專利名稱：多糖類衍生物及其水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羧基多糖的羧基被特定的取代基取代的多糖類衍生物及其水凝膠。本發(fā)明的多糖類衍生物在水中形成水凝膠。該水凝膠的粘彈性好，且能形成可用注射器等注入器注入規(guī)定位置的無定形的可注射凝膠，可很好地用作醫(yī)療用凝膠或防粘連材料 (癒著防止材)。
背景技術(shù)：
以透明質(zhì)酸和海藻酸為代表的羧基多糖類顯示出其優(yōu)異的水中溶解性、合適的粘性、粘著性、保濕性和生物相容性，因此被廣泛用作食品添加劑、醫(yī)療材料、化妝品和日用品的添加劑，尤其是用作增稠材料。這些羧基多糖類中，作為通常被廣泛利用的化合物，有透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸是水溶性的聚合物，分散性和保水性好，因此被應(yīng)用于食品和化妝品、醫(yī)藥品等各種領(lǐng)域。此外，透明質(zhì)酸的安全性高，因此在醫(yī)療領(lǐng)域被用作關(guān)節(jié)潤滑劑、防粘連材料的原料等。已知對(duì)透明質(zhì)酸的羧基進(jìn)行修飾而形成不溶性的衍生物的例子，例如專利文獻(xiàn)1 中記載了一種聚陰離子型多糖的非水溶性衍生物及其制造方法，其通過將含透明質(zhì)酸的聚陰離子型多糖、親核試劑和活化劑在水性混合液中混合而成。此外，專利文獻(xiàn)2中記載了一種透明質(zhì)酸酰胺及其衍生物以及其制造方法。但是， 關(guān)于提供具有本發(fā)明這樣高的粘彈性的可注射凝膠這一點(diǎn)并無記載。另外，專利文獻(xiàn)3中揭示了一種天然的傷口治療產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有多糖類高分子和附著在一個(gè)多糖高分子上的脂肪酸鏈，能由凝膠狀態(tài)向溶液狀態(tài)進(jìn)行可逆的狀態(tài)變化。但是，這些文獻(xiàn)中揭示的多糖類在水溶液中的粘彈性差，難以用作能經(jīng)由注射針之類的細(xì)管注入體內(nèi)的水凝膠。此外，專利文獻(xiàn)4中記載，用磷脂酰乙醇胺對(duì)羧甲基纖維素的側(cè)鏈進(jìn)行修飾而得的產(chǎn)物可用作防粘連劑，專利文獻(xiàn)5中記載，用磷脂酰乙醇胺對(duì)透明質(zhì)酸的側(cè)鏈進(jìn)行修飾而得的產(chǎn)物可用作防粘連劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 國際公開第W001/046^5號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2 國際公開W000/01733號(hào)說明書專利文獻(xiàn)3 日本專利特開2000-051343號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 國際公開W007/015579號(hào)說明書專利文獻(xiàn)5 日本專利特開2006-296916號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明要解決的課題是提供具有高粘彈性、能用作可用注射器等注入器注入規(guī)定位置的可注射凝膠的機(jī)體內(nèi)消化性的多糖類衍生物。迄今為止揭示的技術(shù)中，如果為了獲得具有高粘彈性的凝膠而提高取代基的引入比例(取代度)，則會(huì)發(fā)生凝集或沉淀，無法獲得粘彈性高的凝膠。但是，如果能獲得高粘彈性的凝膠，則可任意地使其在體內(nèi)的特定位置滯留一定時(shí)間，因此可用于傷口的保護(hù)及臟器間的物理性隔離屏障的形成。此外，通過使藥物浸透至該凝膠內(nèi)，可實(shí)現(xiàn)局部的藥物釋放系統(tǒng)。而且，如果具有注入機(jī)體內(nèi)后會(huì)最終被分解或吸收的特性，則可很好地用作外科手術(shù)時(shí)使用的注入用凝膠材料或再生醫(yī)療的支架材料(足場材料)等。