專利名稱：口服液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的醫(yī)療用液體制劑，其含有用作精神分裂癥的治療藥物的2- -乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7,8,9, 10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(以下有時(shí)稱為“布南色林”或“活性成分”)作為有效成分。
背景技術(shù)：
布南色林是對(duì)于多巴胺A受體及血清素5-HT2受體具有強(qiáng)的阻斷作用，且錐體外束癥狀、困倦、低血壓、體重增加等副作用表現(xiàn)少的化合物(專利文獻(xiàn)1)。對(duì)于布南色林，已經(jīng)作為精神分裂癥治療藥以“七 >錠”和“n>散”的商品名由大日本住友制藥株式會(huì)社銷售。此外，近年作為精神分裂癥治療藥的劑型，從服藥依從性的改善、治療選擇項(xiàng)的增加的觀點(diǎn)考慮，不僅現(xiàn)有的口服固體制劑，而且一次使用型的口服液體制劑的需求提高，已經(jīng)有作為口服液體制劑銷售的制劑。布南色林對(duì)于水的溶解度在酸性下高，但是在從中性附近到堿性的pH區(qū)域其溶解度極低。具體地說，布南色林在各PH緩沖液中的溶解度，在pH 2. 2時(shí)為200mg/mL以上， 與此相對(duì)地，在PH 5時(shí)約為0. 5mg/mL，進(jìn)而在pH 7時(shí)為0. 001mg/mL以下。通常將藥品作為口服液體制劑進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)時(shí)，從使制品的含量均一性、正確的給藥量可靠的觀點(diǎn)等考慮，要求形成完全溶解的澄清的液體制劑。然而，將布南色林作為口服液體制劑進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)時(shí)，若考慮到上述布南色林的PH依賴性的溶解度，則認(rèn)為液體制劑的制備未必容易。特別是作為口服液體制劑的一次給藥份的液量，若考慮到制劑容器的操作性、給藥便利性，則認(rèn)為其條件為少量(例如 6mL左右)，有必要在溶解性高的pH 2 左右或更低的PH區(qū)域中制備。然而，pH過低的口服液體制劑，其制劑的穩(wěn)定性有可能降低， 此外酸味強(qiáng)而在服用感方面也存在問題。另一方面，人消化道內(nèi)的pH在部位或個(gè)體間存在差異，有可能給生物體內(nèi)的藥物的溶解性或吸收性帶來影響。例如，通常已知人的胃內(nèi)的PH在空腹時(shí)，為1.2 1.8左右， 但是在飯后PH升高到3. O 5. O。此外，對(duì)于十二指腸潰瘍等疾病患者，pH有可能顯著降低，對(duì)于低胃癥、酸缺乏癥的患者，胃內(nèi)PH有可能升高(非專利文獻(xiàn)1)。由此，將根據(jù)pH而在水中的溶解性大幅變化的布南色林以口服方式給予人時(shí)，根據(jù)給藥時(shí)的胃內(nèi)PH，藥物的溶解狀態(tài)產(chǎn)生顯著差異，結(jié)果有可能對(duì)吸收性造成影響。此外認(rèn)為，藥物的溶解狀態(tài)的不同不僅對(duì)藥物的吸收有大的影響，對(duì)生物利用度也有大的影響(非專利文獻(xiàn)2)，因此為了從消化道穩(wěn)定地吸收布南色林，有必要改善布南色林的溶解度分布曲線，設(shè)計(jì)為在寬的PH區(qū)域穩(wěn)定地發(fā)揮一定的溶解狀態(tài)的制劑。通常， 作為評(píng)價(jià)藥品的溶出特性的方法，已知日本藥典(日本薬局方)中規(guī)定的溶出試驗(yàn)法，該方法被廣泛用于口服制劑的制劑設(shè)計(jì)及制法設(shè)計(jì)中。專利文獻(xiàn)1中公開了含有布南色林作為有效成分的片劑、散劑、注射劑，然而對(duì)于制劑穩(wěn)定性或各種PH下的布南色林的溶解度、溶出性都未進(jìn)行研究，此外迄今為止也未公開通過將布南色林增溶等來改善溶出性，且維持溶液狀態(tài)而具有穩(wěn)定性的制劑。
[專利文獻(xiàn)1]日本特公平7-47574薬學(xué)生力O生物薬剤學(xué)(P34-35、廣川書店、1985年發(fā)行) [非專利文獻(xiàn)2]第15改正日本薬局方解説書(B-603-606、廣川書店)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供穩(wěn)定地含有布南色林、且不受布南色林本身的溶解特性支配、在寬的PH區(qū)域顯示良好的溶出行為的口服制劑。換而言之，提供提高含有布南色林的制劑的有效性、且在從酸性到中性的PH區(qū)域，布南色林從制劑中穩(wěn)定地溶出且維持一定時(shí)間溶解狀態(tài)的口服液體制劑。通常已知溶解度、溶出速度對(duì)藥物的消化道吸收有影響。特別是對(duì)于根據(jù)PH值的變動(dòng)，藥物的溶解度大幅變化的藥物的情況，即使為口服液體制劑也有可能對(duì)藥物的吸收率或效果帶來影響。