專利名稱：作為大麻素受體配體的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
公開了 CB2受體配體，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
背景技術(shù)：
(-)-Δ9-四氫大麻酚(A9-THC)為大麻的主要的對精神起作用的成分，它通過與兩種大麻素(CB)受體亞型CB1和CB2相互作用發(fā)揮各種生物作用。CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度表達，而在位于外周的各種心血管組織和腸胃系統(tǒng)中表達程度較低。相比之下，( 受體在多種淋巴器官和免疫系統(tǒng)細胞中表達最高，免疫系統(tǒng)細胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大細胞。由A9-THC和其它非選擇性CB激動劑造成的影響精神的作用由CB1受體介導。這些CB1受體介導的作用例如欣快、鎮(zhèn)靜、低體溫、倔強癥和焦慮癥限制了非選擇性CB激動劑的開發(fā)和臨床用途。最新研究證明，( 調(diào)節(jié)劑在傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的臨床前模型中為鎮(zhèn)痛劑，未造成與CB1受體激活有關(guān)的有害副作用。因此，選擇性靶向CB2受體的化合物為開發(fā)新鎮(zhèn)痛藥的有吸引力的方法。疼痛是最常見的疾病癥狀，也是患者向醫(yī)師最常訴說的癥狀。疼痛通常按持續(xù)時間(急性對慢性)、強度(輕微、中等和嚴重)和類型(傷害性對神經(jīng)病性)分類。傷害性疼痛是組織損害造成的最熟知的疼痛類型，可被位于損害部位的傷害感受器探測到。損害后，該部位變?yōu)檎诎l(fā)生的疼痛和觸痛的來源。據(jù)認為，該疼痛和觸痛為" 急性"傷害性疼痛。該疼痛和觸痛隨著愈合進行逐漸減輕，當愈合完成時，最終消失。急性傷害性疼痛的實例包括手術(shù)操作(術(shù)后疼痛)和骨折。即使可能無永久性神經(jīng)損傷，"慢性“傷害性疼痛是由某些病癥所致，其中疼痛持續(xù)6個月以上。慢性傷害性疼痛的實例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和肌骨骼病癥(例如背痛)、癌性疼痛等。國際疼痛石開究協(xié)會(International Association for the Study of Pain)將神經(jīng)性疼痛定義為“由原發(fā)性損害或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引發(fā)或造成的疼痛“。盡管最終大腦感覺為疼痛的神經(jīng)沖動的通道與傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的相同，但神經(jīng)性疼痛與傷害性刺激無關(guān)。術(shù)語神經(jīng)性疼痛包括寬范圍的多種病因的疼痛綜合征。最常診斷的3種類型的神經(jīng)性疼痛為糖尿病性神經(jīng)病、癌性神經(jīng)病和HIV疼痛。另外，在多種其它病癥患者中診斷出神經(jīng)性疼痛，這些疼痛包括三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性神經(jīng)痛、纖維肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多種其它病癥?？刂铺弁床∫蜃V仍然是主要的公眾健康問題，患者和臨床技術(shù)人員正在尋找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚無有效治療所有類型的傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛狀態(tài)的療法或藥物。本發(fā)明化合物為新的CB2受體調(diào)節(jié)劑，此類調(diào)節(jié)劑具有治療疼痛的效用，這些疼痛包括傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛。免疫細胞表面上的CB2受體的位置提示這些受體在免疫調(diào)節(jié)和炎癥中的作用。最新研究證明，CB2受體配體具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎性質(zhì)。因此，與CB2受體相互作用的化合物將提供用于治療免疫和炎性病癥的獨特的藥物療法。因此，需要進一步研究和開發(fā)顯示出免疫調(diào)節(jié)和抗炎性能的CB2受體配體。這些 CB2受體配體可以提供用于治療免疫和炎性病癥的獨特的藥物療法。

發(fā)明內(nèi)容
在本文中一般地提供了作為CB2受體配體的化合物，包括這樣的化合物的藥物組合物，和使用這些化合物和藥物組合物治療病癥的方法。一個實施方案涉及式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽或組合
其中
R1 是烷基，1 代烷基，G1，-(CRxROm-G1,或-N (Rla) (Rz)；
Rz 是烷基，鹵代烷基，G2，-(CRxRy)m-G2, -(CRxRy)n-ORza, -(CRxRy)n-N(Rza) (Rzb)-(CRxRy) m-c (0) 0 (Rza)，- (CRxRy) m-c (0) Rza，- (CRxRy) m_C (0) N (Rza) (Rzb)，- (CRxRy) m_S (0) 20 (Rza)，- (CRxRy) m-s (0) 2Rza，- (CRxRy) m-s (0) 2N (Rza) (Rzb)，或-(CRxRy) m_CN ；
G1和G2，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基或環(huán)烯基；其中每一個環(huán)獨立地是未被取代的或被1、2、3、4、5或6個獨立地選自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,鹵素，氧代，-OR6, -O-(CRjRk)n-N(Rw)2, -OC(O)Re, -SRe, -SF5, -S(O) Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2N(Re) (Rg) , -N(Re) (Rg) , -N(Rg)C(O) R% -N(Rg)C(O)O(Rf) , -N(Rg) S(O) 2Rf, -N(Rg)C(O)N(Re) (Rg)，-N(Rg)S(O) 2N(Re) (Rg)，-C(O) Re, -C(O)O(Re), -C(O)N(Re) (Rg)，烷氧基烯基，羥基烯基，鹵代烷基，-(CRjRk)q-CN, -(CRjRk)q-ORe, -(CRjRk)q-OC(O) Re, - (CRjRk) q-SRe, - (CRjRk) q-S (0) Rf，- (CRjRk) q-S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) Re, - (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-C (0) Re，- (CRjRk) q-C (0) 0 (Re)，- (CRjRk) q-C (0) N (Re) (Rg)，-C (Rw) =N-ORw,和嗎啉基；
環(huán)A代表式(a), (b)，(c)或(d)
R21，R22，R23，和R24是-亞烷基-G3，其中G3，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是呋喃基，噁唑基， 異噁唑基，噁二唑基，或包含零或一個雙鍵、一或兩個氧和零或一個氮作為環(huán)原子的4-、5_、
136-、7-、8_或9-元單環(huán)雜環(huán)，其中所述單環(huán)雜環(huán)的兩個非相鄰的原子任選地通過2、3或4 個碳原子的亞烯基(alkenylene)橋連接，或任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；每個G3環(huán)任選地稠合以選自苯并、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和雜芳基的單環(huán)環(huán)；和每個G3 獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自以下的取代基取代的氧代，烷基，鹵素，-OH, -0 (烷基)，-0 (鹵代烷基)，和鹵代烷基； Rw，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是氫或烷基；
R3，R6，R7，R8，R9，R11,和R12各自獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,鹵素，-0Ra，-N(Ra) (Rb)，-C(O) Ra, -C(O)O(Ra),鹵代烷基，-(CRcRd)p-ORa, -(CRcRd)p-N(Ra) (Rb)，- (CRcRd) P-C (0) Ra，- (CRcRd) P_C (0) 0 (Ra)，環(huán)烷基，環(huán)烯基，或雜環(huán)；
