專利名稱：腈衍生物及其藥學(xué)用途與組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腈衍生物及包含腈衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及此化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，制備此化合物的方法，用于制備此化合物的中間體和此化合物于治療高增殖疾病、發(fā)炎疾病和病毒與細(xì)菌感染的用途。
背景技術(shù)：
前述衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有下列性質(zhì)的一或多者AKT抑制、細(xì)胞周期高增殖的抑制、癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的細(xì)胞周期特定誘發(fā)、LTB4活性的抑制，及于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯示腫瘤尺寸顯著降低的抗血管生成活性。因此，此化合物是用于治療哺乳動(dòng)物的廣范圍的異常，其包括但不限于包含高增殖疾病，諸如，頭部及頸部的癌癥(包含膠質(zhì)瘤)、抗藥性肺癌、人類的動(dòng)情激素依賴性或非依賴性的癌癥、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌。動(dòng)情激素依賴性的癌癥的非限制性例子是乳癌及卵巢癌。因其抑制LTO4活性，此化合物可用于治療發(fā)炎疾病，諸如，過敏、氣喘和關(guān)節(jié)炎，且因其AKT抑制及細(xì)胞素活化，此化合物也可用于治療毒病及細(xì)菌感染?，F(xiàn)今具有重大興趣發(fā)現(xiàn)用于前述疾病的新穎治療。經(jīng)取代的異硫脲化合物的鹽于Miller等人的JACS，Vol. 62，2099-2103 (1940)； Shapiro 等人的 Radiation Research，Vol. 7，No. 1，22-34(1957) ;King 等人的 Biochemistry, Vol. 17，No. 8，1499—1506(1978) ；Bauer 及 Welsh 的 J. Org. Chem. Vol. 26， No. 5，1443-1445(1961) ；Southan 等人的 Br. J. Pharmacol.，Vol. 114,510-516(1995)；及 Gerber 等人的 Organic Synthesis, Vol. 77,186 (2000)中提及。發(fā)明_既述在特別實(shí)施例，本發(fā)明涉及一種用于治療高增殖疾病(包括但不限于包含哺乳動(dòng)物(包括但不限于包含人類)的癌癥、發(fā)炎疾病和病毒與細(xì)菌感染)的藥物組合物，包含抗高增殖疾病、抗發(fā)炎、抗病毒或抗細(xì)菌的有效量的式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種用于治療哺乳動(dòng)物的高增殖疾病、發(fā)炎疾病、病毒感染或細(xì)菌感染的藥物組合物，包含抗高增殖疾病、抗發(fā)炎、抗病毒或抗細(xì)菌的有效量的式I化合物
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，Z是硫。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，該式I化合物是式II的化合物
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，該藥學(xué)上可接受的酸是HCl或HBr。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，前提條件是該組合物不含有S-氰基甲基異硫脲HBr。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該化合物是S-(3-氰基丙基) 異硫脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該化合物是S-(3-氰基丙基) 異硫脲鹽酸鹽。
8.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包含選自S-(2-氰基乙基)異硫脲、 S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、 S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-(l-氰基甲基萘-2-基)) 甲基異硫脲的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該高增殖疾病是細(xì)胞高增殖， 且該組合物包含抗高增殖有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該高增殖疾病是癌癥，且該組合物包含抗癌癥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求1至8及10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該高增殖疾病是癌癥， 且該組合物包含誘發(fā)細(xì)胞凋亡有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該組合物是劑量單位形式。
13.一種如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的胃腸外藥物組合物。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，該哺乳動(dòng)物是人類。
15.一種治療高增殖疾病、發(fā)炎疾病、病毒感染或細(xì)菌感染的方法，包括向需要這種治療的患者施用抗高增殖疾病、抗發(fā)炎疾病、抗病毒感染或抗細(xì)菌感染有效量的式I化合物，
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，該高增殖疾病是細(xì)胞高度增殖，且施用抗高增殖有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，該高增殖疾病是癌癥，且施用抗癌癥有效量的式 I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求15或17所述的方法，其中，該高增殖疾病是癌癥，且施用誘發(fā)細(xì)胞凋亡有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，該高增殖疾病選自由乳房、膀胱、骨骼、腦部、中樞及外圍神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、內(nèi)分泌腺、食道、子宮內(nèi)膜、生殖細(xì)胞、頭部及頸部、腎臟、肝臟、肺臟、喉頭及下咽、間皮癌、肉瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及外陰部的癌癥；遺傳性癌癥、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及威爾姆氏腫瘤；白血病、淋巴癌、 非何杰金氏癥、慢性及急性的骨髓性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、何杰金氏癥、多發(fā)性骨髓瘤及T-細(xì)胞淋巴癌；骨髓發(fā)育不良癥候群、漿細(xì)胞瘤、腫瘤伴生癥候群、未知原發(fā)癌、 抗藥性癌癥及AIDS相關(guān)的惡性病所組成的組，且該疾病通過下列方式來治療向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用抗高增殖疾病有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，該高增殖疾病選自由頭部及頸部癌癥、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、抗型的肺及任何女性癌癥、卵巢癌和結(jié)腸癌所組成組的癌癥，且該疾病通過下列方式來治療向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用抗癌癥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，該高增殖疾病選自由頭部及頸部癌癥、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌所組成的組。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，該頭癌是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
