專利名稱：具有糖皮質激素活性的甾類[3，2-c]吡唑化合物的新衍生物的制作方法
具有糖皮質激素活性的留類[3，2-C]吡唑化合物的新衍生
物本發(fā)明涉及具有糖皮質激素受體激動劑活性的化合物、含它們的藥物組合物和它們的治療用途，特別是用于治療炎性和變應性病癥。具有抗炎性的糖皮質激素(GCs)是公知的并且廣泛用于治療疾病，如炎性關節(jié)炎(例如類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和牛皮癬性關節(jié)病)，其它類風濕病如全身性紅斑狼瘡，硬皮病，包括顳動脈炎和結節(jié)性多動脈炎在內的脈管炎，炎性腸病如克羅恩病和潰瘍性結腸炎，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性氣道疾病，以及很多其它病癥如風濕性多發(fā)性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs還因其免疫抑制性而廣泛地用于預防和治療移植排斥。 最后，GCs因其抗腫瘤作用而用于治療多種惡性腫瘤。GCs通過作為細胞核受體亞家族之成員的特異性糖皮質激素受體(GR)發(fā)揮作用。配體結合促進受體二聚體形成，DNA結合，及轉錄激活。GC作用的該機制可很好地在體外確定，并且對下列事件而言是關鍵的下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節(jié)，葡萄糖異生， 及抗炎基因如細胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-lOnitogen-activated protein kinase phosphatase-l,MKP-l)和促分泌的白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)在體內的轉錄。與配體結合的受體還能通過干擾轉錄因子如AP-I和NFkB (它們均關鍵性地牽涉到炎性反應)的活性而以不依賴二聚體形成(dimerisation-ind印endent manner)的方式來抑制基因轉錄。配體結合之后，GR從細胞的細胞質轉移至細胞核并與靶基因之調節(jié)物區(qū)域 (regulator region)的糖皮質激素應答成分(glucocorticoid response element)結合。然后，活化的GR募集輔助因子，包括糖皮質激素受體相互作用蛋白I(GRIP-I)和甾類受體輔激活因子1(SRC1)。這些輔助蛋白結合到受體上，并使GR與一般性轉錄機 (transcription machinery)相連以推動靶基因的轉錄。糖皮質激素對轉錄的影響，既受活化的GR與靶DNA的直接結合和輔激活因子的同源二聚體形成和募集(稱作“轉錄激活”)的介導，還受GR干擾的包括AP-I和NFkB在內的其它轉錄因子的功能的介導，后者是通過GR與這些其它轉錄因子結合并阻止它們與其靶基因結合，進而阻抑正常情況下受AP-I或NFkB正調節(jié)的基因(稱作“轉錄阻抑”)來實現的。這兩種受體活動方式是可以分離的，并且在缺少轉錄激活的情況下可以保持對NFkB活性的負影響。轉錄阻抑似乎是主要負責介導GR的治療上所需要的抗炎活性。令人感興趣的是，抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0. 04nM)低于活化靶基因的EC5tl (5nM)，而治療炎性疾病患者又經常需要高劑量的GCs。一種解釋是，在炎癥位點表達的細胞因子會例如通過活化AP 1或NFkB而引起相對的糖皮質激素抵抗。這是重要的，因為很多炎癥前細胞因子信號借助于NFkB的活化產生，并且認為GCs的主要抗炎作用是通過對抗NFkB的作用介導的。已公布的日本專利申請60067495描述了某些作為抗炎藥的孕烯并吡唑 (pregnenopyrazoles)0我們的共同未決的國際專利申請PCT/GB2008/050890涉及式(I)化合物或其可藥
用ik，
權利要求
1.選自以下的化合物甲氧基乙酸(1札21 ，3&5，3匕5，10&5，1(^1 ，115，12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(1R, 2R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(lR，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，1,3-噁唑-4-羧酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(1R, 2R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3，3a, 3b，4，5，7，10，10a, 10b，11， 12，12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2_f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lRJR，3aS，3bS，10aS，10bR，11S，UaQ-IOb-氟-l-{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3，3a, 3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11， 12，12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2_f]吲唑基酯，丙酸(11 ，3&5，北5，55，10&1 ，1(^5，115，1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_7-(6_ 氟批啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11，12， 12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，llS，UaS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，1,3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS，3bS，5S，IOaR, IObS, 11S，12aS) {[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，1，3-噁唑-4-羧酸(1R，3aS, 3bS, 5S, IOaR, IObS, 11S, 12aS) {[(氰基甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a，12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，5S，10aR，10bS，llS，l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，( )-四氫呋喃-2-羧酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基] 羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(2R)-四氫呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(2R)-四氫呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aS，10bR，11S, 12aS)-IOb-氟-7- (6-氟口比啶-3-基)-11-羥基-l-{ [(2-羥基乙基)硫基]羰基}-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b， 4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，四氫呋喃-3-羧酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，l^iS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a，12a_ 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(R)/(S)四氫呋喃-3-羧酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(S)/(R)四氫呋喃-3-羧酸(lR，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4， 