布南色林具有特別是在中性區(qū)域的溶解度極低的特性，因此要求不受消化道中的PH值影響、即使在中性區(qū)域也可發(fā)揮良好的溶解狀態(tài)的制劑。因此，本發(fā)明人深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使布南色林溶解在含有特定的助溶劑的水中，得到不受布南色林本身的溶解特性所支配，即使在原本溶解度極低的中性區(qū)域也顯示良好的溶出行為的、 制劑穩(wěn)定性優(yōu)異的含有布南色林的口服液體制劑，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供下述各種方案的發(fā)明。[1] 口服液體制劑，其是含有(a) 2-(4-乙基哌嗪基)-4_(4_氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(以下稱為“活性成分”)和(b)助溶劑的水溶液，其中，在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第 2液體得到的試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率為50%以上。[2] [1]中記載的口服液體制劑，其是澄清的水溶液。[3] [1]或[2]中記載的口服液體制劑，其中，在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始5分鐘后的溶出率為80% 以上、且15分鐘后的溶出率為50%以上。[4] [1] [3]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，該水溶液的pH為2 5。[5] [1] W]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，水溶液中的活性成分(a) 的含量為 0. lmg/mL 10mg/mL。[6] [1] [5]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為酸。[7] [6]中記載的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為有機(jī)酸或無機(jī)酸(優(yōu)選為有機(jī)酸)。[8] [6]或[7]中記載的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為選自檸檬酸、蘋果酸、 酒石酸、乳酸、馬來酸和乙酸(優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸和酒石酸)中的至少1種。[9] [1] [8]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，進(jìn)一步含有(c)矯味劑 (優(yōu)選為選自糖醇類、糖精、糖精鈉水合物、三氯蔗糖和海藻糖中的至少1種)。[10] [1] [9]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，進(jìn)一步含有(d)保存劑 (優(yōu)選為選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸酯類中的至少1種)。[11] 口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑以及(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. lmg/mL 10mg/mL，該水溶液的pH為2 5。[12] 口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑以及(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. lmg/mL 5mg/mL，該水溶液的pH為2 4。[13] 口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑以及(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. 5mg/mL ％ig/mL，該水溶液的pH為2 3. 7。[14] 口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑，(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑以及(d)選自苯甲酸和苯甲酸鈉中的1種以上保存劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. 5mg/mL ^ig/ mL，該水溶液的pH為2 4。[15] 口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑，(c)三氯蔗糖以及(d)選自苯甲酸和苯甲酸鈉中的1種以上保存劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. 5mg/mL ％ig/mL，該水溶液的pH為2 3. 7。