專利名稱：用于改變黏膜內(nèi)襯的生物物理特性的檸檬酸鈣及乳酸鈣調(diào)配物的制作方法
用于改變黏膜內(nèi)襯的生物物理特性的檸檬酸鈣及乳酸鈣調(diào)
配物相關(guān)的申請(qǐng)本申請(qǐng)要求受益于2009年3月沈日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案61/163，772以及2009 年12月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案61Λ67，747。上述所有申請(qǐng)的揭示內(nèi)容在此全文引入
以供參考。
背景技術(shù)：
全世界有數(shù)百萬(wàn)人類遭受可經(jīng)由改變黏膜內(nèi)襯來(lái)治療或預(yù)防的疾病或病癥。許多器官都有液體黏膜內(nèi)襯，且其生物物理特性可有助于或阻止正常的功能。在廣泛與粘膜內(nèi)襯的性質(zhì)有關(guān)的損害健康的效應(yīng)中，例如，在正常的呼氣期間從上呼吸道粘膜內(nèi)襯液體 (UAL) “脫落”的顆粒可攜帶可生存的、感染性的細(xì)菌或病毒病原體，像是嚴(yán)重急性呼吸道癥候群(SARQ冠狀病毒、流行性感冒及結(jié)核病，其能夠通過(guò)吸入傳播到健康個(gè)體；UAL的表面張力已顯示對(duì)阻塞性睡眠呼吸中止癥候群扮演重要角色；以及由于病毒/分枝桿菌而改變腸道的黏膜內(nèi)襯可能導(dǎo)致延長(zhǎng)發(fā)炎性腸病。經(jīng)控制的黏膜內(nèi)襯的生物物理特性的改變可有效地治療/預(yù)防許多這些損害健康的效應(yīng)。之前，改變肺黏膜內(nèi)襯液體的物理特性的非-表面活性劑已顯示用于治療及預(yù)防一些疾病及病癥的傳染。主要將含有等張性生理食鹽水溶液或高張性生理食鹽水溶液的噴霧化調(diào)配物用于限制生物性噴霧形成和/或感染的傳播。干燥粉體提供比液體調(diào)配物更實(shí)質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)(例如容易傳送等等)。然而，許多這些調(diào)配物卻有使它們不適于作為干燥粉體的爭(zhēng)議，例如有關(guān)將鹽類處理成可吸入型式的干燥粉體、許多鹽類的低溶解度、易溶鹽類的高吸濕性、以及限制吸入劑治療的放熱定性的挑戰(zhàn)。因此，亟需發(fā)展一種能夠改變黏膜內(nèi)襯的額外調(diào)配物，且不會(huì)有上述列示不欲有的性質(zhì)。因而需要繼續(xù)進(jìn)行額外制定工作(亦即，組合氯化鈣與其它賦形劑，以降低最終產(chǎn)品的負(fù)載量)以及鑒定其它鹽類，以達(dá)成在所述調(diào)配物中所要的鈣、鈉及氯離子含量。理想地，這些新穎的調(diào)配物可包括大量呈安定干燥粉體的鈣鹽，其能夠噴霧化而用于肺部傳遞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是關(guān)于醫(yī)藥組合物，包括以選自乳酸鈣和檸檬酸鈣所組成群組的鈣鹽作為活性成分，其中，所述醫(yī)藥組合物適合用于吸入劑。在一些具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包括鈉鹽。所述鈉鹽可為氯化鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉或偏硅酸鈉。在優(yōu)選的具體實(shí)施例中，所述鈉鹽是氯化鈉。在一些具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包括呈8 1(摩爾摩爾)比率的鈣與鈉。在其它具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包括呈1 2(摩爾摩爾)比率的鈣與鈉。在其它具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包括呈1 1.3(摩爾摩爾)比率的鈣與鈉。在一些具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)傳遞約0. 01毫克/公斤體重/劑量至約10毫克 /公斤體重/劑量的鈣劑量到肺部。在其它具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)提供約0. 001毫克/公斤體重/劑量至約10毫克/公斤體重/劑量的鈉劑量到肺部。在一些具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)傳遞約0. 01毫克/公斤體重/劑量至約10毫克/ 公斤體重/劑量的鈣劑量到鼻腔。在其它具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)提供約 0. 001毫克/公斤體重/劑量至約10毫克/公斤體重/劑量的鈉劑量到鼻腔。在一些具體實(shí)施例中，所述組合物是液體調(diào)配物。所述液體調(diào)配物可為溶液或懸浮液。在一些具體實(shí)施例中，所述乳酸鈣是以約0.1%至約20% (w/v)存在。在其它具體實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是干燥粉體。鈣鹽可為乳酸鈣或檸檬酸鈣。 在一些具體實(shí)施例中，所述鈣鹽是以約0.5%至約90% (w/w)存在。醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包括額外的治療劑。所述醫(yī)藥組合物可為單位劑量組合物。本發(fā)明亦關(guān)于用于治療呼吸道感染的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈現(xiàn)呼吸道感染的病征的個(gè)體有效量的醫(yī)藥組合物，其系適合的包括以乳酸鈣或檸檬酸鈣作為活性成分的吸入劑。