R4和R5，各自獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,鹵素，-ORa，-N(Ra) (Rb)，-C(O) Ra, -C(O)O(Ra),鹵代烷基，-(CRcRd)p-ORa, -(CRcRd)p-N(Ra) (Rb), -(CRcRd)p-C(O) Ra, -(CRcRd) P-C (0) 0 (Ra)，環(huán)烷基，環(huán)烯基，或雜環(huán)；或R4和R5，與它們所連接的碳原子一起，形成單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其任選地進一步被1、2、3或4個選自以下的取代基取代鹵素，烷基，鹵代烷基，和氧代；
R% Rb，Rla, Rza，和Rzb，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，烷基，或鹵代烷基； Rx，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，或芐基； Ry, Rc,和Rd，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基； X1和X2獨立地是0，S，或N(R10)，其中Rw是烷基，烷氧基烷基，商代烷氧基烷基，或鹵代燒基；
如由R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，和R12表示的環(huán)烷基，環(huán)烯基，和雜環(huán)每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,鹵素，氧代，-OR6, -OC(O)Re, -SRe, -S(O)Rf, -S (O)2Rf，-S(O)2N(Re) (Rg)，-N(Re) (Rg)，-N(Rg)C(O) Re, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rg)C(O)N(Re) (Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re) (Rg)，-C(O) Re, -C(O)O(Re), -C(O)N(Re) (Rg)，鹵代烷基，-(CRjRk)rCN, -(CRjRk)rORe, -(CRjRk)rOC(O) Re, - (CRjRk) q-SRe, - (CRjRk) q-S (0) Rf，- (CRjRk) q-S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) Re, - (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-C (0) Re，- (CRjRk) q-C (0) 0 (Re)，和-(CRjRk) q-C (0) N (Re) (Rg)；
Re和Rg，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)，芳基，雜芳基，商代烷氧基烷基，或商代烷基；其中芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)部分，本身(by itself)或作為Re和Rg的取代基的一部分，每一個獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個選自以下的取代基取代的烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，氧代， =N-O (H)，=N-O (烷基)，和烷氧基；
Rf，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是烷基或商代烷基； Rj和Rk，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基； m，p，和q，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是1、2、3或4 ；和 η是2，3或4。 另一方面涉及藥物組合物，其包括治療有效量的本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，以及藥用可接受的載體。這樣的組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給予，典型地作為用于治療或預防與大麻素(CB)受體亞型CB2相關(guān)的狀況和病癥的治療方案的一部分。更具體地說，該方法可用于治療與神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛，手術(shù)后疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)障礙、免疫系統(tǒng)的癌癥、呼吸障礙、肥胖、糖尿病、心血管病癥相關(guān)的狀況，或者用于提供神經(jīng)保護(neuroprotection)。在本文中進一步提供本發(fā)明化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，在制造用于治療上述疾病狀況，單獨或與一種或多種藥用可接受的載體結(jié)合地，特別地用于治療疼痛如但不限于，神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，和手術(shù)后疼痛，或其組合的藥物中的用途。在本文中進一步描述了該化合物，含該化合物的組合物和通過給予該化合物治療或預防狀況和病癥的方法。在以下段落中描述了本發(fā)明的這些及其他目標。這些目標不應當被認為限制了本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式詳細說明。公開了式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.根據(jù)式⑴的化合物，
2.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R21, R22，R23，和R24是-亞烷基-G3,G3，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是包含零或一個雙鍵、一或兩個氧和零或一個氮作為環(huán)原子的4-、5_或6-元單環(huán)雜環(huán)，和每個G3獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6個獨立地選自以下的取代基取代的氧代，烷基，商素，"OH, -0(烷基)，-0(商代烷基)，和鹵代焼基。
3.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中G3，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是氧雜環(huán)丁基，噁唑烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊基(dioxalanyl)，或1，4_ 二氧雜環(huán)己烷基，其每個獨立地是未被取代的或被取代的。
4.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是G1或N(Rla) (Rz)。
5.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中環(huán)A是式(a)。
6.權(quán)利要求5的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中X1是S。
7.權(quán)利要求6的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每個是任選被取代的。
8.權(quán)利要求6的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是-N(Rla) (Rz)。
9.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中環(huán)A是式(b)。
10.權(quán)利要求9的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中X2是0。
11.權(quán)利要求9的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中X2是N(Rw)和Rw是C1-C4烷基。
12.權(quán)利要求9的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每個是任選被取代的。
13.權(quán)利要求9的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是G1，和G1是任選被取代的環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中環(huán)A是式(C)。
15.權(quán)利要求14的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每個是任選被取代的。