[16] [11] [15]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，使用相當(dāng)于^ig活性成分(a)的量的液體進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的15分鐘后的溶出率為50%以上。[17] [11] [15]中任意一項(xiàng)記載的口服液體制劑，其中，使用相當(dāng)于^ig活性成分(a)的量的液體進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始5分鐘后的溶出率為80%以上、且15分鐘后的溶出率為60%以上。根據(jù)本發(fā)明，可以提供即使在布南色林本身的溶解性極低的中性條件下也發(fā)揮良好的溶出性的醫(yī)療用液體制劑。


[圖1]使用島津制作所制XRD-6100，以CuΚα1;2射線、管電壓30kV、管電流 20. OmA、步長0.0200度(2 θ )、計(jì)數(shù)時(shí)間0. 40秒/步長、狹縫DS 1.00度、狹縫SS 1.00度、 狹縫RS 0. 15mm測定得到的布南色林結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的口服液體制劑中，作為活性成分(a)含有的2- 乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7,8,9, 10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(布南色林)可以為游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，此外還可以是其藥學(xué)上可接受的的溶劑化物。此外，本發(fā)明的口服液體制劑中，還包括由存在于液體制劑中的酸與布南色林形成鹽的方式。布南色林特別是在中性區(qū)域的溶解度極低，結(jié)果在口服給藥時(shí)有可能受到胃內(nèi)的 PH的影響而使吸收性受到影響，但是可知通過形成本發(fā)明的口服液體制劑，即使在布南色林的溶解度低的中性區(qū)域，也表現(xiàn)出良好的溶解性。這是通過對(duì)本申請(qǐng)發(fā)明的液體制劑求出溶出試驗(yàn)中的溶出率來賦予的特征。本說明書中，溶出試驗(yàn)是作為第15版日本藥典的一般試驗(yàn)法規(guī)定的溶出試驗(yàn)法的槳法(第2方法)，其是指將作為溶出試驗(yàn)第2液體的磷酸緩沖液(PH 6.8)作為試驗(yàn)液，使轉(zhuǎn)速為50rpm(50轉(zhuǎn)/分鐘)，經(jīng)時(shí)求出37°C下的溶出率的方法。通常，將中性附近為水難溶性的藥物以溶液方式添加到溶出試驗(yàn)第2液體中時(shí)，由于第2液體為pH 6. 8的緩沖液，因此添加后析出。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過將布南色林溶解在含有特定的助溶劑的水中，形成穩(wěn)定的溶液，即使在PH 6.8的試驗(yàn)條件下也不會(huì)析出，而維持一定時(shí)間的溶解狀態(tài)。S卩，本發(fā)明的口服液體制劑，是含有布南色林作為活性成分，且在使用溶出試驗(yàn)第 2液體進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率表現(xiàn)為50%以上的液體制劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明的口服液體制劑，優(yōu)選在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(溫度37°C、試驗(yàn)法槳法、轉(zhuǎn)速50rpm)時(shí)，使用相當(dāng)于^ig布南色林(游離堿)的量的液體，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始5分鐘后的溶出率為80%以上，且試驗(yàn)開始 15分鐘后的溶出率表現(xiàn)為50%以上，更優(yōu)選試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率為60%以上，進(jìn)一步地，特別優(yōu)選試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率為70%以上。本發(fā)明中的溶出試驗(yàn)中的試驗(yàn)液的取樣，根據(jù)第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)的方法進(jìn)行，此外，布南色林的溶出率可以利用所采取的試驗(yàn)液，通過通常使用的定量法，例如吸光度測定法、液相色譜法等來求得。本發(fā)明的溶出試驗(yàn)中使用的溶出試驗(yàn)第2液體是指第15版日本藥典的一般試驗(yàn)法、溶出試驗(yàn)法中的第2液體，其是如下所述的液體，即，將磷酸二氫鉀3. 40g和無水磷酸氫二鈉3. 55g用水溶解而形成IOOOml的磷酸鹽緩沖液，向該磷酸鹽緩沖液1容量中加入水1 容量而成的液體。