本發(fā)明亦關(guān)于用于預(yù)防呼吸道感染的方法，包括投予處于接觸呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體有效量的醫(yī)藥組合物，其系適合的包括以乳酸鈣或檸檬酸鈣作為活性成分的吸入劑。本發(fā)明亦關(guān)于用于降低呼吸道感染傳播的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈現(xiàn)呼吸道感染的病征的個(gè)體有效量的醫(yī)藥組合物，其系適合的包括以乳酸鈣或檸檬酸鈣作為活性成分的吸入劑。在一些具體實(shí)施例中，所述呼吸道感染是選自下列所組成群組的細(xì)菌所產(chǎn)生的感染月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae) > 克雷白氏月市炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黍占月莫莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、月市炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、月市炎霄菜菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、腸產(chǎn)氣桿菌屬(Enterobacter spp·)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter spp.)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍德菌屬(Burkholderia spp)及其組合。在其它具體實(shí)施例中，所述感染是選自下列所組成群組的病毒所產(chǎn)生的感染流感病毒(influenza virus)、呼吸道 g蟲(chóng)合病毒(respiratory syncytial virus)、腺病毒 (adenovirus)、間質(zhì)月市炎病毒(metapneumovirus)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus)、苜I(mǎi)j流感病毒(para influenza virus)、鼻病毒(rhinovirus)、單純j"生;) 疫病毒(herpes simplex virus)、SARS冠狀病毒(SARS-冠狀病毒)及天花病毒(smallpox)。本發(fā)明亦關(guān)于用于治療慢性肺部疾病的方法，所述疾病包括哮喘(asthma)(例如，過(guò)敏性/異位性、幼童性、晚期、咳嗽變異性或慢性阻塞性)、氣道過(guò)度反應(yīng)性、過(guò)敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纖維化、初期喘鳴等。所述鹽調(diào)配物在個(gè)體中對(duì)阻斷慢性肺部疾病的急性發(fā)作有效。例
5示性肺部疾病包括哮喘(例如，過(guò)敏性/異位性、幼童性、晚期、咳嗽變異性或慢性阻塞性)、 氣道過(guò)度反應(yīng)性、過(guò)敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纖維化、初期喘鳴等。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于用于阻斷慢性肺部疾病的急性發(fā)作及預(yù)防支氣管收縮和支氣管痙攣的方法，其是由于抗原暴露(例如，過(guò)敏原、病源體及及其它環(huán)境刺激)所致。


圖1是顯示暴露在檸檬酸鈣干燥粉體的細(xì)胞降低流行性感冒效價(jià)的圖表，其是比較給藥后M小時(shí)與未處理的細(xì)胞控制組(空氣)及暴露在白氨酸干燥粉體的細(xì)胞控制組。圖2是顯示乳酸鈣的液體調(diào)配物抑制流行性感冒感染的圖表。與未處理的控制組 (空氣)比較，乳酸鈣調(diào)配物顯著降低病毒感染。圖3是顯示經(jīng)乳酸鈣干燥粉體處理的細(xì)胞降低流行性感冒傳染的圖表，其顯示比較未處理的控制組(空氣)，給藥后M小時(shí)具有降低的病毒效價(jià)。圖4是傳遞(pass-through)模型的示意圖。圖5A是顯示暴露在干燥粉體的細(xì)菌的傳遞模型結(jié)果圖示。硫酸鈣Ca/ cm2傳遞劑量)降低細(xì)菌移動(dòng)通過(guò)海藻酸鈉模擬物。圖5B是顯示暴露在干燥粉體的細(xì)菌的再傳遞模型的結(jié)果圖示。硫酸鈣5 μ g Ca/cm2傳遞劑量)降低細(xì)菌移動(dòng)通過(guò)海藻酸鈉模擬物。經(jīng)測(cè)試的鈣鹽調(diào)配物包含0 μ g、4. 3 μ g、6. 4 μ g或10 μ g的鈣。硫酸鈣3 μ g Ca/cm2傳遞劑量)， 醋酸鈣(10 μ g Ca/cm2傳遞劑量)及乳酸鈣(6. 4 μ g Ca/cm2傳遞劑量)鹽類降低細(xì)菌移動(dòng)通過(guò)海藻酸鈉模擬物。圖6是顯示乳酸鈣以劑量反應(yīng)方式降低流行性感冒傳染的圖示。與空氣控制組比較，各別乳酸鈣干燥粉體濃度皆降低病毒效價(jià)。圖7是顯示乳酸鈣的液體調(diào)配物在濃度為0. 116M下適度地降低肺炎感染的細(xì)菌負(fù)載量的圖示。圖8A至C是顯示鈣干燥粉體調(diào)配物對(duì)抗不同病毒病源體的抗病毒活性的圖示。使用暴露在沒(méi)有調(diào)配物的Calu-3細(xì)胞作為控制組，并與暴露在PUR111、PURl 12和PURl 13的 Calu-3細(xì)胞比較。定量暴露到各噴霧劑調(diào)配物的細(xì)胞所釋出的病毒濃度。