專利名稱：潔齒劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及潔齒劑組合物和使?jié)嶟X劑組合物中的金屬離子穩(wěn)定的方法。
背景技術(shù)：
已知提供包含用于在刷牙期間遞送至口腔的金屬離子源的潔齒劑組合物。這樣的金屬離子可作為治療劑。某些金屬離子在潔齒劑組合物中趨于不穩(wěn)定，特別是當(dāng)潔齒劑組合物包含在使用之前的制備或儲存潔齒劑組合物期間可與金屬離子起反應(yīng)的組分。此在當(dāng)使用所述潔齒劑刷牙期間減少金屬離子在口腔表面的遞送和生物利用度。美國專利號6，669，929 (Boyd等)和相關(guān)的美國專利申請公布號2004/0126332和 2008/0138369公開了含功能性膜鱗片(functional film flakes)的潔齒劑。所述膜鱗片由能水合的膜形成，該膜形成在其中夾帶可為治療性材料，或化妝品或修飾性材料的成分的基質(zhì)。公開了多種治療劑材料，包括作為抗齲齒(anticavities)劑的氟化物鹽、鈣鹽、抗牙垢(anticalculus)劑，和包括抗菌劑、口氣清新劑(breath freshening agents)、脫敏劑、維生素、草藥、增白劑、高效清潔硅石、防腐劑、硅樹脂或葉綠素化合物的其它活性劑。確定的口氣清新劑是葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅和/或α-紫羅蘭酮。本領(lǐng)域需要提供能夠在當(dāng)用潔齒劑刷牙期間增強金屬離子在口腔表面的遞送和生物利用度的改良的潔齒劑組合物。還有在維持金屬離子在低水潔齒劑中穩(wěn)定性的同時，增強金屬離子，諸如來自潔齒劑的鋅、錫和銅的遞送和生物利用度的需要。發(fā)明簡述在第一方面，本發(fā)明提供包含口腔可接受的媒介物(vehicle)和處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源的潔齒劑組合物，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的10至75wt%，且其中的潔齒劑組合物包含少于基于潔齒劑組合物總重量的10wt%的水。在第二方面，本發(fā)明提供使至少一種金屬離子源在包含口腔可接受的媒介物的潔齒劑組合物中穩(wěn)定的方法，該方法包括以下步驟提供處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)的總重量的 10至75wt% ；和將聚合物基質(zhì)與口腔可接受的媒介物結(jié)合，以形成包含少于基于潔齒劑組合物總重量的10wt%的水的、穩(wěn)定的潔齒劑組合物?？谇豢山邮艿拿浇槲锟砂ㄖ辽僖环N磷酸鹽化合物。本發(fā)明是以本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的，所述發(fā)現(xiàn)為如果潔齒劑組合物具有低含水量和金屬離子處于聚合物基質(zhì)中，可使有效治療量的金屬離子在潔齒劑組合物中保持高度穩(wěn)定的形式，所述基質(zhì)可起保護金屬離子免于與潔齒劑組合物的媒介物中的其它組分過早反應(yīng)或被所述其它組分降解的作用。發(fā)明詳述應(yīng)該理解，雖然指明了本發(fā)明的實施方案的詳細(xì)的描述及特定實施例僅僅是為了對本發(fā)明進行說明而并不打算對本發(fā)明的范圍進行限制。下面的定義和非限制性指導(dǎo)原則必須在評述在此提出的本發(fā)明說明書時考慮。本文所用的標(biāo)題(諸如“發(fā)明背景”和“簡述”)和副標(biāo)題(諸如“組合物”)僅僅是對本發(fā)明的公開范圍內(nèi)主題的大體組織，而并不意欲限制本發(fā)明或它任何方面的公開。特別是，在 “發(fā)明背景”中公開的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)方面，而不可以構(gòu)成對先有技術(shù)的敘述。在“簡述要”中公開的主題不是本發(fā)明的整個范圍或其任何實施方案的詳盡或完整的公開。對具有特別用途的說明章節(jié)中材料的分類或討論(例如，“活性的”或“載體”成分) 僅是為了方便起見，而不是在其用于任何給定的組合物時都應(yīng)得出材料必須起到符合其在此分類時所必需的或唯一的作用的推斷。此處對參考文獻的引用不會構(gòu)成這樣一種認(rèn)可，即那些參考文獻是先有技術(shù)或者與在此公開的本發(fā)明的專利性有任何關(guān)系。在本發(fā)明背景中引用的任何參考文獻內(nèi)容的討論僅僅打算提供由參考文獻的作者做出的大體的認(rèn)定，而不構(gòu)成關(guān)于這些參考文獻內(nèi)容的精確性的認(rèn)可。雖然說明了本發(fā)明的實施方案，但本說明書及特定實施例僅僅是為了舉例說明的目的而并不打算限制本發(fā)明的范圍。此外，對多個具有規(guī)定特征的實施方案的詳述并不打算排除具有另外的特征的其它實施方案，或者合并了不同規(guī)定特征組合的其它實施方案。 