第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)法，是指在將片劑作為受檢樣品時(shí)，通常將1 個(gè)給藥單位(1片 數(shù)片)投入到900mL的試驗(yàn)液中來實(shí)施試驗(yàn)，而本發(fā)明的口服液體制劑由于為液體制劑，因此作為受檢樣品，將作為通常口服給藥的液體制劑量的、相當(dāng)于^ig布南色林的量的液體投入到900mL的試驗(yàn)液中實(shí)施試驗(yàn)，基于該試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。本說明書中所示的口服液體制劑，優(yōu)選不僅在所含有的活性成分的物理及化學(xué)上的穩(wěn)定性方面，而且在作為口服液體制劑的物理及化學(xué)上的穩(wěn)定性方面，作為藥品具有適當(dāng)?shù)钠焚|(zhì)，作為溶液的狀態(tài)不會(huì)由于保存等而容易變化。即，本發(fā)明中，“液體制劑”指的是可以在常溫下維持溶液狀態(tài)至少M(fèi)小時(shí)的液體制劑，其性狀為澄清。本發(fā)明的口服液體制劑，即使在40°C、至少1個(gè)月的保存狀態(tài)下也穩(wěn)定。具體地說，本發(fā)明的口服液體制劑即使在40°C保存6個(gè)月后，不僅可維持澄清的溶液狀態(tài)，而且活性成分的含量與制備時(shí)相比也可在保持90%以上，作為藥用液體制劑具有優(yōu)異的物理及化學(xué)上的穩(wěn)定性。本發(fā)明中，口服液體制劑的pH優(yōu)選為2 5，更優(yōu)選pH為2 4的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選pH為2 3. 7的范圍。若液體制劑的pH超過5，則作為含有布南色林的溶液的物理穩(wěn)定性降低，結(jié)果根據(jù)保存條件而發(fā)現(xiàn)析出，有可能不能顯示良好的溶出行為，相反地，若液體制劑的PH小于2，則不僅作為液體制劑的穩(wěn)定性降低，而且酸味增強(qiáng)、服用感降低。本發(fā)明的口服液體制劑中，布南色林的含量為0. lmg/mL 10mg/mL，優(yōu)選為 0. lmg/mL 6mg/mL,更優(yōu)選為 0. lmg/mL 5mg/mL,進(jìn)一步優(yōu)選為 0. 5mg/mL 4mg/mL,特別優(yōu)選為lmg/mL 3mg/mL的范圍。若布南色林的含量小于0. lmg/mL，則臨床上使用的給藥量下的口服液體制劑的液量極多，服用性、攜帶性降低。此外，若含量超過10mg/mL、更現(xiàn)實(shí)地超過6mg/mL，則布南色林的溶解性降低，結(jié)果根據(jù)保存條件而發(fā)現(xiàn)析出，有可能不能顯示良好的溶出行為。作為本發(fā)明的口服液體制劑中使用的助溶劑(b)，優(yōu)選為酸。具體地說，可以舉出鹽酸、磷酸等無機(jī)酸，檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、乙酸等有機(jī)酸，優(yōu)選為鹽酸或有機(jī)酸，更優(yōu)選為有機(jī)酸，進(jìn)一步優(yōu)選為檸檬酸、蘋果酸、酒石酸?？梢詫⑦@些各個(gè)酸中的1 種或2種以上混合來使用。對(duì)于這些助溶劑的含量，沒有特別地限定，只要是可將液體制劑的PH調(diào)節(jié)為2 5、更優(yōu)選調(diào)節(jié)為2 4、特別優(yōu)選調(diào)節(jié)為2 3. 7的范圍的量即可。此時(shí)，也可以通過配合過量的上述酸以形成與所需的PH相比進(jìn)一步為酸性的溶液，然后添加氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性化合物或其水溶液，將溶液的PH調(diào)節(jié)為上述范圍。其結(jié)果是在本發(fā)明的口服液體制劑中也可以含有上述無機(jī)酸、有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽等堿金屬鹽。此外，在本發(fā)明的口服液體制劑中，只要滿足本發(fā)明的構(gòu)成，實(shí)現(xiàn)作為液體制劑的效果，則除了助溶劑之外，還可以含有通常醫(yī)療用口服液體制劑中使用的各種添加成分，具體地說，可以使用矯味劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、甜味劑、抗氧化劑、香料、清涼劑、著香劑、著色劑、等滲劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、保存劑、溶劑等。例如，作為本發(fā)明的口服液體制劑中使用的矯味劑(C)，不特別限定，可以舉出赤蘚醇、還原麥芽糖糖稀、粉末還原麥芽糖糖稀、木糖醇、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液、D-甘露醇、麥芽糖醇、麥芽糖醇液等糖醇類，阿斯巴甜、甘茶提取物、液態(tài)葡萄糖、果糖、果糖葡萄糖液糖、焦糖、D-木糖、甘氨酸、甘油、甘草酸三鈉、甘草酸二銨、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、紅糖、糖精、糖精鈉水合物、三氯蔗糖、甜葉菊提取物、甜葉菊提取純化物、純化甘草提取物粉末、精制白糖、單糖漿、海藻糖、乳糖水合物、濃甘油、白糖、葡萄糖、葡萄糖果糖液糖、麥芽糖水合物、糖稀、奇異果甜蛋白、新橙皮甙二氫查爾酮等，可以將它們中的1種或2種以上混合來使用。