23.如權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該患者是人類。
24.一種治療權(quán)利要求15所述的抗高增殖疾病的方法，其中，該疾病是回應(yīng)哺乳動(dòng)物患者的細(xì)胞凋亡的誘發(fā)，包括向需要的患者個(gè)別地、同步地、同時(shí)地、依序地或時(shí)間順序交錯(cuò)地施用一定量的活性化合物和一定量的至少一種第二化合物或放射，所述活性化合物是權(quán)利要求20中定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該第二化合物選自由化療抗癌劑及靶向特異性抗癌劑所組成組的抗癌劑，其中，該活性化合物及該第二化合物或放射的量造成治療效果。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中，該第二化合物選自由(i)烷基化/氨基甲酰基化的試劑；(ii)鉬衍生物；(iii)抗有絲分裂的試劑/微管素抑制劑；(iv)拓樸異構(gòu)酶抑制劑；(V)嘧啶拮抗劑；(Vi)嘌呤拮抗劑；(Vii)葉酸拮抗劑；及(Viii)經(jīng)注射的放射活性材料所組成的組。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，其中，該靶向特異性抗癌劑選自由(i)激酶抑制劑； ( )蛋白質(zhì)降解酶抑制劑；(iii)組織蛋白去乙酰酶抑制劑；(iv)熱休克蛋白90抑制劑； (ν)血管標(biāo)靶劑(VAT)抗血管生成的藥物和KDR酪氨酸激酶抑制劑；(vi)單株抗體與單株抗體的突變體及共軛物及抗體片斷；(vii)寡聚核苷酸為主的治療劑；(Viii)Toll樣受體/ TLR 9激動(dòng)劑、TLR 7激動(dòng)劑及其類似物，或TLR 7/8激動(dòng)劑與作為TLR 7/8激動(dòng)劑的免疫刺激RNA ； (ix)蛋白酶抑制劑；(χ)荷爾蒙治療劑；(xi)博萊霉素；(xii)類視色素；(xiii) DNA甲基轉(zhuǎn)化酶抑制劑；(xiv)阿拉諾新；(XV)細(xì)胞激素；(xvi)干擾素；及(xvii)死亡受體激動(dòng)劑所組成的組。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其中，該式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌癥有效量的放射個(gè)別地、同步地、同時(shí)地、依序地或時(shí)間順序交錯(cuò)地施用。
28.如權(quán)利要求15至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中，Z是硫。
29.如權(quán)利要求15至觀中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該化合物是S-(3-氰基丙基)異硫脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求15至四中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該化合物是S-(3-氰基丙基)異硫脲鹽酸鹽。
31.如權(quán)利要求15至觀中任一項(xiàng)所述的方法，其中，該化合物選自S-(2-氰基乙基) 異硫脲、S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-2G-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、 S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-(l-氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.一種式I化合物，
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中，Z是硫。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物，前提條件是該化合物不是S-(3-氰基丙基)異硫脲或S-對(duì)-氰基苯甲基異硫脲的氫溴酸鹽。
35.如權(quán)利要求32所述的化合物，前提條件是該化合物不是S-(氰基甲基)異硫脲、 S-(2-氰基乙基)異硫脲、S-(3-氰基丙基)異硫脲，或S-對(duì)-氰基苯甲基異硫脲的藥學(xué)上可接受的鹽。
36.如權(quán)利要求32所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提條件是該化合物不選自S-(氰基甲基)異硫脲、S-(2_氰基乙基)異硫脲、S-(3_氰基丙基)異硫脲和S-對(duì)-氰基苯甲基異硫脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.如權(quán)利要求32所述的化合物，選自S-(4-氰基丁基)異硫脲、S-(5-氰基戊基)異硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-2G-[2-氰基乙基]苯基)乙基異硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基異硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基異硫脲、S-(3_氰基甲基苯基) 甲基異硫脲和S-(l_氰基甲基萘-2-基))甲基異硫脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中，該式I化合物選自下列化合物
39.一種用于治療哺乳動(dòng)物的高增殖疾病、發(fā)炎疾病、病毒感染或細(xì)菌感染的藥物組合物，包含抗高增殖疾病、抗發(fā)炎、抗病毒或抗細(xì)菌的有效量的如權(quán)利要求38項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中，該高增殖疾病是癌癥，且該組合物包含誘發(fā)細(xì)胞凋亡量的該化合物。
41.一種治療哺乳動(dòng)物的高增殖疾病、發(fā)炎疾病、病毒感染或細(xì)菌感染的方法，包括向需要的患者施用抗高增殖疾病、抗發(fā)炎、抗病毒或抗細(xì)菌的有效量的如權(quán)利要求38項(xiàng)的化合物的這種治療。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中，該高增殖疾病是癌癥，且該藥物以誘發(fā)細(xì)胞凋亡的量施用。
全文摘要
公開腈衍生物及包含腈衍生物的藥物組合物。該藥物組合物包含式I化合物及此化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。還公開用于制備此化合物的方法，用于制備此化合物的中間體，及此化合物在治療高增殖疾病、發(fā)炎疾病，及病毒與細(xì)菌感染及誘發(fā)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102438612SQ201080022390
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日
發(fā)明者K·梅儂 申請(qǐng)人:塞爾休迪克斯公司