提供特定的實施例是為了闡述如何制備組合物和使用本發(fā)明組合物的方法，除非另外明確指明，否則并不意味著表示給出的本發(fā)明實施方案已經(jīng)制備或沒有制備或者已經(jīng)測試或沒有測試。如在此所用的，單詞“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”指的是在某些情況下提供一定利益的本發(fā)明的實施方案。然而，其它在相同或其它情況下，其它實施方案也可以是優(yōu)選的。此外， 對一個或多個優(yōu)選的實施方案的詳述并不意味著其它實施方案是沒用的，也不打算排斥本發(fā)明范圍內(nèi)的其它實施方案。另外，所述組合物和方法可包含本文描述的要素，基本由本文描述的要素組成或由本文描述的要素組成。如在此所用的，意欲使單詞“包括”，以及它的變體為非限定性的，這樣在清單中
的項目的詳述不排斥其它也可用于本發(fā)明的材料，組合物，裝置，以及方法中的其它類似項目。如在本文使用的，術(shù)語“約”，當(dāng)用于本發(fā)明的組合物或方法的參數(shù)的值時，指的是所述值的計算或測量允許某些微小的不精確性，而對組合物或方法的化學(xué)或物理屬性沒有實質(zhì)性的影響。為了某些理由，如果由“約”產(chǎn)生的不精確在本領(lǐng)域不被另外理解為其常規(guī)含義，那么如用于本文的“約”指所述值的最多至5%的可能變化。如在此所指出的，所有的組成百分率都是在基于整個組合物總重量計的，除非另有規(guī)定。組合物在一實施方案中，本發(fā)明提供包含口腔可接受的媒介物和處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源的潔齒劑組合物，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的10至75wt%，且其中潔齒劑組合物包含少于基于潔齒劑組合物總重量的10wt%的水。任選地，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的20 至 60wt%。聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源可構(gòu)成潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%， 任選潔齒劑組合物的總重量的1至2wt%。在某些實施方案中，金屬離子源包括檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅或氧化鋅中的至少一種。在其它實施方案中，金屬離子源包括氯化亞錫、氟化亞錫或氧化亞錫中的至少一種。在又一個實施方案中，金屬離子源包括硫酸銅。任何這些源可以其任何組合合并。潔齒劑組合物可包含選自三聚磷酸鈉和聚磷酸四鈉(tetrasodium polyphosphate)的至少一種磷酸鹽。典型地，潔齒劑組合物包含基于潔齒劑組合物總重量的1至5wt%的量的三聚磷酸鈉和基于潔齒劑組合物總重量的0. 25至5wt%的量的聚磷酸四鈉。在某些實施方案中，金屬離子源包含占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源總重量的20至60wt %的檸檬酸鋅，和聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%。潔齒劑組合物可為牙膏或凝膠。在一個實施方案中，本發(fā)明提供使至少一種金屬離子源在包含口腔可接受的媒介物的潔齒劑組合物中穩(wěn)定的方法，該方法包括以下步驟提供在聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源構(gòu)成聚合物基質(zhì)的總重量的從10至75wt% ；和將聚合物基質(zhì)與口腔可接受的媒介物合并，以形成包含少于基于潔齒劑組合物總重量的10wt%的水的、穩(wěn)定的潔齒劑組合物?？谇豢山邮艿妮d體可任選包括至少一種磷酸鹽化合物。至少一種磷酸鹽化合物可選自三聚磷酸鈉和聚磷酸四鈉中的至少一種。潔齒劑組合物可包含基于潔齒劑組合物總重量的1至5wt%的量的三聚磷酸鈉和基于潔齒劑組合物總重量的0. 25至5wt%的量的聚磷酸四鈉。至少一種金屬離子源可占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的20至 60wt%o聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源可占潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%，任選為潔齒劑組合物的總重量的1至2wt%。金屬離子源可包括檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅、氯化亞錫、氟化亞錫、 氧化亞錫或硫酸銅或其組合中的至少一種。