線條表示個(gè)別測(cè)試重復(fù)孔的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明是關(guān)于乳酸鈣及檸檬酸鈣調(diào)配物。所述調(diào)配物亦可包括鈉鹽。具體地，調(diào)配物可包括具有或不具有鈉鹽(例如氯化鈉)的檸檬酸鈣和/或乳酸鈣。調(diào)配物可為液體 (例如，溶液、懸浮液)或干燥粉體。所述調(diào)配物是經(jīng)處理及調(diào)配，以使它們的物理及空氣動(dòng)力學(xué)性質(zhì)適用于傳遞到呼吸道(例如，上呼吸道、呼吸氣道、肺)。如本文所述，研究結(jié)果顯示抑制、預(yù)防及防止呼吸道感染的傳播。術(shù)語(yǔ)“呼吸道感染”是本領(lǐng)域的術(shù)語(yǔ)，意指上呼吸感染(例如，鼻腔、咽、喉的感染) 及下呼吸感染(例如，氣管、主支氣管、肺的感染)及其組合。與呼吸道感染有關(guān)的典型病征包括鼻充血、咳嗽、流鼻水、喉嚨痛、發(fā)燒、面部?jī)?nèi)壓、打噴嚏、胸痛及呼吸困難。
術(shù)語(yǔ)“肺炎”是本領(lǐng)域的術(shù)語(yǔ)，意指肺部的發(fā)炎病狀。肺炎可能有多種原因造成， 包括細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲(chóng)的感染、以及對(duì)肺部的化學(xué)或物理傷害。與肺炎有關(guān)的典型病征包括咳嗽、胸痛、發(fā)燒和呼吸困難。肺炎的臨床診斷在所屬領(lǐng)域中是周知的，可包括X 光和/或痰液檢查。術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌性肺炎”意指細(xì)菌性感染所造成的肺炎，例如包括下列所致呼吸道的感染月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、克雷白氏月市炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、月市炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、月市炎毒楽菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、腸產(chǎn)氣桿菌屬(Enterobacter spp.)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter spp·)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus)、嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍德菌屬(Burkholderia spp)及其組合。術(shù)語(yǔ)“病毒性肺炎”意指病毒性感染所造成的肺炎。主要造成病毒性肺炎的病毒例如包括流感病毒(influenza virus)、呼吸道融合病毒(respiratory syncytial virus (RSV))、腺病毒(adenovirus)、及間質(zhì)肺炎病毒(metapneumovirus)。單純性皰疹病毒 (herpes simplex virus)對(duì)一般群眾而言是少見(jiàn)的肺炎起因，但卻常見(jiàn)于新生兒。免疫系統(tǒng)減弱的人們也會(huì)處于由巨細(xì)胞病毒(CMV)造成的肺炎的風(fēng)險(xiǎn)中。本文所用的術(shù)語(yǔ)“噴霧劑”意指顆粒(包括液體及非-液體顆粒，例如干燥粉體) 的細(xì)水霧的任何制劑，典型具有體積中質(zhì)幾何直徑為約0. 1至約30微米(microns)，或具有質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑為介于約0. 5至約10微米。優(yōu)選地，噴霧劑顆粒的體積中質(zhì)幾何直徑為小于約10微米。噴霧劑顆粒的優(yōu)選體積中質(zhì)幾何直徑為約5微米。例如，所述噴霧劑可含有體積中質(zhì)幾何直徑為下列范圍的顆粒介于約0. 1至約30微米、介于約0. 5至約20微米、介于約0. 5至約10微米、介于約1. O至約3. O微米、介于約1. O至5. O微米、介于約1. O至10. O微米、介于約5. O至15. O微米。優(yōu)選的質(zhì)量中質(zhì)空氣流動(dòng)力學(xué)直徑為介于約0. 5至約10微米、介于約1. O至約3. O微米、和介于約1. O至5. O微米。本文所用的術(shù)語(yǔ)“呼吸道”包括上呼吸道(例如，鼻道、鼻腔、喉嚨、咽)、呼吸信道 (例如，喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管)及肺(例如，呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。至于本文所用“IX”張力意指相對(duì)于正常人類血液與細(xì)胞為等滲透壓的溶液。相對(duì)于IX，使用適當(dāng)乘數(shù)溶液來(lái)記載相比于正常人類血液與細(xì)胞為低滲透壓或高滲透壓的溶液。例如，低滲透壓溶液可具有ο. 1X、0. 25X或0. 5X張力，而高滲透壓溶液可具有2X、3X、 4X、5X、6X、7X、8X、9X 或 IOX 張力。本文所用術(shù)語(yǔ)“干燥粉體”意指含有細(xì)微經(jīng)分散可吸入的干燥顆粒的組成物，且能夠分散于吸入劑裝置，接著被受試者吸入。所述干燥粉體或干燥顆?？珊懈哌_(dá)約15%水或其它溶劑，或?qū)嵸|(zhì)上不含水或其它溶劑，或?yàn)闊o(wú)水的。調(diào)配物本發(fā)明是關(guān)于鹽調(diào)配物，包括以乳酸鈣和/或檸檬酸鈣作為活性成分，且可視需要地含有額外的鹽類或試劑。用于投予到呼吸道的鹽調(diào)配物例如作為噴霧劑。