù)時間、 增加位點特異性、降低的毒性和不良反應和/或藥物制劑的改進(例如，穩(wěn)定性、水溶解性、 抑制不期望的感官特性或生理化學性質(zhì))。例如，親脂性可通過用親脂羧酸酯化羥基基團或用醇例如脂族醇酯化羧酸基團而增加。Vermuth，supra0代謝物，例如活性代謝物，與上述的前體藥物例如生物前體前體藥物重疊。因此， 這樣的代謝物是藥理學上有活性的化合物或進一步代謝成藥理學上有活性的化合物的化合物，該藥理學上有活性的化合物是由對象身體中代謝過程產(chǎn)生的衍生物。這些之中，活性代謝物是這樣的藥理學上有活性的衍生化合物。對于前體藥物，前體藥物化合物與代謝產(chǎn)物相比通常是沒有活性的或活性較低。對于活性代謝物，母體化合物可以是活性化合物或可以是無活性的前體藥物。例如，在一些化合物中，一個或多個烷氧基可被代謝成羥基，同時保持藥理活性和/或羧基能被酯化，例如葡萄苷酸化(glucuronidation)。在一些情況下，可以存在一種以上代謝物，其中中間代謝物(一種或多種)被進一步代謝以提供活性代謝物。例如，在一些情況下，由代謝葡萄苷酸化產(chǎn)生的衍生化合物可以是無活性的或低活性，并能進一步被代謝以提供活性代謝物?；衔锏拇x物可利用本領域已知的常規(guī)技術來鑒定，它們的活性利用試驗如本文描述的那些試驗來測定。參見，例如Bertolini等人，1997，J. Med. Chem. ,40 :2011-2016 ； Shan 等人，1997，J Pharm Sci 86(7) :756-757 ；Bagshawe,1995, Drug Dev. Res. ,34 220-230 ；Wermuth, supra。(b)互變異構(gòu)體應當理解，一些化合物可顯示互變異構(gòu)。在這樣的情況下，本文提供的式只清楚地描述可能的互變異構(gòu)形式之一。因此，應當理解，本文提供的化合物P-0001或P-0002意欲代表描述的化合物的任何互變異構(gòu)形式，并不僅限于該化合物的附圖
描述的具體互變異構(gòu)
(c)藥學上可接受的鹽除非相反地指出，本文的化合物P-0001或P-0002的說明包括該化合物藥學上可接受的鹽。因此，化合物P-0001或p-0002可以是藥學上可接受的鹽的形式，或可被配制為藥學上可接受的鹽。考慮的藥學上可接受的鹽形式非限制性地包括單鹽、二鹽、三鹽、四鹽，等等。藥學上可接受的鹽在其施用的量和濃度上是無毒的。這種鹽的制備能通過改變化合物的物理特性但不阻止其發(fā)揮生理效應而促進藥理學應用。物理性質(zhì)的有用改變包括降低熔點以促進經(jīng)粘膜施用和增加溶解度以促進施用較高的藥物濃度?；衔颬-0001或 P-0002具有足夠酸性和足夠堿性的官能團，因此能與許多無機堿或有機堿、無機酸和有機酸中的任一種反應，以形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，如含有以下的那些鹽氯化物、溴化物、碘化物、 氫氯化物、乙酸鹽、苯乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、羥乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、谷氨酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、Y -羥基丁酸鹽、苯丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、甲基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、異煙酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、 磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、正磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3-磷酸甘油酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙炔酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽(即，苯磺酸鹽(besylate))、乙磺酸鹽(即，乙磺酸鹽(esylate))、乙烷-1，2-二磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽(即羥乙磺酸鹽 (isethionate))、甲磺酸鹽(即，甲磺酸鹽(mesylate))、萘磺酸鹽、萘_2_磺酸鹽(即， 萘磺酸鹽(napsylate))、丙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(S卩，甲苯磺酸鹽(tosylate))、二甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、酒石酸鹽和三氟乙酸鹽。這些藥學上可接受的酸加成鹽能利用適當?shù)南鄳岫苽?。當酸性官能團，如羧酸或酚存在時，藥學上可接受的鹽還包括堿加成鹽如含有以下的那些鹽芐星(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、 二環(huán)己胺、乙二胺、N，N，_二芐乙二胺、葡甲胺、羥乙基吡咯烷(hydroxyethylpyrrolidine)、 哌啶、嗎啉、哌嗪、普魯卡因、鋁、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅、銨、和單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如二乙胺)，或衍生自氨基酸如L-組氨酸、L-甘氨酸、L-賴氨酸和L-精氨酸的鹽。