依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的組合物可提供低水潔齒劑組合物，其含有選自鋅、 錫、銅或其混合物中的至少一種的金屬離子源，其中的離子源被包囊在聚合物基質(zhì)中。潔齒劑組合物具有足夠低的含水量，以使金屬離子使陷入(entrapped)潔齒劑的聚合物基質(zhì)中，但是在使用潔齒劑刷牙期間聚合物基質(zhì)將迅速溶解，從而釋放金屬離子至口腔中。本發(fā)明人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，聚合物基質(zhì)可包囊相對大的、治療量的金屬離子源并表現(xiàn)出長時期的穩(wěn)定性，而沒有過多的金屬離子溶液進入潔齒劑組合物的媒介物中，這將減少在使用期間金屬離子的遞送和生物利用度。
因此，本發(fā)明涉及含有金屬離子源的低水潔齒劑組合物，所述金屬離子源包括鋅、 錫、銅或其混合物，其中離子源被包囊在聚合物基質(zhì)中(如，以膜的形式)。本文描述的聚合物基質(zhì)優(yōu)選地為具有基質(zhì)的、能水合的膜，所述基質(zhì)包含具有粘膜粘附特性的水溶性羥烷基纖維素聚合物。聚合物基質(zhì)用于使可溶性和不溶性金屬離子源，諸如鋅(如，檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅)、錫(如，氯化亞錫、氟化亞錫、氧化亞錫)或銅(硫酸銅)陷入。在常規(guī)潔齒劑(> 10% H2O)中，由于金屬離子源或者在水中的適中溶解度或者與潔齒劑成分，諸如表面活性劑、磷酸鹽或其它螯合成分相互作用，它們將不保留在聚合物基質(zhì)中。在本發(fā)明中，潔齒劑組合物具有足夠低的水含量(< 10%的H2O),以維持金屬離子源在制劑中不變得具可溶性，但是一旦在刷牙過程中聚合物基質(zhì)溶解時將迅速變得可溶。不希望受限于任何操作理論，據(jù)認(rèn)為低水潔齒劑組合物與在先技術(shù)的高含水量的潔齒劑組合物相比具有數(shù)個優(yōu)點。首先，由于聚合物的粘膜粘附特性，聚合物基質(zhì)可有效地增加離子遞送至口腔，， 增強其生物利用度。其次，聚合物基質(zhì)可保護制劑中的金屬離子免于與不合需要的成分相互作用，這將以別的方式阻礙遞送。將這些含金屬離子的膜摻入低水制劑，保持金屬離子處于其最低的可溶性形式直至遞送的點，使得金屬離子從制劑中控制釋放。這些金屬離子的遞送/生物利用度的增強可導(dǎo)致比標(biāo)準(zhǔn)的潔齒劑增強的化妝品性(口氣清新(fresh breath)、抗-牙垢、抗-蝕耗(erosion))和/或治療(抗-牙斑、 抗-齒齦炎、抗-過敏性、抗-細(xì)菌、抗微生物)利益。金屬離子和它們的鹽(如氯化鋅、乳酸鋅、檸檬酸鋅、氟化亞錫和氯化亞錫)可在本發(fā)明的潔齒劑組合物中特別提供這些化妝品和/或治療作用中的一個或多個。聚合物基質(zhì)優(yōu)選地呈現(xiàn)膜鱗片(film flakes)的形式。這樣的用于本發(fā)明的組合物的膜鱗片典型地從包含羥烷基纖維素，諸如羥烷基甲基纖維素和淀粉的基質(zhì)形成。將至少一種金屬離子源陷入或包囊在聚合物基質(zhì)膜中。可陷入或包囊在聚合物基質(zhì)膜中的其它試劑包括著色劑諸如染料或色素、增香劑(flavorant)、甜味劑和/或治療劑諸如抗菌劑或口氣清新劑中的至少一種。膜基質(zhì)還可包含水、額外的膜形成劑、塑化劑、表面活性劑和乳化劑。膜基質(zhì)的制備在制備用于依據(jù)本發(fā)明的潔齒劑組合物的膜基質(zhì)中，將羥烷基纖維素如羥烷基甲基纖維素、至少一種金屬離子源、淀粉配料、著色劑、香料、甜味劑和/或治療劑和其它的膜形成成分溶解于相溶的溶劑中，以形成膜成形組合物。將膜成形組合物澆鑄在可釋放的載體上并干燥，以形成一層膜基質(zhì)材料。載體材料應(yīng)該具有使膜溶液跨過計劃的載體寬度均勻鋪展而不濕透的表面張力，以形成在膜和載體底物之間的破壞性鍵合。適宜的載體材料的實例包括玻璃、不銹鋼、特氟隆(Teflon)和聚乙烯-浸漬的紙?？刹捎脤M成膜的成分不產(chǎn)生不利影響的干燥爐、干燥終端、真空干燥器或任何其它適宜的干燥設(shè)備在高溫下使膜干燥。
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膜厚度的尺寸范圍從0. 5至10微米且優(yōu)選地為2至3微米。然后，將本發(fā)明的干燥膜切成或沖壓成具有微粒大小為0. 01至0. 50英寸，優(yōu)選地為0. 08至0. 25英寸的成形鱗片?？赏ㄟ^在成形為鱗片前，將保護性屏障外套，諸如食品級蟲膠或乙基纖維素施用于膜，向由干燥的膜形成的形狀提供額外的穩(wěn)定性。當(dāng)將膜準(zhǔn)備用于修飾性效果時，將曾經(jīng)形成的膜沖壓成多種吸引人的成形鱗片， 諸如心形、星形、鉆石形和圓形。將以重量計約1至約5%和優(yōu)選以重量計約1至約2%的濃度的膜鱗片摻入本發(fā)明的基礎(chǔ)潔齒劑中。