所述鹽調(diào)配物對(duì)于治療、預(yù)防和/或降低呼吸道感染疾病的接觸傳染(例如，病毒感染、細(xì)菌感染)有效。所述鹽調(diào)配物對(duì)于治療慢性肺部疾病亦有效。例示性肺部疾病包括哮喘(例如，過(guò)敏性 /異位性、幼童性、晚期、咳嗽變異性或慢性阻塞性)、氣道過(guò)度反應(yīng)性、過(guò)敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、囊狀纖維化、 初期喘鳴等。所述鹽調(diào)配物在個(gè)體中對(duì)于阻斷慢性肺部疾病的急性發(fā)作有效。所述鹽調(diào)配物對(duì)于預(yù)防支氣管收縮及支氣管痙攣有效，其是由于抗原(例如，過(guò)敏原、病源體及其它環(huán)境刺激)所致。所述鹽調(diào)配物對(duì)于改變呼吸道的粘膜內(nèi)襯的生物物理特性有效。這些特性包括例如黏液表面處的凝膠化、黏膜內(nèi)襯的表面張力、黏膜內(nèi)襯的表面彈性和/或黏度、黏膜內(nèi)襯的體積彈性和/或黏度。不欲受限于特定理論，咸相信通過(guò)本文所述鹽調(diào)配物及方法所產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)(例如，治療及預(yù)防的優(yōu)點(diǎn))是由于在投予所述鹽調(diào)配物后，增加呼吸道(例如肺粘液或呼吸道內(nèi)襯液體)中鈣陽(yáng)離子(通過(guò)鹽調(diào)配物中鈣鹽所提供的Ca2+)的量。所述鹽調(diào)配物減緩抗原通過(guò)呼吸道內(nèi)襯液體，因而降低暴露于由于免疫反應(yīng)可能引發(fā)發(fā)炎作用及后續(xù)支氣管收縮及支氣管痙攣的抗原。對(duì)于以液體及干燥粉體兩種型式的鈣的肺部投藥，檸檬酸鈣及乳酸鈣有一些優(yōu)點(diǎn)以供用于調(diào)配物的選擇性鈣鹽。特別是，檸檬酸鈣及乳酸鈣具有充足的水溶性以允許通過(guò)噴霧-干燥使他們處理成可吸入的干燥粉體，且當(dāng)他們沉積于肺部時(shí)有助于溶解，以及具有夠低的吸濕性以允許用于制造含有高鈣鹽負(fù)載的干燥粉體，其暴露到正常及升高的濕度時(shí)為相對(duì)物理安定性。另外，氯化鈣(例如氯化鈣脫水物)使溶液放出大量的熱，且當(dāng)溶解時(shí)實(shí)質(zhì)產(chǎn)生熱。當(dāng)將氯化鈣投予到黏液膜時(shí)有發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)。檸檬酸鈣及乳酸鈣也沒(méi)有關(guān)于氯化鈣鹽對(duì)于使溶液為放熱方面的限制。最后，檸檬酸鹽及乳酸鹽離子被認(rèn)為對(duì)包含在醫(yī)藥組合物中是安全且可接受的。再者，有關(guān)干燥粉體調(diào)配物，檸檬酸鈣及乳酸鈣具有優(yōu)選于那些其它鈣鹽型式 (包含氯化鈣鹽型式)的組合特性。檸檬酸鈣及乳酸鈣是(i)能夠被處理成適合于肺部投藥的顆粒尺寸分布的干燥粉體型式，(ii)在干燥粉體型式中具有充足物理化學(xué)安定性，以利于制造在寬幅范圍情況下(包括當(dāng)暴露到升高的濕度情況)為可分散及物理安定性的干燥粉體，(iii)當(dāng)沉積于肺時(shí)能夠進(jìn)行快速溶解，以及(iv)不具有導(dǎo)致不佳耐受性或不良反應(yīng)的特性，例如不具有混合的顯著放熱，等。除乳酸鈣或檸檬酸鈣外，所述鹽調(diào)配物可包括下列元素的任何無(wú)毒性鹽型式鈉、 鉀、鎂、鈣、鋁、硅、鈧、鈦、釩、鉻、鈷、鎳、銅、錳、鋅、錫、銀及相似元素。所述鹽調(diào)配物可為任何所欲的型式，例如溶液、乳液、懸浮物或干燥粉體。優(yōu)選的鹽調(diào)配物，例如可經(jīng)霧化的溶液及干燥粉體。除了乳酸鈣或檸檬酸鈣外，優(yōu)選的鹽調(diào)配物含有鈉鹽(例如，鹽水(0. 15M NaCl或0. 9%溶液))。當(dāng)調(diào)配物包括乳酸鈣及鈉鹽，或檸檬酸鈣及鈉鹽，若有需要，亦可包含一種或多種其它鹽類。所述鹽調(diào)配物可包括多劑量或?yàn)樗膯挝粍┝拷M合物。適合的鈉鹽包括，例如；氯化鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉、偏硅酸鈉等、或其組合。適合的鈣鹽包括，例如氯化鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、磷酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣等、或其組合。適合的鎂鹽包括，例如碳酸鎂、醋酸鎂、磷酸鎂、海藻酸鎂、山梨酸鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂、硬脂酸鎂、三硅酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、乳酸鎂等、或其組合。適合的鉀鹽包括，例如碳酸氫鉀、氯化鉀、檸檬酸鉀、硼酸鉀、亞硫酸氫鉀、磷酸二氫鉀、海藻酸鉀、苯甲酸鉀等、或其組合。額外適合的鹽類包括硫酸銅、氯化鉻、氯化錫及相似鹽類。其它適合的鹽類包括氯化鋅、氯化鋁及氯化銀。所述鹽調(diào)配物一般制得或包括生理上可接受的載劑或賦形劑。對(duì)于溶液型式中的鹽調(diào)配物，可包括懸浮液或乳液、任何適合的載劑或賦形劑。適合的載劑包括，例如水性、醇/水性、及醇溶液、乳液或懸浮液，包括水、鹽水、乙醇/水溶液、乙醇溶液、緩沖的介質(zhì)、推進(jìn)劑等。