專利名稱：用于治療特征在于過(guò)度或異常細(xì)胞增殖的疾病的2,4-二氨基嘧啶的制作方法
用于治療特征在于過(guò)度或異常細(xì)胞增殖的疾病的2,4- 二
氨基嘧啶本發(fā)明涉及新的通式(1)的2，4_ 二氨基嘧啶類化合物、其異構(gòu)體、制備這些嘧啶
類化合物的方法，及其作為藥物的用途，
權(quán)利要求
1.通式(1)化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rx為氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中 B為苯基或5-6員雜芳基，且R4與η如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中η具有數(shù)值0。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為選自鹵素、-CF3及Cy鹵代烷基中的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3 選自-NRcRc、-N (ORc) Rc、-N (Rg) NRcRc、-N (Rg) C (0) Rc、-N (ORg) C (0) Rc、-N (Rg) N (Rg) C (0) Rc、-N (Rg) S (0) 2Rc、-N (Rg) C (0) ORc 及-N (Rg) C (0) NRcRc,且 Rc與Rg如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3 選自-N (Rg) C (0) Rc、-N (Rg) C (0) ORc 及-N (Rg) S (0) 2RC,且 Rc與Rg如權(quán)利要求1中所定義。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中 A為選自苯基與5-10員雜芳基中的基團(tuán)，且 R1、R2及m如權(quán)利要求1中所定義。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 A為苯基；m具有數(shù)值1或2 ；各R2獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基及CV6烷氧基，且 R1如權(quán)利要求1中所定義。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其中R1選自Ra2、Rb2和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rb2和/或R。2取代的Ra2 ； 各Ra2獨(dú)立地選自CV6烷基與3-7員雜環(huán)烷基；各 Rb2 表示適宜的取代基，且獨(dú)立地選自 0 =、-ORc2、-NRc2Rc2、-C (0) Rc2、-C (0) ORc2、-C (0) NRc2Rc2、-C (0) N (Rg2) ORc2、-N (Rg2) C (0) Rc2、-N (Rg2) C (0) ORc2 及-N (Rg2) C (0) NRc2Rc2，各IT2獨(dú)立地表示氫，或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rd2和/或R62取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基及3-7員雜環(huán)烷基；各Rd2表示適宜的取代基，且獨(dú)立地選自-ORe2、-NRe2Re2, -C(O)N(Rg2)ORe2及-C(O) NRe2Re2 ；各Re2獨(dú)立地表示氫，或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rf2和/或Rg2取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基及3-7員雜環(huán)烷基； 各Rf2獨(dú)立地表示_0Rg2，且各Rg2獨(dú)立地選自氫、CV6烷基及C4_9環(huán)烷基烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-3 N-(2-二甲基氨基-乙基)-444-((lR，2R)-l-甲磺酰基氨基-茚滿_2_基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；1-5 4- {4- [ (1R，2R) -1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]_5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-39 N- ((1R，2R) -2- {2- [2-甲氧基-4- 甲基-哌嗪基)-苯基氨基]_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚滿-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-40 2-[4-(4-{4-[(lR,2R)-l-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N，N- 二甲基-乙酰胺；1-46 2-氟-4-{4-[(1札210-1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -5-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-60 2-氯-4-{4-[(1札210-1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -5-甲氧基-N- (1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-61 1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -4-甲氧基-苯基)-酰胺；1-62 1-甲基-哌啶-4-甲酸(3-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -4-甲氧基-苯基)-酰胺；1-63 N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)_茚滿-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-4_甲氧基-苯甲酰胺；1-66 N- ((1R，2R) -2- {2- [4- (4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]_5_ 三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚滿-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-67 N-((lR，2R)-2-{2-[5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚滿-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-70 N- {(1R，2R) -2-[2- (2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚滿-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-74 N- {(1R，2R) -2- [2- (2-甲氧基-5-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚滿-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-75 5-{5-氯-4-[(1札210-1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2_氟-4-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺；1-76 N- {(1R，2R) -2- [2- (5-氯-2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚滿-1-基} -N-甲基-甲磺酰胺；1-78 ^((1札21 )-2-{244-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基_5_甲基-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-茚滿-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺；1-80 2-氟-5-{4-[(1札210-1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-4_甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺；1-98 4-{5-溴-4-[(1R，2 -1-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿_2_基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3_甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；1-73 1-甲基-哌啶-4-甲酸G-{4-[(lR，2R)-l-(甲磺?；?甲基-氨基)_茚滿-2-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基} -3-甲氧基-苯基)-酰胺，及1-71 N- {(1R，2R) -2- [2- (2-甲氧基-4-甲基氨基甲基-苯基氨基)_5_三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-茚滿-1-基}-N-甲基-甲磺酰胺。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
13.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、感染、炎癥及自身免疫性疾病。
14.醫(yī)藥制劑，其含有一種或多種權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，任選地與常規(guī)賦形劑和/或載體混合。
15.醫(yī)藥制劑，其含有權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的通式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽之一，以及至少一種不同于式(1)的其他細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒性活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)化合物，其中，A、B、R1至R5、Rx、m、n及p均權(quán)利要求1中所定義，所述化合物適于治療特征在于過(guò)度或異常細(xì)胞增殖的疾??；涉及含有這些化合物的醫(yī)藥制劑，和涉及其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102448943SQ201080023490
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者D.庫(kù)恩, H.斯塔特米勒, I.薩龐齊斯 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司