它們可以從作為藥品添加物或食品添加物的市售品中適當(dāng)選擇來使用。其中，若考慮到本發(fā)明的口服液體制劑的制劑穩(wěn)定性，則優(yōu)選為糖醇類、糖精、糖精鈉水合物、三氯蔗糖、海藻糖等。更優(yōu)選為三氯蔗糖、海藻糖。此外，它們的添加量根據(jù)所選擇的矯味劑的種類而有所不同，可以進(jìn)行改變以得到所需的服用性。本發(fā)明的口服液體制劑中，與通常的口服液體制劑同樣地，能夠以阻止微生物的生長的程度含有保存劑。作為所使用的保存劑(d)，不特別限定，可以舉出苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸酯類等，可以將它們中的1種或2種以上混合來使用。此外，它們的添加量根據(jù)所選擇的保存劑的種類、口服液體制劑的PH而有所不同，可以進(jìn)行改變以得到所需的防腐效果。作為本發(fā)明中使用的水，若是作為醫(yī)藥用途可允許使用的水則不特別限定。例如可以使用純化水、滅菌純化水、注射用水等。本發(fā)明中，若考慮到作為口服液體制劑的服用性，則形成基質(zhì)的溶劑優(yōu)選使用水，但是只要滿足本發(fā)明的構(gòu)成，實(shí)現(xiàn)效果，則可以含有水以外的溶劑。本發(fā)明的口服液體制劑可以如下制備，對(duì)于布南色林、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、助溶劑、矯味劑以及根據(jù)需要添加的任意成分，通過通?？梢赃x擇的慣用的方法將各成分添加到水中，最終進(jìn)行溶解，由此制備本發(fā)明的口服液體制劑。本發(fā)明的口服液體制劑優(yōu)選是含有(a)活性成分、(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑以及(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑，該活性成分 (a)的含量為0. lmg/mL 10mg/mL，pH為2 5的水溶液，更優(yōu)選是含有(a)活性成分、(b) 選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑、(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1 種矯味劑以及(d)選自苯甲酸和苯甲酸鈉中的1種以上的保存劑，該活性成分(a)的含量為0. 5mg/mL 4mg/mL, pH為2 4的水溶液。此外，本發(fā)明的口服液體制劑由于作為藥品的穩(wěn)定性優(yōu)異，從而除了通常廣泛使用的玻璃制瓶、聚乙烯制瓶之外，還可以從利用聚乙烯、鋁多層膜形成的分包容器等中適當(dāng)選擇來使用。將本發(fā)明的口服液體制劑保持或填充到適當(dāng)?shù)妮d體或容器中，進(jìn)而進(jìn)行加工，由此也可以制備實(shí)質(zhì)上外觀為半固體或固體的口服制劑。例如在上述口服液體制劑中添加明膠、果膠、瓊脂、黃原膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、羅望子膠、角叉菜膠等膠凝劑，進(jìn)行加熱，由此形成含有活性成分的均一的液體，以含有治療單位量的方式分割后，進(jìn)行冷卻，或冷卻固化后進(jìn)行分割，由此例如可以形成膠狀的口服制劑(半固體劑)。該口服制劑可以含有通常醫(yī)療用口服制劑中使用的各種添加成分，根據(jù)需要可以含有甜味劑、矯味劑、香料、清涼劑、抗氧化齊U、穩(wěn)定劑、保存劑等。[實(shí)施例]
以下舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但是本發(fā)明不被它們所限定。而且，以下的實(shí)施例中，布南色林使用大日本住友制藥株式會(huì)社制的產(chǎn)品、檸檬酸 (酐)使用少力，·^〒7々株式會(huì)社制或昭和化工株式會(huì)社制的產(chǎn)品。此外，鹽酸使用少 ” m々株式會(huì)社制的產(chǎn)品，酒石酸、乳酸和蘋果酸分別使用昭和化工株式會(huì)社制的 L-酒石酸、90%乳酸(L-乳酸)和DL-蘋果酸，山梨糖醇使用日研化成株式會(huì)社制的D-山梨糖醇，三氯蔗糖使用三榮源工7 ·工7 · τ· 4株式會(huì)社制的產(chǎn)品，糖精鈉使用大和化成株式會(huì)社制的產(chǎn)品，海藻糖使用株式會(huì)社林原生物化學(xué)研究所制的產(chǎn)品，苯甲酸鈉使用株式會(huì)社伏見制藥所制的產(chǎn)品。布南色林可以通過以下的制備方法來得到。