對(duì)于干燥粉體型式中的鹽調(diào)配物，適合的載劑或賦形劑包括，例如糖類 (例如，乳糖、海藻糖)、糖醇類(例如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、胺基酸類(例如，甘氨酸、 丙氨酸、白氨酸、異白氨酸)、二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、雙磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPQ ,1,2- 二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷酰膽堿 (DSPC) ,1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)U-棕櫚?；鵢2_油酰磷脂膽堿(POPC)、脂肪醇、聚環(huán)氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性的脂肪、酸類、三油酸山梨坦 (Span 85)、甘氨膽酸鹽、表面活性肽、泊洛沙姆(poloxomers)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸脂質(zhì)、烷基化糖類、磷酸鈉、麥芽糊精、人類血清白蛋白(例如，重組人類血清白蛋白)、生物可降解的聚合物(例如，PLGA)、右旋糖酐、糊精等。若有需要， 鹽調(diào)配物亦可包括添加劑、保存劑或流體、營(yíng)養(yǎng)劑或電解質(zhì)補(bǔ)充劑(參見(jiàn)，Remington' s Pharmaceutical Sciences，17th Edition，Mack Publishing Co.，PA，1985)。鹽調(diào)配物優(yōu)選含有乳酸鈣或檸檬酸鈣濃度，以允許方便投予有效量的所述調(diào)配物到呼吸道。例如，為了傳遞有效量的調(diào)配物到受試者的呼吸道，一般希望液體調(diào)配物不稀釋以便有大量的調(diào)配物成為噴霧狀。長(zhǎng)期投藥是不利的，且一般的調(diào)配物應(yīng)該要濃縮足以允許投予有效量到呼吸道(例如，通過(guò)霧化調(diào)配物的吸入劑，如噴霧狀的液體或霧化的干燥粉體)或鼻腔，其是在不超過(guò)約120分鐘、不超過(guò)約90分鐘、不超過(guò)約60分鐘、不超過(guò)約45 分鐘、不超過(guò)約30分鐘、不超過(guò)約25分鐘、不超過(guò)約20分鐘、不超過(guò)約15分鐘、不超過(guò)約 10分鐘、不超過(guò)約7. 5分鐘、不超過(guò)約5分鐘、不超過(guò)約4分鐘、不超過(guò)約3分鐘、不超過(guò)約 2分鐘、不超過(guò)約1分鐘、不超過(guò)約45秒、或不超過(guò)約30秒。例如，液體乳酸鈣或檸檬酸鈣調(diào)配物可含有約0. 01%至約30%的乳酸鈣或檸檬酸鈣(w/v)、介于0. 至約20%的乳酸鈣或檸檬酸鈣(《/V)、或介于0. 至約10%的乳酸鈣或檸檬酸鈣(w/v)。液體調(diào)配物可含有約0. 001M至約1. 5M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約1. OM的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約 0. OlM至約0. 9M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約0. 8M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM 至約0. 7M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約0. 6M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約 0. 5M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約0. 4M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約0. 3M 的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. OlM至約0. 2M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約1. OM的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 9M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 8M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 7M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 6M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約 0. IM至約0. 5M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 4M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約0. IM至約0. 3M的乳酸鈣或檸檬酸鈣、或約0. IM至約0. 2M的乳酸鈣或檸檬酸鈣。檸檬酸鈣及乳酸鈣的溶解度會(huì)限制溶液的制備。在所述情況中，液體調(diào)配物可為懸浮液的型式，其含有相同量的鈣鹽以能達(dá)到所欲的摩爾濃度。干燥粉體調(diào)配物可含有至少約5重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約10重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約15重量％的鈣鹽乳酸鹽或檸檬酸鈣、至少約19. 5重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約20重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約22重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約25. 