荷載入聚合物基質(zhì)的金屬離子源典型地構(gòu)成基于聚合物基質(zhì)和金屬離子源合并重量的從20至60wt%。膜形成劑用于制備本發(fā)明的膜基質(zhì)的主要膜形成劑是羥烷基纖維素，諸如羥丙甲基纖維素、羥乙丙基纖維素、羥丁甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素。優(yōu)選地，纖維素聚合物是低粘度羥丙基(hydropropyl)甲基纖維素聚合物(HPMC)。當(dāng)將HPMC用作膜形成劑時，于20°C采用管式烏氏粘度計(Ubbelohde tube viscometer)測定以重量計2%的HPMC 水溶液時，優(yōu)選HPMC具有的粘度范圍為約1至約40毫帕秒(millipascal second,mPa. s)。 優(yōu)選地，HPMC于20°C具有的粘度為約3至約20mPa. s。HPMC 以商品名 Methocel E5LV 可從 Dow Chemical Company 商購獲得。Methocel E5LV是USP級、具有29. 1 %甲氧基和9%羥基丙氧基取代的低粘度HPMC。其為白色或灰白色自由流動的干燥粉末。當(dāng)于20°C時用管式烏氏粘度計檢測2wt%水溶液時，其粘度為 5. ImPa. S。將羥烷基甲基纖維素以范圍為從約10-約60%重量且優(yōu)選地以約15至約40%重量的量摻入膜基質(zhì)中。冷水可溶脹的、物理改良的和預(yù)膠化(pregelatenized)淀粉特別有作質(zhì)地改性劑(texture modifier)，以增加本發(fā)明的羥烷基甲基纖維素膜基質(zhì)的剛性(stiffness)。在制備這樣的淀粉產(chǎn)品中，在水和可能的有機溶劑的存在下，在高于膠凝溫度不超過10°C的溫度下將粒狀淀粉煮熟。然后干燥得到的淀粉。預(yù)膠化玉米淀粉是商業(yè)上可獲得的。優(yōu)選的淀粉以商品名Cerestar Polar Tex-Instant 12640 從 Cerestar Company 獲得獲得。該 Cerestar 淀粉是預(yù)膠化的 (pregelaterized)、穩(wěn)定的和交聯(lián)的蠟質(zhì)玉米淀粉。其在冷水中易于分散和可溶脹的。在其干燥形式時，其為白色自由流動的粉末，平均鱗片尺寸不大于180微米且85%的鱗片小于75微米。其體積密度為441bs/ft3。Cerestar淀粉具有極好的冷儲存和冰凍-解凍穩(wěn)定性。其具有快速水合速率和不經(jīng)煮熟即可達到非常高的粘度。其具有類似于煮熟的淀粉的光滑和乳脂狀質(zhì)地。其也具有極好的漿糊透明度和柔和的香味。預(yù)膠化淀粉以范圍從約5至約50%重量和優(yōu)選地以約10至約35%重量的量存在于本發(fā)明的膜基質(zhì)中。羥烷基纖維素與淀粉的比例(以重量計)可從約1 3至約4 1和優(yōu)選地從約 1 1.5至約2. 5 1之間變化。依據(jù)本發(fā)明的潔齒劑組合物可包含抗微生物劑，所述抗微生物劑可選自鹵化的二苯醚(三氯生)、草藥提取物或精油(如迷迭香葉提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉葉醇、水楊酸甲酯)、雙胍類(bisguanide)防腐劑(如氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、酚類防腐劑、海克替啶、聚維酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3'-三氟甲基苯基水楊酰胺(salifluor)、血根堿、蜂膠、氧化劑(如過氧化氫、緩沖的過硼酸鈉或過氧碳酸鹽)、氯化十六烷基吡啶鏘、厚樸(magnolia)提取物、木蘭醇、和厚樸酚、丁基厚樸酚、丙基和厚樸酚及其混合物。也可包括抗-附著劑，諸如Solrol，以及斑塊分散劑，諸如酶(木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶等)。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可包含一種或多種其它的物質(zhì)，其通常選自抗牙斑劑，增白劑，抗菌劑，清潔劑，增香劑，甜味劑、粘合劑，表面活性劑，泡沫調(diào)節(jié)器，研磨劑，Ph調(diào)節(jié)劑，濕潤劑，口感劑(mouth feel agents)，著色劑，研磨料，牙石控制(防牙垢)劑，氟化物離子源，唾液刺激劑，營養(yǎng)素和它們的組合。可加至組合物中的多種組分包括，例如甜味劑如糖精或糖精鈉、醇如乙醇、氟化物離子源如氟化鈉，以及丙三醇、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆(Poloxomer)聚合物，諸如 P0L0X0MER 407、PLURONIC F108、(兩者均自 BASF Corporation獲得)、烷基多糖苷(APG)、聚山梨醇酯、PEG40、蓖麻油、薄荷醇等。