將2-氯-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(25g)(該化合物通過日本特開平3-7257的參考例 86 中記載的方法，M. Okaand K. Hino, Drugs of the Future 1992，17，9-11 中記載的方法或基于它們的方法來制備)和N-乙基哌嗪O 4當(dāng)量)在160 加熱攪拌12 20小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至100°C以下，在攪拌下，加入甲苯(150 200mL) 進(jìn)行溶解。向甲苯溶液中加入水(125 250mL)并進(jìn)行攪拌，除去下層的水層。將該操作進(jìn)行2 4次。向甲苯層中加入1 5%乙酸水溶液Q50 500mL)并進(jìn)行攪拌，除去下層的水層。將該洗滌操作進(jìn)行2 3次。向甲苯層中加入2 10%氫氧化鈉水溶液(125 250mL)并進(jìn)行攪拌，除去下層的水層。根據(jù)需要，加入水(125 250mL)并進(jìn)行攪拌，除去下層的水層。將甲苯層在減壓下濃縮干固，向濃縮干固殘?jiān)屑尤胍掖?100 150mL)，加熱回流下，進(jìn)行攪拌溶解。將溶解液緩慢冷卻至室溫，將結(jié)晶過濾，得到布南色林(濕品)。 根據(jù)需要，加入布南色林(濕品)總量、乙醇(100 150mL)、活性炭(適量)和過濾助劑 (適量)，進(jìn)行加熱攪拌，過濾除去不溶物。將濾液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在40 100°C干燥。得到9 16g的布南色林。該布南色林的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖1所
7J\ ο
9
實(shí)施例1 4
向純化水中加入檸檬酸(酐)，制備25mM檸檬酸水溶液。接著根據(jù)表1的實(shí)施例1的配方，向該檸檬酸水溶液中添加布南色林，使用磁力攪拌器在室溫下進(jìn)行攪拌直至布南色林溶解，制備含有布南色林的液體制劑(實(shí)施例1)。制備后，測定液體制劑的PH。同樣地，根據(jù)實(shí)施例1的方法，以表1記載的分量裝入各成分，分別制備含有布南色林的液體制劑(實(shí)施例2 4)。[表 1]
''J-IMM _ [ I 2 I31 ~
IFilfettfag)..................................................—.—3..................................IFm90
2SrnM 檸1￡_水溶滅(B_L) 20 15 515 °
ρΗ丨 2—4 I 2.9 I3.5 I 40實(shí)施例5 10
與實(shí)施例1同樣地制備25mM檸檬酸水溶液。接著，向該檸檬酸水溶液中以表2記載的分量加入各成分，通過與實(shí)施例1相同的方法，制備含有布南色林的液體制劑(實(shí)施例5 10)。[表 2]
錢 WI 5 I 6 7 8 j 9 ι W~
布 1 色林(呢)305^300 1( 0 ！ 1000~
2SibM filt 酸水溶 ( Ι,) 150 —150 150 150 500 500 糖·鈉iiFI — 285 —- - - -—
山梨糖0 )^^ -_ 60 -_ _ 。
遍-糖+M j - - j - 240 j 800 [ 800 海fag)__--—- 2000
'""^rnmimg)............-麗-loopιοοο
pH3.0 3.0 ‘ 3 2 3,0 3, ？ 1 3, ？實(shí)施例11 13
使用純化水和蘋果酸，制備50mM蘋果酸水溶液。接著，向該蘋果酸水溶液中以表3記載的分量加入各成分，通過與實(shí)施例1相同的方法，制備含有布南色林的液體制劑(實(shí)施例 11 ⑶。[表 3]
爾_........................................................................................................................................................111.213 I
Iii ifj 色林(_》300 ~"300.....................................300|
@置_水+溶液(《1丨.)“ 150 ； 150150
+: !!糖(KtK)-240240^^
苯 rP酸鈉(mg)— - j -2fi6
pH ..................................2.82.83 2 [實(shí)施例14 18
向純化水中以表4中記載的分量加入三氯蔗糖、苯甲酸鈉，使用磁力攪拌器攪拌至溶解。接著向該水溶液中加入布南色林和少量的各種助溶劑(鹽酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸或
10檸檬酸(酐))，使用磁力攪拌器攪拌直至布南色林完全溶解。適當(dāng)追加助溶劑將PH調(diào)節(jié)為 3附近后，加入純化水調(diào)節(jié)液量，制備含有布南色林的液體制劑(實(shí)施例14 18)。[表 4]
權(quán)利要求