5重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約30重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約35重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約40重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約45重量％乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約50重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約55重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約60重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約65重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約70重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約75重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約 80重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約85重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約90重量％ 的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約95重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約96重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約97重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、至少約98重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、 至少約99重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣。例如，一些干燥粉體調(diào)配物含有約20重量％至約 80重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約20重量％至約70重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣、約20重量％至約60重量％的乳酸鈣或檸檬酸鈣，或?qū)嵸|(zhì)上由乳酸鈣或檸檬酸鈣組成。此外或者，上述干燥粉體調(diào)配物可含有鈣鹽，其提供如下列量的Ca+2 至少約5重量％ Ca+2、至少約7重量％ Ca+2、至少約10重量％ Ca+2、至少約11重量％ Ca+2、至少約12重量％ Ca+2、至少約13重量％ Ca+2、至少約14重量％ Ca+2、至少約15重量％ Ca+2、至少約17 重量％ Ca+2、至少約20重量％ Ca+2、至少約25重量％ Ca+2、至少約30重量％ Ca+2、至少約35 重量％ Ca+2、至少約40重量％ Ca+2、至少約45重量％ Ca+2、至少約50重量％ Ca+2、至少約55 重量％ Ca+2、至少約60重量％ Ca+2、至少約65重量％ Ca+2或至少約70重量％ Cf2。當(dāng)干燥粉體鹽調(diào)配物含有乳酸鈣或檸檬酸鈣，且在所述干燥粉體調(diào)配物中的鈉鹽，鈉鹽量可依所欲的鈣鈉比率而定。例如，所述干燥粉體調(diào)配物可含有至少約1.6重量％鈉鹽、至少約5重量％鈉鹽、至少約10重量％鈉鹽、至少約13重量％鈉鹽、至少約15 重量％鈉鹽、至少約20重量％鈉鹽、至少約24. 4重量％鈉鹽、至少約28重量％鈉鹽、至少約30重量％鈉鹽、至少約30. 5重量％鈉鹽、至少約35重量％鈉鹽、至少約40重量％鈉鹽、 至少約45重量％鈉鹽、至少約50重量％鈉鹽、至少約55重量％鈉鹽、或至少約60重量％ 鈉鹽。此外或者，干燥粉體鹽調(diào)配物可含有鈉鹽，其提供如下列量的Na+至少約0. 1 量％ Na+、至少約0. 5量％ Na+、至少約1重量％ Na+、至少約2重量％ Na+、至少約3重量％ Na+、至少約4重量％ Na+、至少約5重量％ Na+、至少約6重量％ Na+、至少約7重量％ Na+、至少約8重量％ Na+、至少約9重量％ Na+、至少約10重量％ Na+、至少約11重量％ Na+、至少約12重量％ Na+、至少約14重量％ Na+、至少約16重量％ Na+、至少約18重量％ Na+、至少約 20重量％ Na+、至少約22重量％ Na+、至少約25重量％ Na+、至少約27重量％ Na+、至少約四重量％ Na+、至少約32重量％ Na+、至少約35重量％ Na+、至少約40重量％ Na+、至少約45重量％ Na+、至少約50重量％ Na+、或至少約55重量％ Na+。某些鈣鹽溶解后于每摩爾鈣鹽提供兩摩爾或更多摩爾Cf2。上述鈣鹽可為特定適合于制造富含鈣的液體或干燥粉體調(diào)配物，因而可傳遞有效量的陽(yáng)離子(例如，Ca2+、Na+、或 Ca2+及Na+)。例如，一摩爾的檸檬酸鈣溶解后提供三摩爾的Ca2+。一般優(yōu)選的鈣鹽也是具有低分子量的鹽和/或含有低分子量的陰離子。低分子量的鈣鹽(例如含有鈣離子及低分子量陰離子的鈣鹽)相對(duì)于高分子量鹽及含有高分子量陰離子的鈣鹽是富含鈣的。