16.權(quán)利要求2的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，其中環(huán)A是式(d)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，選自5-氯-2-甲氧基-N-[ QZ)-3-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)環(huán)丙基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -5-環(huán)丙基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-環(huán)丙基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-2-乙氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-3-K2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1，1- 二甲基丙-2-炔基)-3-K2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基環(huán)丁基)_3_[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[ QZ)-3-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-5- (2，2，2-三氟 _1，1_ 二甲基乙基)-1，3，4_噻二唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)吡啶_2 (IH)-亞基] 苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-K2R)-四氫呋喃_2_基甲基]異噁唑-3 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2S)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -3-(五氟-λ 6-硫基(sulfanyl))苯甲酰胺；N- {(3Ε) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-[(順-3-羥基環(huán)丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(3-氧代環(huán)丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-[(順-3-甲氧基環(huán)丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- [ (3，3- 二氟環(huán)丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-叔丁氧基-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- ( 二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- {[ (2S) -2-甲氧基丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，4，5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑-3 QH)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基環(huán)丙基)-2-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2_甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2，2- 二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- [ (3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- [ (3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(E) -N- (5-叔丁基-2- (((2R, 3R) _3_氟四氫呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-IH-吡唑-3 QH)-亞基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2_氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- {[ (2R) -2-氟丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(1-羥基環(huán)丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氫-3Η--吡唑-3-亞基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-2，3，5-三氟苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2--基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-3，5- 二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-3-氯-2- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氫--3Η-吡唑-3-亞基}-3-氯-2- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氫-3Η--吡唑-3-亞基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氫-3Η--吡唑-3-亞基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氫-3Η--吡唑-3-亞基} -2，3- 二氫-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；N- [ (2E) -4-叔丁基-1- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]吡啶-2 (IH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2E)-4-叔丁基-1-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]吡啶-2 (IH)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-(四氫-2H-吡喃_2_基甲基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氫呋喃_2_基]甲基}_1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-亞基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氫呋喃_2_基]甲基}_1，2_ 二氫-3H-吡唑-3-亞基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-Ν 4-甲基環(huán)己基)脲；N-(l-金剛烷基甲基)-Ν’-[(2Ζ)-5-叔丁基-3-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亞基]脲；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亞基]-N’ - {[ (IS, 2R, 5S) -6，6- 二甲基雙環(huán)[3. 1. 