本文所用的那些增香劑中的食用香料包括用來改進該組合物的味道的任何材料或材料的混合物?？梢允褂萌魏慰谇豢山邮艿奶烊换蚝铣傻南懔稀⒅T如調(diào)味油、調(diào)味醛、 酯、醇、相似材料、和它們的組合。食用香料包括香草醛、鼠尾草、馬郁蘭、歐芹油、留蘭香油、 桂皮油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉葉油、枳實油(citrus oils)、果子油(fruit oils)和香精包括源自于檸檬、橙子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、 蘋果、草莓、櫻桃、菠蘿等的那些香精。豆類和堅果類調(diào)料諸如咖啡、可可粉、可樂豆、花生、 杏仁等吸附并包封香料及其混合物。也包含在本文的香料中的成分提供了口腔中的香味和/或其它味覺效果，包括涼或熱的效果。這樣的成分包括薄荷醇、醋酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟腦、桉葉油、桉油精、茴香腦、丁子香酚、桂皮、覆盆子酮(oxanone)、[α]_紫羅蘭酮、 丙烯基乙基愈創(chuàng)木酚(gimiethol)、麝香草酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-對-薄荷烷(menthan)-3-甲酰胺，N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，3-1-薄荷氧基(menthoxy)丙烷-1，2-二醇，肉桂醛甘油乙縮醛(cinnamaldehyde glycerol acetal) (CGA)，薄荷酮甘油乙縮醛(MGA)，及其混合物。一種或多種香料的存在量任選為總量的約0. 01 %至約5%，在各個實施方案中任選為約0. 05至約2%、約0. 至約2. 5%和約0. 1至約0. 5%。本文有用的那些甜味劑中包括葡萄糖、葡聚糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、干燥的轉(zhuǎn)化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、部分水解淀粉、氫化淀粉水解產(chǎn)物、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、阿司帕坦、紐甜、糖精及其鹽、三氯蔗糖、二肽基強增甜劑、環(huán)己氨基磺酸鹽、二氫查耳酮及其混合物?？诟袆┌ㄔ谑褂迷摻M合物時給予一種理想的質(zhì)地或其它感覺的材料。本文有用的那些色素包括顏料，染料，色淀和賦予特殊光澤或反射能力的試劑， 如珠光劑。在各個實施方案中，著色劑可用來在牙齒表面上提供一種白色的或淺色的涂層，以用作已經(jīng)與組合物有效接觸的牙齒表面的位置指示劑，和/或來修改外觀，尤其是組合物的顏色和/或不透明，來增強消費者的吸引力?？梢允褂萌魏慰谇豢山邮艿闹珓?，包括FD&C染料和顏料、滑石、云母、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、二氧化硅、鈦白粉、氧化鋅；紅色、黃色、棕色和黑色的氧化鐵、氧化鐵氨、氰鐵酸銨(ferric ammonium ferrocyanide)、錳紫、群青、鈦云母(titaniated mica)、氟氧化鉍、和它們的混合物。一種或多種著色劑任選以約0. 001 %至約20 %的總量，例如，約0. 01 %至約10 %或約0. 1 %至約
5%的總量存在。本發(fā)明的組合物還包含一種任選的用作例如磨光劑的研磨料。任何口腔可接受的研磨料均可使用，但是應(yīng)當(dāng)選擇研磨料的類型，細(xì)度(顆粒大小)和用量，以使在正常使用該組合物時牙齒琺瑯質(zhì)不會過多地磨損。適當(dāng)?shù)娜芜x的研磨劑包括二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或與氧化鋁，不溶性磷酸鹽，碳酸鈣，及其混合物混合的形式。用作研磨劑的不溶性磷酸鹽有正磷酸鹽，聚偏磷酸鹽(polymetaphosphates)和焦磷酸鹽。示例性實施例為二水合正磷酸二鈣，焦磷酸鈣，焦磷酸鈣，磷酸三鈣，聚偏磷酸鈣和不溶性聚偏磷酸鈉。本發(fā)明的組合物任選地包含牙石控制劑(防牙垢劑)。其中有用的那些牙石控制劑包括任何這些試劑的鹽，例如它們的堿金屬鹽和銨鹽磷酸鹽和聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(polyaminopropanesulfonic acid) (AMPS)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽諸如氮雜環(huán)烷烴-2，2-二膦酸鹽(例如氮雜環(huán)庚烷_2，2-二膦酸)、N-甲基環(huán)戊烷-2，3-二膦酸、乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸(EHDP)和乙烷氨基_1，1_ 二膦酸鹽， 膦?