解決課題用的手段發(fā)明人為了找出能在機(jī)體內(nèi)使用且安全性好、處理性好的可注射凝膠進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用特定的官能團(tuán)對(duì)羧基多糖類的羧基進(jìn)行化學(xué)修飾，能獲得在具有高粘彈性的同時(shí)處理性也好的可注射凝膠，并且繼續(xù)深入研究，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明是羧基多糖類的羧基的一部分被-NH-X-CO-Y-Z (a)取代的羧基多糖類的衍生物；式中，X是碳數(shù)1 10的2價(jià)烴基，Y是由兩末端具有氧原子的聚氧化烯衍生的2 價(jià)基團(tuán)，Z是碳數(shù)1 M的烴基或-C0-R2，R2是碳數(shù)1 23的烴基。這里，“羧基的一部分”是指羧基多糖類所具有的多個(gè)羧基中的一部分羧基，羧基 “被取代”是指該羧基中的羰基與上述式(a)表示的取代氨基鍵合而形成酰胺。發(fā)明的效果本發(fā)明的可注射凝膠是具有高粘彈性且處理性好的凝膠，能很好地用作覆蓋傷口或創(chuàng)傷部位的封閉劑、防粘連凝膠等醫(yī)療材料。此外，本發(fā)明的可注射凝膠能與細(xì)胞或蛋白質(zhì)混合，因此也可用作用于將體外培養(yǎng)的細(xì)胞導(dǎo)入體內(nèi)的支架材料和DDS載體等。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的“羧基多糖類”是指側(cè)鏈具有羧基的多糖類。具體可例舉透明質(zhì)酸、海藻酸、果膠、聚半乳糖醛酸等天然多糖類，羧甲基普魯蘭多糖、羧甲基殼多糖、羧甲基殼聚糖、 羧甲基甘露聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖等羧基烷基多糖類，氧化纖維素和氧化淀粉等氧化多糖類等。作為羧基多糖類，優(yōu)選透明質(zhì)酸，此時(shí)，可例舉以下式表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為重復(fù)單元的透明質(zhì)酸衍生物。
權(quán)利要求
1.一種羧基多糖類衍生物，其中，羧基多糖類的羧基的一部分被 -NH-X-CO-Y-Z (a)取代；式中，X是碳數(shù)1 10的2價(jià)烴基，Y是由兩末端具有氧原子的聚氧化烯衍生的2價(jià)基團(tuán)，Z是碳數(shù)1 M的烴基或-C0-R2，R2是碳數(shù)1 23的烴基。
2.權(quán)利要求1所述的多糖類衍生物，其中，羧基多糖類是透明質(zhì)酸。
3.權(quán)利要求1或2所述的多糖類衍生物，其中，取代基(a)的取代度為0.01 0. 80。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的多糖類衍生物，其中，Y的聚氧化烯的重復(fù)單元數(shù)為 2 100。
5.一種水凝膠，其中，相對(duì)于100重量份水，含有權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的多糖類衍生物0. 1 2.0重量份。
6.權(quán)利要求5所述的水凝膠，其特征在于，具有溫度響應(yīng)性。
7.—種醫(yī)療用材料，其含有權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的多糖類衍生物。
8.一種防粘連材料，其含有權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的多糖類衍生物。
全文摘要
本發(fā)明是一種羧基多糖類的羧基的一部分被-NH-X-CO-Y-Z取代而得的多糖類衍生物及其水凝膠。式中，X是碳數(shù)1～10的烴基，Y是兩末端具有氧原子的聚氧化烯，Z是碳數(shù)1～24的烴基或-CO-R2，R2是碳數(shù)1～23的烴基。該水凝膠的粘彈性好，且可用注射器等注入器注入規(guī)定位置，因此可用作醫(yī)療用凝膠或防粘連材料。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102459351SQ20108002764
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者伊東雅彌, 兼子博章 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社