一般優(yōu)選的鈣鹽具有如下列分子量小于約1000g/mol、小于約950g/mol、小于約900g/mol、小于約850g/mol、小于約800g/mol、小于約750g/mol、小于約700g/mol、小于約650g/mol、小于約600g/mol、小于約550g/mol、小于約510g/mol、小于約500g/mol、小于約450g/mol、小于約400g/mol、小于約350g/mol、小于約300g/mol、小于約250g/mol、小于約200g/mol、小于約150g/mol、小于約125g/mol、或小于約lOOg/mol。此外或者，一般優(yōu)選為總重量的鈣鹽中鈣離子供予實(shí)質(zhì)部分的重量。一般優(yōu)選為鈣離子重量是總鈣鹽的至少10%、總鈣鹽的至少 16%、至少20%、至少24. 5%、至少、至少31%、至少；35%、或至少38%。一些鹽調(diào)配物含有鈣鹽，其中，鈣與所述鈣鹽的總重的重量比率是介于約0. 1至約0. 5。例如，鈣與所述鈣鹽的總重的重量比率是介于約0. 15至約0. 5、介于約0. 18至約 0. 5、介于約0. 2至約0. 5、介于約0. 25至約0. 5、介于約0. 27至約0. 5、介于約0. 3至約 0. 5、介于約0. 35至約0. 5、介于約0. 37至約0. 5、或介于約0. 4至約0. 5。一些鹽調(diào)配物含有乳酸鈣及鈉鹽，例如0. 15M氯化鈣中有0. 12M乳酸鈣或檸檬酸鈣、或0.90%鹽水中有3. 7% (w/v)乳酸鈣。一些鹽調(diào)配物含有乳酸鈣或檸檬酸鈣，且鈉鹽的特征為鈣鈉的比率(摩爾摩爾)。適合的鈣鈉(摩爾摩爾)比率的范圍是從約 0.1 1 至約 32 1、約 0. 5 1 至約 16 1、約 2 1 至約 16 1、約 4 1 至約 12 1、 約1 1至約8 1。例如，鈣鈉(摩爾摩爾)的比率可為約0. 77 1、約1 1、約 1 1.3、約1 2、約2 1、約4 1、約8 1或約16 1 (摩爾摩爾)。在特定的實(shí)例中，所述鹽調(diào)配物含有乳酸鈣或檸檬酸鈣及氯化鈣，且鈣鈉比率為約8 1(摩爾摩爾)。此類型的水性液體鹽調(diào)配物可依張力及存在于調(diào)配物中的鈣鹽與鈉鹽的濃度而變化。 例如，所述鹽調(diào)配物可含有在表1所列示的張力和摩爾濃度下的乳酸鈣及氯化鈣。表1液體乳酸鈣及氯化鈣調(diào)配物
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，包括以選自乳酸鈣和檸檬酸鈣所組成群組的鈣鹽作為活性成分， 其中，所述醫(yī)藥組合物適合用于吸入劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，進(jìn)一步包括鈉鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈉鹽是選自下列所組成的群組氯化鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉和偏硅酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是介于約2 1(摩爾摩爾)至約16 1 (摩爾摩爾)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是介于約4 1(摩爾摩爾)至約12:1(摩爾摩爾)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是介于約4 1(摩爾摩爾)至約16 1 (摩爾摩爾)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是約8 1(摩爾 摩爾)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是約1 1(摩爾 摩爾)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是約1 1.3(摩爾摩爾)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣與鈉的比率是約1 2(摩爾摩爾)。
11.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈉鹽是氯化鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述Ca Na的比率是約8 1(摩爾 摩爾)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)傳遞約0. 005mg/kg體重/劑量至約10mg/kg體重/劑量的鈣鹽劑量到肺或鼻腔。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)傳遞約0. lmg/kg體重/劑量至約ang/kg體重/劑量的鈣鹽劑量到肺或鼻腔。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物是調(diào)配來(lái)傳遞約0. 00lmg/kg體重/劑量至約10mg/kg體重/劑量的鈉鹽劑量到肺或鼻腔。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣鹽是乳酸鈣。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述組合物是液體調(diào)配物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述乳酸鈣是以約0.5%至約20%(w/ ν)的濃度存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物是干燥粉體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣鹽是乳酸鈣。