；溚轸人?。有用的無機磷酸鹽和多磷酸鹽包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、和磷酸三鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽(tetrapolyphosphate)，焦磷酸一鈉鹽、焦磷酸二鈉鹽、焦磷酸三鈉鹽和焦磷酸四鈉鹽、三偏磷酸鈉(sodium trimetaphosphate)、六偏磷酸鈉和它們的混合物。本發(fā)明特別提供潔齒劑組合物，其中至少一種金屬離子源在這樣的磷酸鹽的存在下是穩(wěn)定的，否則其將傾向于與至少一種金屬離子源反應(yīng)，從而降低金屬離子的遞送、有效性和生物利用度。本發(fā)明的組合物任選地包含有用的氟化物離子源，并且例如用作抗齲齒劑?？梢允褂萌魏慰诜山邮艿念w粒狀氟化物離子源，包括氟化鉀、氟化鈉和氟化銨及一氟磷酸鹽，氟化亞錫，氟化銦，氟化胺諸如奧拉氟(olaflur) (N'-十八烷基三亞甲基二胺-N，N， N'-三O-乙醇)_ 二氫氟酸鹽)，及其混合物。一種或多種氟化物離子源任選地以提供給口腔用組合物的臨床有效量的可溶性氟化物離子的量存在。本發(fā)明的組合物任選地包括有用的唾液刺激劑，例如，用于改善口干癥?？梢允褂萌魏慰诜山邮艿耐僖捍碳?，包括但不限于食用酸諸如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、反丁烯二酸和酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑任選以唾液刺激的有效總量存在。本發(fā)明的組合物任選地包含營養(yǎng)素。適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)素包括維生素，礦物質(zhì)，氨基酸， 和它們的混合物。維生素包括維生素C和D，硫胺素、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙酰胺、 吡哆醇、氰鈷胺，對氨基苯甲酸、生物類黃酮，和它們的混合物。營養(yǎng)補充劑包括氨基酸(如 L-色氨酸、L-賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、左卡尼汀、L-肉毒堿)、抗脂肪肝劑(如膽堿、肌醇、 甜菜堿、和亞油酸)，和它們的混合物。依據(jù)本發(fā)明的潔齒劑組合物在產(chǎn)品，諸如牙膏或凝膠中包含口腔可接受的載體。 如在本文使用的，“ 口腔可接受的載體”指的是安全用于本發(fā)明組合物中的、與合理的利益/ 風(fēng)險比相稱的材料或材料的組合。因此，用于本發(fā)明中的特殊材料和組合物優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的、化妝品可接受的、臨床有效的和/或臨床靈驗的。如此處所用的，諸如“藥學(xué)上可接受的”、“化妝品可接受的”、“臨床有效的”和/或“臨床靈驗的”成分是適用于動物或者人類，并以適當(dāng)?shù)牧?臨床有效量)提供的成分，以提供所需的治療、預(yù)防、感觀、裝飾或者美容益處，而無過度的不利副作用(如毒性，刺激性，和過敏性反應(yīng))，與合理的收益/風(fēng)險比相稱。使用方法可將依據(jù)本發(fā)明的潔齒劑組合物給予或施用于人或其它動物受試者。組合物適宜用于給予或施用于人或動物受試者的口腔。本文引用的各份和每份參考文獻均通過全文參考結(jié)合于本文?，F(xiàn)在將參考以下的非限制性實施例描述多種不同的實施方案。
實施例實施例1檸檬酸鋅是具有中度水溶性的鋅鹽。采用本文以上描述的方法制備水可溶性羥烷基纖維素聚合物的膜。將檸檬酸鋅以36wt%的荷載率加至膜中，檸檬酸鋅占膜和檸檬酸鋅的組合的總重量的36wt%。然后將該膜加至具有示于表1中的組合物A的組成的低水(< 10wt% )潔齒劑中。此在潔齒劑中提供2. 0wt%的檸檬酸鋅。表1闡明用這樣的帶有金屬離子源和組合其它已知口腔護理活性成分的膜配制的潔齒劑組合物的實例。該潔齒劑組合物包括當(dāng)兩者均存在于潔齒劑組合物中時已知與鋅離子反應(yīng)的0. 5wt%的焦磷酸四鈉。為了定量分析金屬離子，即該實施例中的鋅在加至潔齒劑組合物后在聚合物基質(zhì)中的穩(wěn)定性，使?jié)嶟X劑組合物A經(jīng)歷加速老化試驗，在該試驗中將潔齒劑儲存在40°C的升高的溫度下為期長達3個月，并且在每個月末檢測初始鋅殘留在膜中的量的百分率。在檢測過程中，將聚合物膜從潔齒劑取出，并分析潔齒劑看看是否有任何金屬離子已經(jīng)遷移入其中。將該結(jié)果用于計算在潔齒劑的各老化期后殘留在聚合物基質(zhì)中的鋅的量。制備潔齒劑與丙三醇以重量計為1 1的漿液。使用丙三醇，是因為聚合物膜不在丙三醇濕潤劑中溶脹或溶解。漿液通過濾器使聚合物膜從潔齒劑中分離。通過原子吸收法分析潔齒劑漿液的鋅含量。計算殘留在聚合物基質(zhì)中的鋅的量(占初始量的比例)。