1]庚 _2_ 基]甲基}脲；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亞基]-N’-[1-(羥甲基)-3-甲基丁基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’-(1，2-二甲基丙基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’-(l-乙基丙基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N，-l，2，3，4-四氫萘-1-基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’_[(1S)-1-環(huán)己基乙基]脲；N-(叔丁基)-N’ - [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)_亞基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’_[(lS)-l-(羥甲基)-2，2-二甲丙基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’-環(huán)庚基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-Ν 2-乙基己基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’-(1-甲基-3-苯基丙基)脲；N- ({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基] 氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺；N2- ({[ QZ) -5-叔丁基-3- [ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]氨基}羰基)-L-異亮氨酰胺；N2- ({[ QZ) -5-叔丁基-3- [ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]氨基}羰基)"N1, 3- 二甲基-L-纈氨酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’-新戊基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-N’_[(lS)-l-(羥甲基)-2-甲基丙基]脲；N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氫呋喃-3-基甲基)-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -4-溴-5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(IE)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- (3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (4S) -2-氧代-1，3-噁唑烷 _4_ 基]甲基} -1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-甲基丙氧基)-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- [ (3-甲基丁 -2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[2-(1-羥基環(huán)戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2_(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-N-K2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-2- {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亞基]-2- {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2--[(IE)-丙-1-烯基]-5-(三三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2--[(IE)-3-羥基-3-甲基丁--1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2_:二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2--(3-羥基-3-甲基丁基)-5-_(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(1-羥基環(huán)丁基)甲氧基]-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基環(huán)丙基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -3- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氨基-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亞基]-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(Z)_(叔丁氧基亞氨基)甲基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；[2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯；2-氨基-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(甲磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-氰基-2-氟苯甲酰胺；3-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-氯-2-氟苯甲酰胺；4-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-1-甲酸甲酯；3- ({[ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-[ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基]氨基}羰基)金剛烷-1-甲酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- {[3-(羥基亞氨基)環(huán)丁基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2- {[ ( 二甲基氨基)磺酰基]氨基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-嗎啉-4-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[雙(2-乙氧基乙基)氨基]-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(異丁基磺?；?氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-乙酰-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-3-(甲磺酰)苯甲酰胺；[2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-氟-5-硝基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -3-氰基苯甲酰胺；3- [2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；5-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基} -2-氟苯甲酰胺；和N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氫呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
18.—種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物，以及一種或多種藥用可接受的載體。
19.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療疼痛的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物。
20.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療選自炎性病癥、免疫病癥、神經(jīng)障礙、免疫系統(tǒng)的癌癥、呼吸障礙和心血管病癥的病癥或障礙的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
21.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中提供神經(jīng)保護(neuroprotection)的方法， 包括給予該哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，溶劑化物的鹽，或鹽的溶劑化物。
全文摘要
本文中公開了式(I)的化合物其中環(huán)A和R1是如說明書中定義的。還公開了含這樣的化合物的藥物組合物，和使用這樣的化合物和藥物組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號A61K31/433GK102448957SQ201080023365
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者佩雷斯-梅德拉諾 A., W. 納爾遜 D., M. 弗羅斯特 J., J. 達特 M., P. 拉特肖 S., 佩迪 S., 科拉薩 T., A. 卡羅爾 W., 劉波, 李彤梅, 王學慶 申請人:雅培制藥有限公司