例如，參見 Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th ed. ,Mack Publishing Co.，Easton, PA, Vol. 2，p. 1457，1995。這些藥學上可接受的堿加成鹽可以利用適當?shù)南鄳獕A而制備。藥學上可接受的鹽可通過標準技術制備。例如，化合物的游離堿形式能溶解于合適的溶劑，如含有適當?shù)乃岬乃芤夯蚝?醇溶液，然后通過蒸發(fā)溶液而分離。在另一實施例中，鹽可通過在有機溶劑中使游離堿和酸反應而制備。如果特定的化合物是酸，則期望的藥學上可接受的鹽可通過任何合適的方法，例如，用適當?shù)臒o機堿或有機堿處理游離酸而制備。(d)其它化合物形式在藥劑是固體的情況下，本領域的技術人員應當理解，化合物和鹽可以以不同的晶形或多晶形形式存在，或可被配制為共晶體，或可以是非晶形形式，或可以是其任何組合 (例如部分結(jié)晶的、部分非晶形的、或多晶型物的混合物)，所有這些意欲在本發(fā)明和特定式的范圍內(nèi)。由于鹽是由酸/堿加成而形成，即，目標化合物的游離堿或游離酸分別與相應的加成堿或加成酸形成酸/堿反應，產(chǎn)生離子電荷相互作用，所以共晶體是在中性化合物之間形成的新的化學種類，產(chǎn)生具有相同晶體結(jié)構(gòu)的化合物和另外分子種類。在一些實例中，化合物P-0001或P-0002中任一種與酸或堿絡合，包括堿加成鹽如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成鹽如醋酸鹽、乙酰水楊酸鹽、苯磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、戊二酸鹽、 鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽和甲苯磺酸鹽；和氨基酸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸或結(jié)氨酸。在化合物P-0001或P-0002中任一種與酸或堿的結(jié)合中， 優(yōu)選形成非晶形絡合物，而不是結(jié)晶物質(zhì)如通常的鹽或共晶體。在一些實例中，絡合物的非晶形形式由另外的過程推進，如通過噴霧干燥、機械化學方法如碾壓、或與酸或堿混合的母體化合物的微波輻射。這樣的非晶形絡合物提供幾個優(yōu)點。例如，相對于游離堿降低熔化溫度促進另外的處理，如熱熔擠壓，以進一步提高化合物的生物藥學性質(zhì)。并且，非晶形絡合物易碎，這為將固體裝入膠囊或片劑形式提供改善的壓縮。另外，化合物P-0001或P-0002中任一種意欲包括鑒定的物質(zhì)的水合形式或溶劑化形式以及未水合形式或未溶劑化形式。例如，化合物P-0001或P-0002中任一種或其鹽包括水合形式或未水合形式。其它的溶劑合物例子包括與合適的溶劑，如異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、醋酸乙酯、醋酸或乙醇胺結(jié)合的P-0001或P-0002中任一種。制劑和施用本文描述的化合物P-0001或P-0002中任一種或其任何形式通常將用于人類對象的治療。然而，化合物P-0001或P-0002中任一種和其組合物還可用于在其它動物對象中治療相似或相同的適應癥，并可通過不同途徑施用，這些途徑包括注射(即胃腸外注射，包括靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、皮下注射和肌肉內(nèi)注射)、經(jīng)口、透皮、經(jīng)粘膜、直腸或吸入。這樣的劑型應允許化合物達到靶細胞。其它因素是本領域熟知的，包括諸如毒性和劑型的考慮因素，其阻礙化合物或組合物發(fā)揮其作用。技術和制劑通常可在Remington =The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott,Williams and ffilkins, Philadelphia，PA，2005(在此通過引用并入)中找到。在一些實施方式中，組合物將包括藥學上可接受的載體或賦形劑，如充填劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、絡合劑、增溶劑和表面活性劑，這些可被選擇以促進化合物通過特定途徑施用。載體的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、各型淀粉、纖維素衍生物、明膠、脂類、脂質(zhì)體、納米顆粒和類似物。載體還包括生理學上相容的液體作為溶劑或用于懸浮液，包括，例如，注射用無菌水溶液(WFI)、鹽水溶液、葡萄糖溶液、 Hank' s溶液、林格溶液、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟和類似物。