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣鹽是檸檬酸鈣。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述鈣鹽是以約20%至約99% (w/w)的濃度存在。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，進(jìn)一步包括額外的治療劑。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，進(jìn)一步包括賦形劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述賦形劑是選自下列所組成的群組 乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、異白胺酸、海藻糖、二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、雙磷脂酰甘油(DPPG) ,1,2- 二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPS) ,1,2- 二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷酰膽堿(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1_棕櫚?；?2-油酰磷脂膽堿(POPC)、聚環(huán)氧化乙烷-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨膽酸鹽、表面活性肽、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸鈉、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麥芽糊精、人類血清白蛋白、重組人類血清白蛋白及生物可降解的聚合物。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述組合物是單位劑量組合物。
27.一種用于治療呼吸道感染的方法，包括投予患有呼吸道感染、或呈現(xiàn)呼吸道感染的病征的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物。
28.一種用于預(yù)防呼吸道感染的方法，包括投予處于接觸呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物。
29.一種用于降低呼吸道感染傳播的方法，包括投予患有呼吸道感染、呈現(xiàn)呼吸道感染的病征或處于接觸呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物。
30.一種用于降低顆粒散落的方法，包括投予患有呼吸道感染、呈現(xiàn)呼吸道感染的病征或處于接觸呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，有效量的權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述感染是選自下列所組成群組的細(xì)菌所產(chǎn)生的感染肺炎鏈球菌Mi^ptococcus pneumoniae、金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus、無(wú)乳鏈球菌 Streptococcus agalactiae、流感嗜血桿菌 Haemophilus influenzae、克雷白氏月市炎桿菌 Klebsiella pneumoniae、大腸桿菌 Escherichia coli、M M If lif Pseudomonas aeruginosa^IM ^1 lif Moraxella catarrhalis> 月市炎披衣菌 Chlamydophila pneumoniae、月市炎霄菜菌 Mycoplasma pneumoniae、嗜月市性退伍軍人桿菌Legionella pneumophila、結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis、^白克霍德菌屬 Burkholderia spp.及炭|]|桿菌 Bacillus anthracis。
32.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述感染是選自下列所組成群組的病毒所產(chǎn)生的感染流感病毒influenza virus、呼吸道融合病毒respiratory syncytial virus、腺病毒adenovirus、間質(zhì)月市炎病毒metapneumovirus、巨細(xì)胞病毒 cytomegalovirus、副流感病毒 para influenza virus、鼻病毒 rhinovirus、單純性皰疫病毒 herpes simplex virus、SARS 冠狀病毒 SARS-coronavirus 及天花病毒 smallpox。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于適合用于吸入劑的醫(yī)藥組合物，包括以乳酸鈣或檸檬酸鈣作為活性成分。本發(fā)明也關(guān)于治療、預(yù)防和降低呼吸道感染的傳播的方法，包括投予包括以乳酸鈣或檸檬酸鈣作為活性成分的醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)A61K31/16GK102448439SQ201080023260
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者D·L·哈瓦, J·C·尚, M·M·利普, R·W·克拉克, R·巴蒂奇 申請(qǐng)人:普馬特里克斯公司