結(jié)果示于表2中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在加速老化條件下，即使在三個月后仍有大約三分之二(66wt% )的檸檬酸鋅殘留在聚合物基質(zhì)中。這證明了具有< 10wt%水的潔齒劑制劑通過聚合物基質(zhì)，尤其是在其膜中的聚合物基質(zhì)保持可溶性金屬離子的包囊的能力，即使當(dāng)潔齒劑組合物包含磷酸鹽，諸如焦磷酸四鈉時。實施例2采用本文以上描述的方法，制備含有作為摻入水可溶性羥烷基纖維素聚合物的膜中的鋅鹽的氧化鋅的第二種膜。將氧化鋅以50wt%的荷載率加至膜中，即氧化鋅占膜和氧化鋅的合并總重量的50wt%。膜還包含作為增香劑的薄荷醇。然后將該膜加至具有示于表1中的組合物B的組成的低水(< 10wt% )潔齒劑中。此在潔齒劑中提供2. Owt%的氧化鋅。該潔齒劑組合物不僅包含3. 三聚磷酸鈉， 而且還包含0. 5wt%焦磷酸四鈉，已知當(dāng)兩者存在于潔齒劑組合物中時均與鋅離子反應(yīng)。
再有，采用在實施例1中描述的老化試驗測定金屬離子的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表3 中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在加速老化條件下，即使在三個月后仍有大約85wt%的檸檬酸鋅殘留在聚合物基質(zhì)中。這證明了具有< 10wt%水的潔齒劑制劑通過聚合物基質(zhì)，尤其是在其膜中的聚合物基質(zhì)保持可溶性金屬離子的包囊的能力，即使當(dāng)潔齒劑組合物包含三聚磷酸鈉和焦磷酸四鈉時。實施例3采用本文以上描述的方法，制備含有作為摻入水可溶性羥烷基纖維素聚合物的膜中的鋅鹽的氧化鋅的第三種膜。將氧化鋅以50wt%的荷載率加至膜中，即氧化鋅占膜和氧化鋅的合并總重量的50wt%。膜還包含作為增香劑的薄荷醇。采用本文以上描述的方法，制備含有作為摻入水可溶性羥烷基纖維素聚合物的膜中的鋅鹽的檸檬酸鋅三水合物的第四種膜。將檸檬酸鋅三水合物以36wt %的荷載率加至膜中，即檸檬酸鋅三水合物占膜和檸檬酸鋅三水合物的合并總重量的36wt%。然后將該膜加至具有示于表1中的組合物C的組成的低水(<10wt%)潔齒劑中， 其還含有作為摻入潔齒劑組合物中的鋅鹽的檸檬酸鋅三水合物。此在整個潔齒劑中提供存在于潔齒劑載體的2. 0wt%檸檬酸鋅三水合物和存在于潔齒劑載體攜帶的膜中的1. Owt% 氧化鋅兩者。該潔齒劑組合物不僅包含3. Owt %三聚磷酸鈉，而且還包含2. Owt %焦磷酸四鈉，已知當(dāng)兩者存在于潔齒劑組合物中時均與鋅離子反應(yīng)。再有，采用在實施例1中描述的老化試驗測定金屬離子在膜中的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表3中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在加速老化條件下，即使在三個月后仍有大約所有的，即約100wt%氧化鋅殘留在聚合物基質(zhì)中，即使當(dāng)焦磷酸鹽和檸檬酸鋅存在于潔齒劑組合物，尤其是載體中時。這證明了具有< 10wt%水的潔齒劑制劑通過聚合物基質(zhì)，尤其是在其膜中的聚合物基質(zhì)保持可溶性金屬離子的包囊的能力，即使當(dāng)潔齒劑組合物包含三聚磷酸鈉、焦磷酸四鈉和檸檬酸鋅時。比較實施例1和2配制含有從20至30wt%水的傳統(tǒng)的潔齒劑。該潔齒劑含用于使鋅鹽穩(wěn)定的鋅螯合劑和2wt%焦磷酸四鈉。在比較實施例1中，制備如制備用于實施例1和含有荷載50%的SiO的膜，并將膜加至潔齒劑中，以在潔齒劑組合物中提供ZnO0在比較實施例2中，制備如制備用于實施例1和含有荷載50%的SiO的膜，并將膜加至潔齒劑中，以在潔齒劑組合物中提供ZnO0潔齒劑組合物在膜的載體中
含2wt%檸檬酸鋅。兩種潔齒劑于室溫經(jīng)歷7個月的老化。在老化試驗結(jié)束時，超過50%的氧化鋅從聚合物膜移走。實施例和比較實施例證明，具有< 10%水的潔齒劑適宜將氧化鋅保持在聚合物膜中，甚至在含有焦磷酸鹽的潔齒劑中。如由實施例3和比較實施例2所顯示的，即使當(dāng)檸檬
12酸鋅額外存在于含有焦磷酸鹽的潔齒劑組合物中時，這也是適用的。表1 潔齒劑組合物
權(quán)利要求