賦形劑還可包括，例如，膠態(tài)二氧化硅、硅膠、滑石、硅酸鎂、硅酸鈣、硅鋁酸鈉、三硅酸鎂、粉狀纖維素、粗晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、 硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、syloid、stearowet C、氧化鎂、 淀粉、淀粉乙醇酸鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚維酮、交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多庫酯鈉、環(huán)糊精(例如2-羥丙基-δ-環(huán)糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)、 TPGS (d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽)、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯或聚氧化烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇酯吐溫 )、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如來自以下脂肪酸的失水山梨糖醇脂肪酸酯，如油酸、硬脂酸或棕櫚酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、乳糖、乳糖一水合物或噴霧干燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、正磷酸鈣、硫酸鈣、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、葡萄糖、糊精、右旋糖、醋酸纖維素、麥芽糖糊精、二甲基硅油(simethicone)、聚右旋糖(polydextrosem)、殼聚糖、明膠、HPMC(羥丙甲基纖維素)、 HPC (羥丙基纖維素)、羥乙基纖維素和類似物。在一些實施方式中，可利用口服給藥?？蓪⒂糜诳诜玫乃幬镏苽湮锱渲瞥沙Ｒ?guī)的口服劑型如膠囊、片劑和液體制備物如糖漿、酏劑和濃縮的滴劑。如果需要，化合物 P-0001或P-0002中任一種可與固態(tài)賦形劑組合，任選地在加入合適的助劑之后磨碎所得的混合物，并加工顆粒的混合物，以得到例如，片劑、包衣片劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液(例如水溶液、醇溶液或油狀溶液)和類似物。合適的賦形劑是，特別是填充劑如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP 聚維酮)；油狀賦形劑，包括植物油和動物油，如向日葵油、橄欖油或鱈魚肝油?？诜o藥制劑還可含有崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉；潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；增塑劑，如甘油或山梨醇；甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工的調(diào)味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味料、或染料或色素，其可用于識別或鑒定不同的劑量或聯(lián)合物。還提供具有合適包衣的糖衣片核心(dragee cores) 0 為了該目的，可使用濃縮的糖溶液，該糖溶液可任選地含有，例如，阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液(lacquer solutions)和合適的有機溶劑或溶劑混合物?？梢钥诜褂玫乃幬镏苽湮锇ㄓ擅髂z制成的推入配合膠囊(push-fit capsules)( “膠囊(gelcaps)”)以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分，該活性成分與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選地穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于合適的液體，如脂肪油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇中。在一些實施方式中，可利用注射(胃腸外施用)，例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和/ 或皮下注射。用于注射的化合物P-0001或P-0002中任一種和其組合物可在無菌液體溶液， 優(yōu)選生理相容的緩沖液或溶液，如鹽水溶液、Hank' s溶液或林格溶液中配制。分散體還可在非水溶液，如甘油、丙二醇、乙醇、液態(tài)聚乙二醇、三醋精和植物油中制備。溶液還可含有防腐劑，如羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞和類似物。 此外，化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物可以固態(tài)形式，包括，例如，凍干形式配制，并在使用之前再溶解或懸浮。在一些實施方式中，可利用經(jīng)粘膜、局部或透皮施用。在這種化合物P-0001或 P-0002中任一種的制劑中，利用適合于待滲入的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑通常是本領域已知的，包括，例如，對于經(jīng)粘膜施用，膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。此外，可利用洗滌劑以促進滲透。經(jīng)粘膜施用，例如，可通過鼻腔噴霧或可以是栓劑(直腸栓劑或陰道栓劑)。