專(zhuān)利名稱(chēng)：用作gpr119 調(diào)節(jié)劑的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的氰基吡唑、含有此類(lèi)化合物的藥物組合物及其用于調(diào)節(jié) G-蛋白偶聯(lián)受體GPR119的活性的用途。背景糖尿病是其中異常的葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡導(dǎo)致高水平的血糖的病癥。糖尿病的最常見(jiàn)的形式是I型(也稱(chēng)為胰島素依賴(lài)型糖尿病)及II型糖尿病(也稱(chēng)為非胰島素依賴(lài)型糖尿病)。II型糖尿病--約占所有糖尿病病例的90% -是嚴(yán)重的漸進(jìn)性疾病，其導(dǎo)致微血管并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎病)，以及大血管并發(fā)癥(包括加速動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及中風(fēng))。目前，糖尿病并沒(méi)有治愈方法。該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療僅限于且集中于控制血糖濃度，以使并發(fā)癥減至最少或延遲并發(fā)癥的產(chǎn)生。目前的治療專(zhuān)注于胰島素抵抗(二甲雙胍(metformin)，噻唑烷二酮類(lèi))或來(lái)自β細(xì)胞的胰島素釋放(磺脲，艾塞那肽 (exanatide))0磺脲及其他經(jīng)由β _細(xì)胞的去極化發(fā)揮作用的化合物促進(jìn)低血糖，因?yàn)槠浯碳づc循環(huán)葡萄糖的濃度無(wú)關(guān)的胰島素分泌。一種已核準(zhǔn)的藥物一艾塞那肽一僅在高葡萄糖存在下刺激胰島素分泌，但由于其缺乏口服生物利用性，因此必需使用注射方式。西格列汀(Sitagliptin)，一種二肽基肽酶IV抑制劑，是增加腸促胰島素的血液濃度的新藥物， 其可增加胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，且具有其他未充分表征的作用。然而，西格列汀及其他二肽基肽酶IV抑制劑也可影響其他激素及肽的組織濃度，并且尚未徹底研究該較廣泛的作用的長(zhǎng)期結(jié)果。在II型糖尿病中，肌肉、脂肪及肝細(xì)胞無(wú)法正常地對(duì)胰島素作出反應(yīng)。這種病況 (胰島素抵抗)可能是由于細(xì)胞胰島素受體數(shù)目的減少，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的破壞或兩者。 首先，β細(xì)胞通過(guò)增加胰島素輸出而補(bǔ)償胰島素抵抗。然而，最后β細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素來(lái)保持正常的葡萄糖濃度(血糖常態(tài))，這表明已發(fā)展至II型糖尿病。在II型糖尿病中，因?yàn)橐葝u素抵抗以及β細(xì)胞功能異常，而發(fā)生空腹高血糖癥。 β細(xì)胞缺陷功能異常有兩個(gè)方面1)增加的基礎(chǔ)胰島素釋放(在低、非刺激性葡萄糖濃度下發(fā)生)。這在肥胖、胰島素抗性糖尿病前期以及II型糖尿病中觀察到，及幻響應(yīng)高血糖癥的壓力，無(wú)法將胰島素釋放增加至超過(guò)已升高的基礎(chǔ)水平。這種狀況在糖尿病前期中不發(fā)生，且可表明從血糖正常胰島素抗性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成frank II型糖尿病。目前用以治療后一方面的療法包括細(xì)胞ATP-敏感性鉀通道的抑制劑(其用于驅(qū)動(dòng)內(nèi)源性胰島素儲(chǔ)存的釋放)，以及外源性胰島素的施用。這2種方法均未實(shí)現(xiàn)精確的血糖濃度正?；?，且都帶有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)以葡萄糖依賴(lài)性方式發(fā)揮功能的試劑仍極具興趣。以該方式發(fā)揮功能的生理學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)途徑是眾所周知的，包括腸肽GLP-I及GIP。此類(lèi)激素經(jīng)由同源G-蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)，以刺激cAMP在胰β -細(xì)胞中的生產(chǎn)。增高的cAMP顯然不會(huì)在禁食或空腹?fàn)顟B(tài)期間刺激胰島素釋放。然而，cAMP的許多生化靶標(biāo)，包括ATP-敏感性鉀通道、 電壓-敏感性鉀通道及胞吐機(jī)制，被調(diào)節(jié)以顯著增強(qiáng)由餐后葡萄糖刺激而導(dǎo)致的胰島素分泌。因此，新的類(lèi)似功能的β細(xì)胞GPCR(包括GPRl 19)激動(dòng)劑調(diào)節(jié)劑也會(huì)刺激內(nèi)源性胰島素的釋放，且促進(jìn)II型糖尿病患者的葡萄糖濃度的正?；?。也已證實(shí)，增加的cAMP(例如作為GLP-I刺激的結(jié)果)促進(jìn)β細(xì)胞增殖，抑制β細(xì)胞死亡且因此改善胰島質(zhì)量。這種針對(duì)β細(xì)胞質(zhì)量的正面影響對(duì)于胰島素產(chǎn)生不足的II型糖尿病是有利的。眾所周知的是，代謝疾病對(duì)于其他生理系統(tǒng)具有負(fù)面影響，且經(jīng)常并發(fā)多重疾病狀態(tài)(例如"X綜合征"中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖或心血管疾病)或在糖尿病后接續(xù)發(fā)生的繼發(fā)性疾病，諸如腎病及周?chē)窠?jīng)病變。因此，糖尿病病況的治療對(duì)于此類(lèi)相關(guān)疾病狀態(tài)是有利的。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)一種新型GPR 119調(diào)節(jié)劑。此類(lèi)化合物如下式I所示
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中各個(gè)R3獨(dú)立地為氟、甲基、氰基、-C(0)NR8R9、-S02-R7、 四唑、吡唑、咪唑或三唑。
5.權(quán)利要求1，2或4的化合物，其中各個(gè)R3獨(dú)立地為氟、甲基、氰基、-C(0)NR 9、-S02-R7、 m.NN ^R4b r/N
6.權(quán)利要求1的化合物，其中 (R3)n
7.權(quán)利要求1的化合物，其中 (R3)n
8 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是異丙基或1-甲基環(huán)丙基。
9.化合物4-{4-[(4-氨基甲?；?3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4- (5-氰基-4- {[4-(1Η-吡唑-1-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3-二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1_甲基環(huán)丙酯；4- {5-氰基_4-[ 0，5- 二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1_甲基環(huán)丙酯；4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [1- (2-羥基乙基)-IH-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [2- (2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-{4-[(4-氨基甲?；窖趸?甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-(5-氰基-4-{14-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4- (5-氰基-4- {[2-氟-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸異丙酯； 4-{5-氰基-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶甲酸異丙酯； 4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基環(huán)丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)吡啶_3_基]氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)吡啶_3_基]氨基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5_氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]氨基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[ 甲基苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸異丙酯； 4- (5-氰基-4- {[2-氟-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸異丙酯；4- (5-氰基-4- {[2-氟-4- (2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[ (2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基]乙基}-1Η-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺?；?苯基]丙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-114-( 二甲氧基磷?；?-2-氟苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺?；鵠苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基] 哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸異丙酯；4-(5-氰基-4-{14-(1!1-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；或4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺?；?苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥物組合物，其包含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合的、以治療有效量存在的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其還包含至少一種選自抗肥胖劑及抗糖尿病劑的另外的藥劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述抗肥胖劑選自地洛他派、米垂他派、英普他派、 R56918(CAS No. 403987)、CAS No. 913541-47-6，氯卡色林、西替司它、PYY3_36，納曲酮、油酰-雌酮、奧尼匹肽、普蘭林肽、替索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴隱亭、奧利司他、艾塞那肽、 A0D-9604(CAS No. 221231-10-3)及西布曲明。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述抗糖尿病劑選自二甲雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、 特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃它丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、 米格列醇、伏格列波糖、普瑞米辛-Q、薩保霉素、巴格列酮、環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、 艾沙格列酮、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、毒蜥外泌肽_3、毒蜥外泌肽-4、曲度奎明、白藜蘆醇、西替歐醛萃取物、西格列汀、維格列汀、阿格列汀及沙格列汀。
14.用于治療糖尿病的方法，其包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
15.用于治療代謝性或與代謝有關(guān)的疾病、病況或病癥的方法，其包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
16.用于治療選自下列的病況的方法高脂血癥、I型糖尿病、II型糖尿病、特發(fā)性I型糖尿病( 型)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、局部缺血性中風(fēng)、血管成形術(shù)后的再狹窄、周?chē)芗膊?、間歇性跛行、 心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐受性不良的病況(IGT)、空腹血糖異常的病況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大癥、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、 腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前綜合征、冠心病、 心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良的病況、空腹血糖異常的病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結(jié)締組織病癥、足部潰瘍及潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙及血管順應(yīng)性不良、高載脂蛋白B脂蛋白血癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥、認(rèn)知不良、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病及腸易激綜合征，其包括施用有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
17.用于治療代謝性或與代謝有關(guān)的疾病、病況或病癥的方法，其包括給需要該治療的患者施用包括下列的兩種分開(kāi)的藥物組合物，(i)根據(jù)權(quán)利要求12的第一組合物；和( )包含至少一種選自抗肥胖劑和抗糖尿病劑的另外的藥劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的第二組合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中同時(shí)施用所述第一組合物和所述第二組合物。
19.權(quán)利要求17的方法，其中連續(xù)且以任一順序施用所述第一組合物和所述第二組合物。
20.權(quán)利要求1-9的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療調(diào)節(jié)G-蛋白偶聯(lián)受體GPRl 19活性的疾病、病況或病癥。
21.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療糖尿病或與所述糖尿病有關(guān)的病態(tài)。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了調(diào)節(jié)G-蛋白偶聯(lián)受體GPR119的活性的式I化合物，以及其用于治療動(dòng)物中與G-蛋白偶聯(lián)受體GPR119的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/454GK102459222SQ201080024529
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者B·A·萊?？? D·維-雄孔, K·F·麥克盧爾, M·J·芒奇霍夫, M·P·丹尼諾, R·P·小羅賓遜, V·馬希蒂, 二木建太郎 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