1.一種包含口腔可接受的媒介物和處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源的潔齒劑組合物，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源包含聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的10至75wt%，且其中的潔齒劑組合物包含少于基于潔齒劑組合物的總重量的10wt%的水。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的20至60wt%。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的潔齒劑組合物，其中的聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至2wt%。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的金屬離子源包括檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅或氧化鋅中的至少一種。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的金屬離子源包括氯化亞錫、氟化亞錫或氧化亞錫中的至少一種。
7.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的金屬離子源包括硫酸銅。
8.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的潔齒劑組合物包含至少一種選自三聚磷酸鈉和聚磷酸四鈉中的至少一種的磷酸鹽。
9.依據(jù)權(quán)利要求8的潔齒劑組合物，其中的潔齒劑組合物包含基于潔齒劑組合物總重量的1至5wt%的量的三聚磷酸鈉和基于潔齒劑組合物總重量的0. 25至5wt%的量的聚磷酸四鈉。
10.依據(jù)權(quán)利要求9的潔齒劑組合物，其中金屬離子源包括占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的20至60wt%的檸檬酸鋅，以及聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%。
11.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其中的潔齒劑組合物包含在聚合物基質(zhì)中的氧化鋅和檸檬酸鋅的至少一種，聚合物基質(zhì)包含膜，潔齒劑組合物還包含膜的載體，且所述載體包含至少一種選自三聚磷酸鈉和聚磷酸四鈉中的至少一種的磷酸鹽。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的潔齒劑組合物，其中的載體還包括檸檬酸鋅。
13.依據(jù)權(quán)利要求1的潔齒劑組合物，其為牙膏或凝膠。
14.一種使包含口腔可接受的媒介物的潔齒劑組合物中的至少一種金屬離子源穩(wěn)定的方法，所述媒介物包括至少一種磷酸鹽化合物，該方法包括以下步驟提供處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)的總重量的10至75wt% ；和將聚合物基質(zhì)與口腔可接受的媒介物結(jié)合，以形成包含少于基于潔齒劑組合物總重量的10wt%的水的、穩(wěn)定的潔齒劑組合物。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中口腔可接受的媒介物包括至少一種磷酸鹽化合物， 至少一種磷酸鹽化合物選自三聚磷酸鈉和聚磷酸四鈉的至少一種。
16.依據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的潔齒劑組合物包含基于潔齒劑組合物總重量的1 至5wt%的量的三聚磷酸鈉和基于潔齒劑組合物總重量的0. 25至5wt%的量的聚磷酸四鈉。
17.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的20至60wt%。
18.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至5wt%。
19.依據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源占潔齒劑組合物的總重量的1至2wt%。
20.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中金屬離子源包括檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅、氯化亞錫、氟化亞錫、氧化亞錫或硫酸銅或其組合中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開潔齒劑組合物，其包含口腔可接受的媒介物和處于聚合物基質(zhì)中的至少一種金屬離子源，所述金屬選自鋅、錫、銅或其組合，至少一種金屬離子源占聚合物基質(zhì)和至少一種金屬離子源的總重量的從10至75wt％，且其中潔齒劑組合物包含少于基于潔齒劑組合物的總重量的10wt％的水。本發(fā)明還公開了使至少一種金屬離子源在潔齒劑組合物中穩(wěn)定的方法。
文檔編號A61K8/21GK102448423SQ201080023796
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者A·摩根, M·普倫西普, M·馬蒂內(nèi)蒂, V·波特 申請人:高露潔-棕欖公司