用于局部施用的化合物P-0001或P-0002中任一種的組合物可通過選擇本領域已知的適當載體被配制為油、霜、洗劑、軟膏和類似物。合適的載體包括植物油或礦物油、白礦脂(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些實施方式中，選擇載體以便活性成分是可溶的。如果需要，還可包括乳化劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和抗氧化劑以及賦予顏色或香味的劑。用于局部施加的霜優(yōu)選從礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配制，在該混合物中混合溶解于少量溶劑(例如油)的活性成分。此外，通過透皮方法的施用可包括透皮貼劑或敷料如用活性成分和任選地一種或多種本領域已知的載體或稀釋劑浸透的繃帶。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用，在整個給藥方案中，劑量施用將是連續(xù)的而不是間歇的。在一些實施方式中，化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物作為吸入劑施用?；衔飌-0001或P-0002中任一種或其組合物可被配制為干粉或合適的溶液、懸浮液或氣溶膠?？捎帽绢I域已知的合適添加劑配制粉劑和溶液。例如，粉劑可包括合適的粉末基料(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可包括丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉和其它添加劑， 如酸、堿和緩沖鹽。這樣的溶液或懸浮液可經(jīng)噴霧器、泵、霧化器或噴灑器和類似物通過吸入施用?；衔颬-0001或P-0002中任一種或其組合物還可與其它吸入治療聯(lián)合使用，例如皮質(zhì)類固醇如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松；β激動劑如沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅；抗膽堿能劑如異丙托溴銨或噻托溴銨；血管擴張劑如曲前列環(huán)素(tr印rostinal)和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治療性蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，如單鏈或雙鏈DNA或RNA、siRNA ；抗生素如妥布霉素；毒蕈堿受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞因子拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉(cromolyn sodium)； 奈多羅米鈉；和色甘酸鈉(soudium cromoglycate)。要施用的化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物的量可通過標準程序測定，該標準程序考慮多種因素如化合物活性(體外，例如化合物IC5tl對靶，或動物效力模型中的體內(nèi)活性)、動物模型中藥物代謝動力學結(jié)果(例如生物學半衰期或生物利用率)、對象的年齡、大小和體重，以及與對象相關的病癥。這些和其它因素的重要性是本領域的普通技術人員熟知的。一般，劑量范圍為約0. 01至50mg/kg被治療對象，也可以是約0. 1至 20mg/kg被治療對象?？墒褂枚鄤┝??；衔颬-0001或P-0002中任一種或其組合物還可與治療同一疾病的其它治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合使用包括在不同時間施用化合物P-0001或P-0002中任一種和一種或多種其它治療，或共同施用化合物P-0001或p-0002中任一種和一種或多種其它治療。在一些實施方式中，通過本領域普通技術人員熟知的方法可修改聯(lián)合使用的化合物p-0001或 P-0002中任一種或其它治療的劑量，例如相對于單獨使用的化合物或治療，減少給藥的量。
應當理解，聯(lián)合使用包括與其它治療、藥物、醫(yī)學程序等一起使用，其中其它治療或程序與化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物相比可在不同的時間施用(例如在短時間內(nèi)，如數(shù)小時內(nèi)(例如1、2、3、4-M小時)，或在較長時間內(nèi)(例如1-2天、2-4 天、4-7天、1-4周))，或在與化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物相同的時間施用。聯(lián)合使用還包括與施用一次或不常施用的治療或醫(yī)學程序如手術一起使用，以及在其它治療或程序之前或之后短時間或較長時間內(nèi)施用化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供通過不同施用途徑或通過相同施用途徑遞送的化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物和一種或多種其它藥物治療的遞送。針對任何施用途徑的聯(lián)合使用包括以任何制劑一起通過相同施用途徑遞送的化合物P-0001或 P-0002中任一種或其組合物和一種或多種藥物治療，該制劑包括其中兩種化合物以這樣的方式——施用時保持它們的治療活性——化學連接的制劑。