1.口服液體制劑，其是含有乙基-1-哌嗪基)-4- -氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(以下稱為“活性成分”)和(b)助溶劑的水溶液，其中，在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第 2液體得到的試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率為50%以上。
2.如權(quán)利要求1所述的口服液體制劑，其是澄清的水溶液。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口服液體制劑，其中，在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始5分鐘后的溶出率為80% 以上、且15分鐘后的溶出率為50%以上。
4.如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的口服液體制劑，其中，該水溶液的pH為2 5。
5.如權(quán)利要求4所述的口服液體制劑，其中，水溶液中的活性成分(a)的含量為 0. lmg/mL 10mg/mLo
6.如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為酸。
7.如權(quán)利要求6所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
8.如權(quán)利要求6或7所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、馬來酸和乙酸中的至少1種。
9.如權(quán)利要求6或7所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種。
10.如權(quán)利要求4或5所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為酸。
11.如權(quán)利要求10所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
12.如權(quán)利要求10或11所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、馬來酸和乙酸中的至少1種。
13.如權(quán)利要求10或11所述的口服液體制劑，其中，助溶劑(b)為選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種。
14.如權(quán)利要求1 13中任意一項(xiàng)所述的口服液體制劑，其中，進(jìn)一步含有(c)矯味劑。
15.口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑，和(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. lmg/mL 10mg/mL，該水溶液的pH為2 5。
16.口服液體制劑，其是含有(a)活性成分，(b)選自檸檬酸、蘋果酸和酒石酸中的至少1種助溶劑，(c)選自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1種矯味劑，和(d)選自苯甲酸和苯甲酸鈉中的1種以上保存劑的水溶液，其中，該活性成分(a)的含量為0. 5mg/mL ％ig/mL，該水溶液的pH為2 4。
17.如權(quán)利要求15或16所述的口服液體制劑，其中，使用相當(dāng)于^ig活性成分(a)的量的液體進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的15分鐘后的溶出率為50%以上。
18.如權(quán)利要求15或16所述的口服液體制劑，其中，使用相當(dāng)于^ig活性成分(a)的量的液體進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)(槳法、50rpm)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始5分鐘后的溶出率為80%以上、且15分鐘后的溶出率為60%以上。
全文摘要
本發(fā)明的口服液體制劑，其是穩(wěn)定地含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛四烯并[b]吡啶(活性成分)，在寬的pH區(qū)域顯示良好的溶出行為的口服液體制劑，其中，含有活性成分和助溶劑，在進(jìn)行第15版日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)時(shí)，利用溶出試驗(yàn)第2液體得到的試驗(yàn)開始15分鐘后的溶出率為50%以上。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102458406SQ20108002697
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者大仁田麻衣子, 斎藤晃一, 鉾之原和博 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社