5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，四氫呋喃-3-羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(R) / (S)四氫呋喃-3-羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5， 7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(S) / (R)四氫呋喃-3-羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5， 7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(2S)-四氫呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS) -1- {[(氰基甲基)硫基] 羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，(S)/(R)四氫呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(4- M 苯基)-11-羥基-1-{[ (2-羥基乙基)硫基]羰基}-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，10aS，10bR，llS，12aS)-l-{[氰基甲基氧基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a, 12a- 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，10aS，10bR，llS，12aS)-l-{[氰基甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-10a，12a_ 二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2_f]吲唑基酯，呋喃-2-羧酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a, 3b，4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，呋喃-2-羧酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，llS，12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a,、10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯，丙酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，llS，l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_7-(6_氟批啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，、10，10a, 10b, 11，12， 12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2-f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lR，3aS，3bS，5S，10aR，10bS，llS，l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，、、4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，環(huán)丙烷羧酸(lR，3aS，;3bS，5S，10aR，10bS，llS，l^iS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-5，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，、4，5，7，10，10a, 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，丙酸(lR，2R，3aS，3bS，10aS，10bR，llS，12aS)-10b-氟-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3，3a, 3b，、、4，、、5，7，10，10a, 10b，11， 12，12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2_f]吲唑基酯，甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基)硫基] 羰基}-7-(4_ 氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5，6]萘并[l，2_f]吲唑基酯，、1,3-噁唑-4-羧酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (4-氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，、1,3-噁唑-4-羧酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基) 硫基]羰基} -7- (4-氟苯基)-11-羥基-2，10a, 12a_ 三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯，和甲氧基乙酸(lR，2R，3aS，3bS，IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2，10a，12a_ 三甲基-1，2，、3，3a，3b，4，5，7，10，10a， 10b，11，12，12a-十四氫環(huán)戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯， 或其可藥用鹽。
2.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
3.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病或變應性鼻炎。
4.權利要求1的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病或變應性鼻炎的藥物中的用途。
5.治療阻塞性氣道疾病或病癥或降低患有阻塞性氣道疾病或病癥的危險的方法，其包括給予有此需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
6.權利要求5的方法，其中所述疾病或病癥為哮喘或慢性阻塞性肺病。
7.藥物組合，其包含權利要求1的化合物或其可藥用鹽和獨立選自以下的一種或多種藥物眷選擇性β2腎上腺素能受體激動劑； 眷磷酸二酯酶抑制劑；眷蛋白酶抑制劑； 眷抗膽堿能藥； 趨化因子受體功能調節(jié)劑；和眷激酶功能抑制劑；以及任選的一種或多種可藥用賦形劑。
8.試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑，所述第一活性成分為權利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述第二活性成分為眷選擇性β2腎上腺素能受體激動劑； 眷磷酸二酯酶抑制劑； 眷蛋白酶抑制劑； 眷抗膽堿能藥； 趨化因子受體功能調節(jié)劑；或眷激酶功能抑制劑；以及將所述制劑同時、順序或分開給予有此需要的患者的說明書。
全文摘要
本發(fā)明披露式(I)的化合物以及含它們的藥物組合物和它們的治療用途。
文檔編號A61P11/06GK102459305SQ201080024580
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權日2009年4月3日
發(fā)明者B.加波斯, F.博卡姆普, H.布拉德, P.R.漢森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司