一方面，其它藥物治療可與化合物P-0001或P-0002中任一種或其組合物共同施用。通過共同施用的聯(lián)合使用包括施用化學連接的化合物的共同制劑或制劑，或在相互的短時間內(nèi)(例如1小時、2小時、3小時、 長至24小時內(nèi))施用以相同或不同途徑施用的單獨制劑中的兩種或更多種化合物。單獨制劑的共同施用包括通過經(jīng)一個裝置，例如相同的吸入裝置、相同的注射器等遞送的共同施用，或在相互的短時間內(nèi)從單獨的裝置施用。通過相同途徑遞送的化合物P-0001或P-0002 中任一種和一種或多種另外的藥物治療的共同制劑包括將物質(zhì)制備在一起，以便它們可通過一個裝置施用，包括在一種制劑中組合的單獨的化合物，或被修飾以便它們被化學連接而仍然保持它們的生物活性的化合物。這種化學連接的化合物可具有在體內(nèi)基本上被維持的連接，或該連接可在體內(nèi)裂開，使兩個活性組分分離。
實施例下面描述涉及本發(fā)明的實施例。在大多數(shù)情況下，可利用可選的技術。實施例旨在舉例說明而不是對本發(fā)明范圍的限制或約束。在一些實施例中，由于分子中原子的同位素分布，指示化合物的質(zhì)譜結(jié)果可具有一個以上的值，如具有溴或氯取代基的化合物。用于形成固態(tài)形式的已知化合物的合成可在例如，在美國專利申請序列號11/473，347(還參見，PCT公開W02007002433)和美國專利申請序列號11/960，590 (公開號2008/0167338)中找到，關于制備化合物的方法的其公開內(nèi)容在此通過引用被并入。實施例1 :N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0001的合成。如方案1所示的，在四個步驟中從2，4- 二氟-苯胺1合成N-[3_(4-氰基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0001。方案權利要求
1.化合物，其選自N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[3-(4-乙炔基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4- 二氟_苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺和其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1所述的化合物，其是N-[3-(4-氰基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1所述的化合物，其是N-[3-(4-乙炔基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。
4.組合物，其包括根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
5.試劑盒，其包括根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽或根據(jù)權利要求4 所述的組合物。
6.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽，其用作藥物。
7.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽或根據(jù)權利要求4所述的組合物在制備用于治療疾病或狀況的藥物中的用途，其中對于所述疾病或狀況，Raf蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)提供治療益處。
8.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽或根據(jù)權利要求4所述的組合物在制備用于治療選自痛和多囊腎病的疾病或狀況的藥物中的用途。
9.治療遭受Raf激酶-介導的疾病或狀況或瀕臨Raf激酶_介導的疾病或狀況危險的對象的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽或根據(jù)權利要求4所述的組合物。
10.治療遭受選自痛和多囊腎病的疾病或瀕臨選自痛和多囊腎病的疾病危險的對象的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽或根據(jù)權利要求4所述的組合物。
全文摘要
公開了N-[3-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[3-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺和其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和實施方式中，公開的化合物或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式對至少一種Raf蛋白激酶是有活性的。還公開了其用于治療疾病和狀況，包括與Raf蛋白激酶活性有關疾病和狀況，包括痛和多囊腎病，的方法。
文檔編號A61K31/4745GK102421775SQ201080020676
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月10日 優(yōu)先權日2009年3月11日
發(fā)明者P·N·阿布拉漢姆, W·斯皮瓦克 申請人:普萊?？乒?br>